CN112351973A - 作为抗生物膜制剂的取代的2-氨基苯并咪唑类似物 - Google Patents

Abstract

一方面，本公开涉及用于分散离开的沙门氏菌生物膜并抑制沙门氏菌生物膜形成的组合物和方法。在各个方面，所公开的组合物可以用于治疗持续性沙门氏菌感染包括无症状感染的方法。此类感染可定植于各种组织，包括胆囊。还公开了治疗伤寒的方法。还公开了通过治疗无症状的，以前有伤寒症状的无症状受试者来减轻或预防伤寒二次爆发的方法。该摘要旨在作为用于在特定技术中进行搜索的目的的扫描工具，而并非旨在限制本公开。

Description

作为抗生物膜制剂的取代的2-氨基苯并咪唑类似物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月3日提交的美国临时申请号62/651,829的权益，该临时申请的全部内容通过引用合并于此。

背景技术

“生物膜”是众所周知的现象，并且可以定义为在表面上生长并被自身产生的细胞外聚合物材料基质包围的原核细胞群，该细胞外聚合物材料介导细胞彼此之间以及细胞与表面之间的粘附。生物膜不仅是粘附在表面的细胞的被动组合，而且是结构的和动态的复杂生物系统。与自然浮游生物的细胞相比，在生物膜中生长的细菌在生长速度和基因转录方面表现出不同的表型。

生物膜可能参与很大比例的人类微生物感染(Potera C.Forging a linkbetween biofilms and disease.Science 1999；283:1837-8)。Parsek和Singh提出了定义感染生物膜病因的四个标准：病原细菌是表面缔合的或粘附在底层上的；直接检查发现包裹在细菌或宿主成分的基质中的成簇的细菌；感染是局部的；以及尽管构成浮游生物具有抗生素敏感性，但感染仍对抗生素治疗有抵抗力(Parsek M R,Singh P K.Bacterialbiofilms:an emerging link to disease pathogenesis.Annu Rev Microbiol 2003；57:677-701)。

生物膜感染可涉及龋齿、牙周病、囊性纤维化(CF)气道感染、天然瓣膜心内膜炎、慢性细菌性前列腺炎、中耳炎和阴道感染的病因。生物膜微生物也与植入物相关的感染有关，其中在导管、人工心脏瓣膜、关节置换和其他设备的表面上形成粘附的微生物种群(Donlan R M.Biofilms and device-associated infections.Emerg Infect Dis 2001；7:277-81)。

伤寒血清型变种肠沙门氏菌(Salmonella enterica serovar Typhi，S.Typhi)是伤寒的病原体，估计每年分别感染和杀死2100万人和20万人。在急性感染消退后，S.Typhi将通过无症状的慢性携带者状态持续存在于3-5％的人的胆囊中，在此期间，粪便脱落使细菌得以传播。在这种慢性携带者状态下，S.Typhi在胆结石上形成生物膜，即有组织的多细胞群落，包裹在由多糖、蛋白质和细胞外DNA组成的细胞外基质中。据认为，无症状慢性携带者中主要的细菌库是胆囊。

尽管研究的进展涉及减轻与无症状携带者有关联的传染病的传播，例如，在感染伤寒血清型变种肠沙门氏菌后与胆囊有关联的生物膜，但是仍然缺乏在这种临床情况下有效且高效地治疗生物膜的化合物。本公开满足了这些需求和其他需求。

发明内容

根据本文所体现和广义描述的本公开的目的，一方面，本公开涉及用于分散沙门氏菌生物膜的组合物和方法。在各个方面，所公开的组合物可以用于治疗持续性沙门氏菌感染包括无症状感染的方法。此类感染可定植于各种组织，包括胆囊。还公开了治疗伤寒的方法。还公开了通过治疗以前有伤寒症状的无症状受试者来减轻或预防伤寒二次爆发的方法。

公开了药物组合物，其包含治疗有效量的具有下式表示的结构的化合物：

其中R¹选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基；和取代的芳基；其中R²选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基；和取代的芳基；

还公开了治疗肠沙门氏菌临床状况的方法，其包含向有此需要的受试者施用所公开的药物组合物。

还公开了在受试者中抑制生物膜形成的方法，其包含向有此需要的受试者施用所公开的药物组合物的步骤。

还公开了用于在受试者中分散生物膜的方法，该方法包含以下步骤：向有此需要的受试者施用所公开的药物组合物。

还公开了所公开的药物组合物的用途。

还公开了所公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有此需要的受试者的肠沙门氏菌临床状况的药物中的用途。

还公开了在有此需要的受试者中制造用于治疗肠沙门氏菌临床状况的药物的方法，该方法包含将至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

通过检查以下附图和详细描述，本公开的其他系统、方法、特征和优点对于本领域技术人员将是或变得显而易见的。旨在将所有这样的附加系统、方法、特征和优点包括在本说明书内，在本公开的范围内，并由所附权利要求书保护。另外，所描述的实施例的所有可选的和优选的特征以及修改可用于本文所教导的本公开的所有方面。此外，从属权利要求的各个特征以及所描述的实施例的所有可选的和优选的特征以及修改是可组合的并且彼此可互换的。

附图说明

参考以下附图可以更好地理解本公开的许多方面。附图中的部件不一定按比例绘制，而是将重点放在清楚地示出本公开的原理上。此外，在附图中，相似的附图标记在若干附图中表示相应的部件。

图1显示了生物膜形成和分散的示意图。

图2显示了代表性公开的化合物的分子结构。

图3A-3B显示了从鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)生物膜形成和分散的测定中获得的代表性数据。图3A显示了与1％DMSO的对照处理相比，20μM的所示化合物(M4-M8)对鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)抑制生物膜形成的效果。图3B显示了与1％DMSO的对照处理相比，20μM的所示化合物(M4-M8)对鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)形成的生物膜的分散的效果。

图4A-4B显示了从鼠伤寒沙门氏菌生物膜形成和分散的测定中获得的代表性数据与代表性公开的化合物的浓度的关系。图4A显示了代表性公开的化合物M4对在所示浓度下鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)抑制生物膜形成的效果。由该数据计算出的抑制生物膜形成的EC₅₀值为8.1μM。图4B显示了代表性公开的化合物M4对在所示浓度下鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)形成的生物膜的分散的抑制效果。由该数据计算出的抑制生物膜扩散的EC₅₀值为20.3μM。

图5A-5B显示了对于代表性公开的化合物获得的代表性毒性数据。图5A显示了使用鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)进行细胞死亡测定的代表性数据。简而言之，鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)在代表性公开的化合物M4(浓度为10μM的情况下)存在下生长24小时，然后通过在T＝0、2、5、15、20、24小时时滴落平板(drip plating)测量确定存活率。测试了3个生物学重复。数据显示了该化合物不具有任何毒性。图5B显示了在使用大蜡螟(Galleriamellonella)幼虫的毒性测定中获得的代表性数据。简而言之，将代表性公开的化合物M4以400mg/kg的剂量注射入大蜡螟幼虫的最后左腹脚(proleg)，并在5天内以24小时的间隔进行评估。每个实验组使用10个幼虫重复研究3次。数据显示了在大蜡螟幼虫中没有明显的毒性。

图6显示了使用暴露于代表性公开的化合物M4新产生的JSG210 M4突变体从快速附着测定获得的代表性数据。将这些突变体中的效果与WT JSG210对照进行了比较。

图7显示了化合物1中的修饰区域的结构。

图8显示了具有各种尾部取代的化合物10a-t的结构。

图9显示了针对鼠伤寒沙门氏菌ATCC 14028的选择化合物的生长曲线

本公开的另外的优点将在随后的描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过本公开的实践而获知。本公开的优点将通过在所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，而不是对所要求保护的本公开的限制。

具体实施方式

受益于前述说明书和相关附图中呈现的教导，所公开的组合物和方法所属领域的技术人员将想到本文公开的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本公开不限于所公开的具体实施例，并且修改和其它实施例旨在被包括在所附权利要求的范围内。技术人员将认识到本文所述方面的许多变体和适应性改变。这些变体和适应性改变旨在被包括在本公开的教导中并且被本文的权利要求所涵盖。

尽管在此使用了特定术语，但是它们仅在一般和描述性意义上使用，而不是为了限制的目的。

如本领域技术人员在阅读本公开后将显而易见的，本文描述和示出的每个单独实施例具有离散的部件和特征，其可容易地与其它若干实施例中的任一个的特征分离或组合，而不脱离本公开的范围或精神。

任何列举的方法可以以列举的事件的次序或以逻辑上可能的任何其它次序来进行。也就是说，除非另外明确说明，否则决不希望将本文所陈述的任何方法或方面解释为需要以特定次序执行其步骤。因此，在权利要求或描述中方法权利要求没有具体陈述步骤将被限制为特定次序的情况下，决不意图在任何方面推断次序。这适用于任何可能的非明确的解释基础，包括关于步骤或操作流程的安排的逻辑内容、从语法组织或标点符号导出的简单含义、或说明书中描述的方面的数量或类型。

本文提及的所有出版物均通过引用并入本文以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文所讨论的出版物仅提供其在本申请的申请日之前的公开内容。本文不应被解释为承认本发明无权凭借先前发明先于这些出版物。此外，本文提供的出版日期可不同于实际出版日期，这可需要独立确认。

虽然可以以特定法定类别，诸如系统法定类别，来描述和要求保护本公开的方面，但是这仅仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，可以以任何法定类别来描述和要求保护本公开的每个方面。

还应理解，本文所用的术语仅是为了描述特定方面的目的，而不是旨在限制。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与所公开的组合物和方法所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。还应当理解，诸如在常用词典中定义的那些术语应当被解释为具有与它们在说明书和相关领域的上下文中的含义一致的含义，并且不应当以理想化或过于正式的意义来解释，除非在此明确定义。

在描述本公开的各个方面之前，提供以下定义并且除非另外指明否则应当使用这些定义。在本公开的其他地方可以定义附加的术语。

A.定义

如本文所用，“包含”应被解释为指定所提及的所述特征、整数、步骤或组分的存在，但不排除一个或多个特征、整数、步骤或组分或其群组的存在或添加。此外，术语“通过”、“包含”、“含有”、“由”、“包括”(“including”)、“包括”(“includes”)、“包括”(“included”)、“涉及”(“involving”)、“涉及”(“involves”)、“涉及”(“involved”)和“诸如”中的每一个以其开放的、非限制性的意义使用，并且可以互换使用。此外，术语“包含”旨在包括由术语“基本上由……组成”和“由……组成”涵盖的实例和方面。类似地，术语“基本上由……组成”旨在包括由术语“由……组成”涵盖的实例。

如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“生物膜”、“化合物”或“受试者”，包括但不限于两个或更多个这样的生物膜、化合物或受试者。

应当注意，比率、浓度、数量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表示。还将理解，每个范围的端点相对于另一端点以及独立于另一端点都是重要的。还应理解，本文公开了许多值，并且除了值本身之外，每个值在本文中还公开为“约”该特定值。例如，如果公开值“10”，则也公开“约10”。范围可以在本文中表示为从“大约”一个特定值和/或到“大约”另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解的是，特定值形成另一方面。例如，如果公开了值“约10”，则也公开了“10”。

在表达范围的情况下，另一方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。在提供数值范围的情况下，应理解的是，除非上下文另有明确规定，否则每个中间值均应为下限单位的十分之一；所述每个中间值应介于该范围的上限和下限之间以及在所述范围内的任何其它所述数值或中间值。所述每个中间值包括在本公开内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围中，并且也应包括在本公开内容之内，但要遵守所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个极限的情况下，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本公开中。例如，在所述范围包括一个或两个极限的情况下，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本公开中，例如短语“x到y”包括从“x”到“y”的范围以及大于“x”且小于“y”的范围。该范围也可以表示为上限，例如“大约x、y、z或更少”，并且应解释为包括“大约x”、“大约y”和“大约z”的特定范围以及“小于x”、“小于y”和“小于z”的范围。同样，短语“大约x、y、z或更大”应解释为包括“大约x”、“大约y”和“大约z”的特定范围以及“大于x”、“大于y”和“大于z”的范围。此外，短语“大约从x到y”(其中x和y是数字值)包括“从大约x到大约y”。

应当理解，这种范围格式是为了方便和简洁而使用的，因此，应该以灵活的方式解释为不仅包括明确列举为范围限制的数值，而且还包括包含在该范围内的所有各个数值或子范围，就好像明确列举了每个数值和子范围一样。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应解释为不仅包括约0.1％至约5％的明确列举的值，而且还包括指示范围内的各个值(例如，大约1％、大约2％、大约3％和大约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％；约5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％，以及约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。

如本文所用，“约”、“近似”、“基本上”等，当与数值变量结合使用时，通常可指该变量的值和在实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指示值的+/-10％内(无论哪个更大)的变量的所有值。如本文所用，术语“约”、“近似”、“处于或约”和“基本上”可意指所讨论的量或值可为精确值或提供如权利要求中所述或本文所教导的等同结果或效果的值。也就是说，应当理解，量、尺寸、配方、参数和其它量和特性不是并且不必是精确的，而是可以根据需要是近似的和/或更大或更小的，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其它因素，使得获得等同的结果或效果。在一些情况下，不能合理地确定提供等同结果或效果的值。通常，量、尺寸、配方、参数或其它数量或特性是“约”、“近似”或“处于或约”，无论是否明确地这样陈述。应当理解，除非另外具体说明，否则当在数量值之前使用“约”、“近似”或“处于或约”时，参数还包括具体数量值本身。

如本文中所使用的，术语“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。

如本文所用，“施用”可以指通过口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌内、关节内(intra-joint)、肠胃外、小动脉内、皮内、心室内、骨内、眼内、颅内、腹膜内、病灶内、鼻内、心内、关节内(intraarticular)、海绵体内、鞘内、玻璃体内、脑内和脑室内、鼓室内、耳蜗内、直肠、阴道、通过吸入、通过导管、支架或通过植入的贮存器或其它装置施用，所述其它装置主动或被动地(例如通过扩散)将组合物施用至血管周围空间和外膜。例如，医疗装置如支架可以含有置于其表面上的组合物或制剂，然后该组合物或制剂可以溶解或以其它方式分布到周围组织和细胞。术语“肠胃外”可以包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，制备可以治疗性地施用；即，施用以治疗已存在的疾病或状况。在另外的各个方面，制备可以预防性地施用；即，施用用于预防疾病或状况。

如本文所用，“治疗剂”可指任何物质、化合物、分子等，其可具有生物活性或另外可通过局部和/或全身作用对施用其的受试者诱导药理学、免疫原性、生物学和/或生理学效果。治疗剂可以是主要活性剂，或者换句话说，组合物的全部或部分效果归因于组合物的一个或多个组分。治疗剂可以是第二治疗剂，或者换句话说，组合物的附加部分和/或其它效果归因于组合物的一个或多个组分。因此，该术语包括传统上被认为是药物、疫苗和生物药品的那些化合物或化学品，包括诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子。治疗剂的实例描述于公知的参考文献中，例如Merck Index(第14版)，Physicians'DeskReference(第64版)，和The Pharmacological Basis of Therapeutics(第12版)，并且它们包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病症的物质；影响身体结构或功能的物质，或前药，其在置于生理环境中后变得具有生物活性或更具活性。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染药，例如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合、厌食药、抗炎药、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、安眠药、镇静剂、抗精神病药、精神安定药、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱能药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、抗肾上腺素药、抗心律失常药、抗高血压药(antihypertensive agent)、激素和营养药、抗关节炎药、止喘药、抗惊厥药、抗组胺药、止呕药、抗肿瘤药、止痒药、退热药；解痉药、心血管制剂(包括钙通道阻断剂、β受体阻滞剂、β激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药(antihypertensive)、利尿药、血管扩张剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神兴奋药；镇静剂；镇定剂；蛋白质、肽及其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；和核酸分子(两个或多个核苷酸的聚合形式，核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)，包括双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如阿霉素)和其它生物活性大分子，例如蛋白质和酶。该制剂可以是用于医学应用包括兽医应用和农业，例如植物以及其它领域的生物活性剂。术语治疗剂还包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病症的物质；或影响身体结构或功能的物质；或前药，其在置于预定生理环境中后变得有生物活性或更有活性。

如本文所用，“试剂盒”是指构成试剂盒的至少两种组分的集合。这些组分一起构成用于给定目的功能单元。单个构件的组分可以物理地包装在一起或分开包装。例如，包含使用试剂盒说明书的试剂盒可以或可以不物理地包括具有其它单个构件的组分的说明书。相反，说明书可以作为单独的构件组分提供，以纸件形式或电子形式提供，其可以在计算机可读存储设备上提供或从互联网网站下载，或作为记录的演示。

如本文所用，一个或多个“说明书”是指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文档。这些材料可以包括以下材料的任意组合：背景信息、组分列表和它们的可用性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简要或详细方案、故障检修、参考文献、技术支持和任何其它相关文件。说明书可以与试剂盒一起提供，或者作为单独的构件组分，作为纸件形式或电子形式，其可以在计算机可读存储设备上提供或从互联网网站下载，或者作为记录的展示。说明书可以包含一个或多个文档，并且意味着包括将来的更新。

如本文所用，“连接”可指两个或多个分子之间的共价或非共价相互作用。非共价相互作用可包括离子键、静电相互作用、范德华力、偶极-偶极相互作用、偶极-诱导偶极相互作用、伦敦色散力、氢键、卤素键、电磁相互作用、π-π相互作用、阳离子-π相互作用、阴离子-π相互作用、极性π-相互作用和疏水效应。

如本文可互换使用的，“受试者”、“个体”或“患者”可以指脊椎动物生物体，例如哺乳动物(例如人)。“受试者”也可以指细胞、细胞群、组织、器官或生物体，优选指人及其成分。

如本文所用，术语“治疗”(“treating”)和“治疗”(“treatment”)通常可指获得所需的药理学和/或生理学效果。就预防或部分预防疾病、其症状或其状况而言，所述效果可以是预防性的，但不是必须的，所述疾病、其症状或其状况例如肠沙门氏菌感染、慢性携带沙门氏菌和/或与肠沙门氏菌感染有关联的生物膜，包括活动性感染或无症状感染。该效果可以是部分或完全治愈疾病、状况、症状或由疾病、病症或状况引起的副作用的治疗。本文所用的术语“治疗”(“treatment”)可包括在受试者、特别是人中对肠沙门氏菌感染、慢性携带沙门氏菌和/或与肠沙门氏菌感染有关联的生物膜的任何治疗，并且可包括下列中的任何一种或多种：(a)预防所述疾病在可能易患所述疾病但尚未诊断为患有所述疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)缓解疾病，即，减轻或改善疾病和/或其症状或状况。如本文所用，术语“治疗”(“treatment”)可指单独的治疗性治疗、单独的预防性治疗或治疗性和预防性治疗。需要治疗的那些(有此需要的受试者)可以包括已经患有病症的那些和/或其中病症待预防的那些。如本文所用，术语“治疗”(“treating”)可包括抑制疾病、病症或状况，例如阻止其进展；以及缓解疾病、病症或状况，例如，引起疾病、病症和/或状况的消退。治疗疾病、病症或状况可包括改善特定疾病、病症或状况的至少一种症状，即使基础病理生理学不受影响，例如，诸如通过施用镇痛剂治疗受试者的疼痛，即使此类制剂不治疗疼痛的起因。

如本文所用，“剂量”(“dose”)、“单位剂量”(“unit dose”)或“剂量”(“dosage”)可指适用于受试者的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的所公开的化合物和/或其药物组合物，所述预定量经计算以产生与其施用有关联的期望的一种或多种反应。

如本文所用，“治疗性”可指治疗、治愈和/或改善疾病、病症、状况或副作用，或指降低疾病、病症、状况或副作用的进展速率。

如本文所用，“有效量”可指本文提供的所公开的化合物或药物组合物的量，其足以实现细胞、组织、系统、动物或人的有益的或期望的生物学、情感、医学或临床反应。有效量可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用。该术语在其范围内还可以包括有效增强或恢复基本正常生理功能的量。

本文所用的术语“治疗有效量”是指足以达到所需治疗结果或对不希望的症状有效果的量，但通常不足以引起不利的副作用。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物组合或同时使用的药物以及在健康从业者的知识和专业知识内的类似因素，这些因素在医学领域可能是公知的。在治疗特定疾病或状况的情况下，在一些情况下，期望的反应可以是抑制疾病或状况的进展。这可能涉及仅暂时减缓疾病的进展。然而，在其它情况下，可能需要永久性地停止疾病的进展。这可以通过本领域普通技术人员已知的任何特定疾病的常规诊断方法来监测。对疾病或状况治疗的期望反应还可以是延迟疾病或状况的发作或甚至预防疾病或状况的发作。

例如，本领域技术人员熟知，化合物的起始剂量水平低于达到所需治疗效果所需的剂量水平，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。如果需要，有效日剂量可以分成多剂量用于施用目的。因此，单剂量组合物可以含有这种量或其约数以构成日剂量。在出现任何禁忌症时，可由个别医师调整剂量。通常优选使用本发明的药理学制剂的最大剂量(单独或与其它治疗剂组合)，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员将理解，出于医学原因、心理原因或实际上任何其他原因，患者可能坚持较低剂量或可耐受剂量。

例如，对所公开的化合物和/或药物组合物的治疗有效剂量的反应可以通过确定治疗或药物的生理效果来测量，例如在施用治疗或药理制剂之后疾病症状的减轻或缺乏。其它测定法对于本领域普通技术人员是已知的，并且可用于测量反应水平。治疗的量可以变化，例如通过增加或减少所公开的化合物和/或药物组合物的量，通过改变所施用的所公开的化合物和/或药物组合物，通过改变施用途径，通过改变剂量时间等。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量施用，持续一天或几天。可以在文献中找到给定种类的药物产物的适当剂量的指导。

如本文所用，术语“预防有效量”是指有效预防疾病或状况的发作或开始的量。

如本文所用，术语“预防”(“prevent”)或“预防”(“preventing”)是指排除、反感、排除、阻止、停止或阻碍某些事情发生，尤其是通过预先行动。应理解，除非另外具体指明，否则在本文使用降低、抑制或预防的情况下，也明确公开了使用其他两个词语。

术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或其它方面不期望的材料，即，不引起不可接受水平的不期望的生物学效果或以有害方式相互作用。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指用生物系统耐受的或受试者耐受的或生物系统耐受的且受试者耐受的在以治疗有效量施用时酸或碱制备的活性主成分的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需碱在纯的或在合适的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于；钠、钾、钙、铵、有机氨基、镁盐、锂盐、锶盐或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需酸在纯的或在合适的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括但不限于；衍生自无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等。

术语“药学上可接受的酯”是指本公开的化合物的酯，其在体内水解，并且包括在人体中容易分解以留下母体化合物或其盐的那些。本发明的药学上可接受的无毒酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，但优选C1-C4烷基酯。所公开化合物的酯可根据常规方法制备。通过含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸的反应，药学上可接受的酯可以被附加到羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯是由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺和烷基卤例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘或三氟甲磺酸烷基酯反应制备的。它们也可以通过化合物与酸如盐酸和醇如乙醇或甲醇的反应来制备。

术语“药学上可接受的酰胺”是指本公开的无毒酰胺，其衍生自氨、伯C1至C6烷基胺和仲C1至C6二烷基胺。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5-或6-元杂环的形式。优选由氨衍生的酰胺、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺。所公开化合物的酰胺可根据常规方法制备。药学上可接受的酰胺可以由含有伯或仲胺基团的化合物通过含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳酰卤的反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酰胺是由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺、脱水剂如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑和烷基胺、二烷基胺如与甲胺、二乙胺和哌啶的反应来制备的。它们也可以通过在脱水条件下例如加入分子筛，使化合物与酸例如硫酸和烷基羧酸例如乙酸，或与酸和芳基羧酸例如苯甲酸反应而制备。所述组合物可以含有药学上可接受的前药形式的本公开的化合物。

术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示本公开的化合物的那些前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效。本公开的前药可在体内快速转化为具有所公开化合物的结构的母体化合物，例如通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella的《Pro-drugs as Novel Delivery Systems》V.14，A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche编辑的《Bioreversible Carriers in DrugDesign》，美国制药协会和佩加蒙出版社(1987)中提供了详尽的讨论。

如本文所用，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如，本文所公开的化合物)结构的结构的化合物，并且其结构与本文所公开的那些足够相似，并且基于其相似性，本领域技术人员将预期其表现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或者作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、和N-氧化物。

如本文所用，术语“接触”是指将所公开的化合物或药物组合物以所公开的化合物或药物组合物可影响细胞、靶蛋白或其它生物实体的活性的方式与细胞、靶蛋白或其它生物实体靠近在一起；其可直接地影响细胞、靶蛋白或其它生物实体，即通过与细胞、靶蛋白或其它生物实体本身相互作用，或间接地影响细胞、靶蛋白或其它生物实体；即通过与细胞、靶蛋白或其它生物实体本身的活性所依赖的其它分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用。

如本文所用，化合物(包括有机化合物)的命名法可以使用通用名IUPAC、IUBMB或CAS推荐命名法来命名。当存在一种或多种立体化学特征时，可以使用Cahn-Ingold-Prelog立体化学规则来指定立体化学优先级、E/Z规格等。如果给出了名称，本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构，这可以通过使用命名规则系统性地减少化合物结构，或者通过商业上可获得的软件，例如CHEMDRAW^TM(Cambridgesoft Corporation，美国)来实现。

应当理解，除非另有说明，否则本文所指的温度是基于大气压(即一个大气压)。

本文描述了具有治疗或临床效用的化合物和药物组合物。本文还描述了将所公开的化合物或药物组合物施用于有此需要的受试者的方法。在一些方面，所述受试者可患有肠沙门氏菌感染、慢性携带沙门氏菌和/或与肠沙门氏菌感染有关联的生物膜。在研究了以下附图、详细描述和实施例之后，本公开的其它组合物、化合物、方法、特征和优点对于本领域普通技术人员将是或将变得显而易见。所有这些另外的组合物、化合物、方法、特征和优点都旨在包括在本说明书内，并且在本公开的范围内。

B.化合物

在各个方面，所公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R¹选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基；和取代的芳基；并且其中R²选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基；和取代的芳基；或其药学上可接受的盐。

在一些方面，R¹选自C1-C12烷基和取代的芳基。或者，R¹可以是C1-C12烷基。在进一步的方面，R¹是C1-C6烷基。在再一个方面，R¹选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、新戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、3,3-二甲基丁-2-基和2,3-二甲基丁-2-基。

在各个方面，R¹是取代的芳基。例如，R¹可以是由下式表示的结构：

其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在另一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在更进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在又一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的三个是氢。在各个其他方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的四个是氢。

在另一方面，R¹是由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10c各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在另一方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴和氯。

在进一步的方面，R¹是由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10d各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。在各个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴和氯。

在各个方面，R¹是由下式表示的结构：

其中R^10c选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。在进一步的方面，R^10c选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在再一个方面，R^10c选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在另一方面，R^10c选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10c选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在另一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在更进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在又一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的三个是氢。在各个其他方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的四个是氢。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在另一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在更进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在又一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的三个是氢。在各个其他方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的四个是氢。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10d各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。在各个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10d各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在各个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10c各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在另一方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10c各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在另一方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10c选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。在进一步的方面，R^10c选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在再一个方面，R^10c选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在另一方面，R^10c选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10c选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10c选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在进一步的方面，R^10c选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在再一个方面，R^10c选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在另一方面，R^10c选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10c选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中m是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中m是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中m是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在另一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在更进一步的方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。在又一方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。在再一个方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的三个是氢。在各个其他方面，R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的四个是氢。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10d各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在各个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10c各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在另一方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在再一个方面，R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物具有由下式表示的结构：

其中R^10c选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；并且其中n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在进一步的方面，R^10c选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在再一个方面，R^10c选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在另一方面，R^10c选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在更进一步的方面，R^10c选自氢、溴和氯。

在各个方面，公开的化合物可呈现为：

或其亚组。

在各个方面，在本文中预期所公开的化合物还包含其生物异构体等效物(biosteric equivalent)。术语“生物电子等排等效物(bioisosteric equivalent)”是指具有近似相等的分子形状和体积，近似相同的电子分布并且表现出相似的物理和生物学特性的化合物或基团。这样的等效物的例子是：(i)氟对氢，(ii)氧代对硫代，(iii)羟基对酰胺，(iv)羰基对肟，(v)羧酸盐对四唑。可以在文献中找到这种生物电子等排替代物的例子，例如：(i)Burger A,Relation of chemical structure and biological activity；在Medicinal Chemistry第三版中，Burger A编辑，Wiley-Interscience，New York,1970,64-80；(ii)Burger,A.；“Isosterism and bioisosterism in drug design”；Prog.DrugRes.1991,37,287-371；(iii)Burger A,“Isosterism and bioanalogy in drug design”,Med.Chem.Res.1994,4,89-92；(iv)Clark R D,Ferguson A M,Cramer R D,“Bioisosterism and molecular diversity”,Perspect.Drug Discovery Des.1998,9/10/11,213-224；(v)Koyanagi T,Haga T,“Bioisosterism in agrochemicals”,ACSSymp.Ser.1995,584,15-24；(vi)Kubinyi H,“Molecular similarities.Part 1.Chemicalstructure and biological activity”,Pharm.Unserer Zeit 1998,27,92-106；(vii)Lipinski C A.；“Bioisosterism in drug design”；Annu.Rep.Med.Chem.1986,21,283-91；(viii)Patani G A,LaVoie E J,“Bioisosterism:A rational approach in drugdesign”,Chem.Rev.(Washington,D.C.)1996,96,3147-3176；(ix)Soskic V,JoksimovicJ,“Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergicligands”,Curr.Med.Chem.1998,5,493-512；(x)Thornber C W,“Isosterism andmolecular modification in drug design”,Chem.Soc.Rev.1979,8,563-80。

在进一步的方面，生物电子等排体(bioisostere)是原子、离子或分子，其中电子的外围层可被认为是基本相同的。术语“生物电子等排体”通常用于表示整个分子的一部分，而不是整个分子本身。生物电子等排替代物涉及使用一个生物电子等排体替代另一个生物电子等排体，以期期望保持或稍微改变第一生物电子等排体的生物活性。因此，在这种情况下，生物电子等排体是具有相似大小，形状和电子密度的原子或原子团。酯、酰胺或羧酸的优选生物电子等排体是含有两个氢键接受位点的化合物。在一个实施方案中，酯、酰胺或羧酸的生物电子等排体是5元单环杂芳基环，例如任选取代的1H-咪唑基，任选取代的噁唑基，1H-四唑基，[1,2,4]三唑基或任选取代的[1,2,4]噁二唑基。

在各个方面，在本文中预期所公开的化合物进一步包含其同位素标记的或同位素取代的变体，即，与所描述的那些相同的化合物，但是事实上一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。化合物还包含其前药，并且包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素如³H和¹⁴C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素。另外，用较重的同位素如氘，即²H代替可提供某些治疗上的好处，这是由于代谢稳定性更高，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行以下步骤来制备，即用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

在各个方面，所公开的化合物可以具有至少一个不对称中心，它们可以以其外消旋体的形式，以纯对映体和/或非对映体的形式或者以这些对映体和/或这些非对映体的混合物的形式存在。立体异构体可以任意比例存在于混合物中。在某些方面，只要有可能，所公开的化合物可以互变异构体的形式存在。

因此，可以使用本身已知的方法，例如，将具有一个或多个手性中心并以外消旋体形式存在的所公开的化合物分离成它们的旋光异构体，即对映体或非对映体。可以通过在手性相上进行柱分离，或者通过从旋光性溶剂中重结晶，或者使用旋光性酸或碱，或者通过旋光性试剂例如旋光性醇进行衍生化，来进行分离，随后切下残留物。

在各个方面，所公开的化合物可以是共晶体(co-crystal)的形式。术语“共晶体”是指两个或多个分子由于非共价相互作用而具有稳定性的物理缔合。该分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子以无水物或溶剂化物的形式结合在晶格中，参见例如“Crystal Engineering of the Composition ofPharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path toImproved Medicines？”Almarasson,O.等,The Royal Society of Chemistry,1889-1896,2004。优选的共晶体包括对甲苯磺酸和苯磺酸。

术语“药学上可接受的共晶体”是指与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的晶体。

在进一步的方面，所公开的化合物可以作为溶剂化物，特别是作为所公开的化合物的水合物分离，该所公开的化合物可以例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就此而言，一个、两个、三个或任意数量的溶剂化物或水分子可以与根据本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。

所公开的化合物可以以衍生自无机或有机酸的盐的形式使用。药学上可接受的盐包括公开的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。合适的药学上可接受的盐包括碱加成盐，包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐，其可以类似地通过使药物化合物与合适的药学上可接受的碱反应来制备。所述盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备；或在最终分离之后通过使所公开化合物的游离碱官能团如仲胺或叔胺与合适的无机酸或有机酸反应；或使所公开的化合物的游离酸官能团如羧酸与合适的无机碱或有机碱反应。

酸加成盐可在所公开化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使包含一个或多个氮基团的部分与合适的酸反应而单独制备。在各个方面，可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。在进一步的方面，盐还包括但不限于以下：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。此外，碱性含氮基团可以用制剂季铵化，所述制剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物，和其它物质。

碱加成盐可以在所公开化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使羧酸部分与合适的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应而单独制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。在进一步的方面，可用于制备药学上可接受的盐的碱包括以下：氨、L-精氨酸、苯乙胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。

C.药物组合物

在各个方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在另一方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的制备化合物的方法的产物，以及所公开的化合物或所公开的制备化合物的方法的产物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物形式。

如本文所用，“药学上可接受的载体”是指一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂以及佐剂。所公开的药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学和药物科学领域中公知的任何方法制备。

在另一方面，所公开的药物组合物包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物、所公开的方法的作为活性成分的至少一种产物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、任选的一种或多种其它治疗剂和任选的一种或多种佐剂。所公开的药物组合物包括适于口服、直肠、局部、肺部、鼻部和肠胃外施用的那些，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和活性成分所施用的状况的性质和严重性。在另一方面，所公开的药物组合物可以被配制为允许口服、经鼻、经由吸入、肠胃外、癌旁、经粘膜、透皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内和肿瘤内施用。

如本文所用，“肠胃外施用”包括通过快速浓注或输注施用，以及通过静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注施用。

在多个方面，本公开还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式。在另一方面，所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式或其任何亚组或组合可以配制成用于施用目的各种药物形式。

药学上可接受的盐可以由药学上可接受的无毒碱或酸制备。对于治疗用途，所公开的化合物的盐是其中抗衡离子(counter ion)是药学上可接受的那些。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于，例如，药学上可接受的化合物的制备或纯化。本公开考虑了所有盐，无论是否是药学上可接受的。药学上可接受的酸和碱加成盐是指包含所公开的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。

在各个方面，包含酸性基团或部分例如羧酸基团的所公开的化合物可用于制备药学上可接受的盐。例如，这种公开的化合物可以包含分离步骤，该分离步骤包含用合适的无机或有机碱处理。在一些情况下，在实践中可能需要首先从反应混合物中分离出作为药学上不可接受的盐的化合物，然后通过用酸性试剂处理简单地将后者转化回游离酸化合物，随后将游离酸转化为药学上可接受的碱加成盐。这些碱加成盐可以使用常规技术容易地制备，例如通过用含有所需的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发至干。或者，它们也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱金属醇盐混合在一起，然后以与前面相同的方式将所得溶液蒸发至干来制备。

可用于制备碱化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是可形成无毒碱加成盐的那些碱，所述无毒碱加成盐即含有药学上可接受的阳离子的盐，例如碱金属阳离子(例如锂、钾和钠)、碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或其它水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)、低级链烷醇铵和其它这类有机胺碱。在另一方面，衍生自药学上可接受的有机无毒碱包括伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺和取代胺，例如天然存在的和合成的取代胺。在各个方面，这类药学上可接受的有机无毒碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体中的任一种、甜菜碱、咖啡因、胆碱、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、N,N'-二苄基乙二胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、氨丁三醇、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、哈胺盐，以及与氨基酸例如组氨酸、精氨酸、赖氨酸等形成的盐。上述盐形式可通过用酸处理而转化回游离酸形式。

在各个方面，包含可质子化基团或部分例如氨基的所公开的化合物可用于制备药学上可接受的盐。例如，这种公开的化合物可以包含分离步骤，该分离步骤包含用合适的无机酸或有机酸处理。在一些情况下，在实践中可能需要首先从反应混合物中分离出作为药学上不可接受的盐的化合物，然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转化回游离碱化合物，随后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。这些酸加成盐可以使用常规技术容易地制备，例如通过用含有所需药理学上可接受的阴离子的水溶液处理相应的碱性化合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发至干。或者，它们也可以通过用合适的药学上可接受的无毒无机或有机酸处理所公开化合物的游离碱形式来制备。

可用于制备碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是可形成无毒酸加成盐的那些酸，所述无毒酸加成盐即含有由其相应的无机和有机酸形成的药学上可接受的阴离子的盐。示例性但非限制性的无机酸包括盐酸氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。示例性的但非限制性的有机酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸甲磺酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在另一方面，酸加成盐包含由氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸形成的阴离子。

在实践中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体根据常规药物混合技术以紧密混合物的形式组合。载体可以采用多种形式，这取决于施用所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此，本公开的药物组合物可以作为适于口服施用的离散单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以粉末、颗粒、溶液、在水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液的形式存在。除了上述常见剂型之外，本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐(一种或多种)还可以通过控释手段和/或递送装置来施用。组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以将产物方便地成型为所需的外观。

特别有利的是将上述药物组合物配制成单位剂型以便于施用和剂量的均匀性。本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体。即，“单位剂型”是指单剂量，其中所有活性和非活性成分在合适的系统中组合，使得患者或向患者施用药物的人可以打开其中含有全部剂量的单个容器或包装，并且不必将来自两个或更多个容器或包装的任何组分混合在一起。单位剂型的典型实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊或口服丸剂；用于可注射溶液或悬浮液的单剂量小瓶；直肠施用的栓剂；粉包；威化(wafer)；及其分离倍数。该单位剂型的列表不旨在以任何方式进行限制，而仅仅代表单位剂型的典型实例。

本文公开的药物组合物包含作为活性成分的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的一种或多种另外的治疗剂。在各个方面，所公开的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，所公开的化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其它治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。本发明的组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主和活性成分施用的状况的性质和严重性。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域公知的任何方法制备。

用于制备可用于本文所述材料和方法的剂型的技术和组合物描述于例如以下参考文献中：Modern Pharmaceutics，第9和10章(Banker&Rhodes编辑，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman等，1981)；Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences第17版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in PharmaceuticalSciences(David Ganderton,Trevor Jones编，1992)；Advances in PharmaceuticalSciences第7卷(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity编，1995)；AqueousPolymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and thePharmaceutical Sciences,Series 36(James McGinity编，1989)；PharmaceuticalParticulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the PharmaceuticalSciences第61卷(Alain Rolland编，1993)；Drug Delivery to the GastrointestinalTract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in PharmaceuticalTechnology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson编)；Modern Pharmaceutics Drugsand the Pharmaceutical Sciences第40卷(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes编)。

本文所述的化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体(本文称为药学上可接受的载体或载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体根据预期的施用形式适当选择并与常规药学实践一致。可递送的化合物将为适于口服、直肠、局部、静脉内注射或肠胃外施用的形式。载体包括固体或液体，载体的类型根据所用的施用类型选择。化合物可以以具有已知量的化合物的剂量施用。

由于施用方便，口服施用可以是优选的剂型，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。然而，根据临床群体(例如，年龄和临床状况的严重性)、所用的具体公开的化合物的溶解性质等，其它剂型也可以是合适的。因此，所公开的化合物可以以口服剂型使用，例如丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳液。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂如粉剂、胶囊和片剂。由于其易于施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的水性或非水性技术进行包衣。

所公开的口服剂型的药物组合物可以包含一种或多种药物赋形剂和/或添加剂。合适的赋形剂和添加剂的非限制性实例包括明胶、天然糖例如粗糖或乳糖、卵磷脂、果胶、淀粉(例如玉米淀粉或直链淀粉)、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、阿拉伯树胶、海藻酸、纤基乙酸钠、滑石、石松子、硅胶(例如胶体)、纤维素、纤维素衍生物(例如纤维素醚，其中纤维素羟基被低级饱和脂族醇和/或低级饱和脂族氧代醇部分醚化，例如甲基氧丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、脂肪酸以及具有12至22个碳原子的脂肪酸的镁、钙或铝盐，特别是饱和脂肪酸(例如硬脂酸盐)、乳化剂、油和脂肪，特别是植物(例如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油、小麦胚芽油、葵花籽油、鳕鱼肝油，在每种情况下也任选地水合)；饱和脂肪酸C₁₂H₂₄O₂至C₁₈H₃₆O₂的甘油酯和聚甘油酯及其混合物，其中甘油羟基可以完全或仅部分酯化(例如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯)；药学上可接受的一元或多元醇和聚二醇，例如聚乙二醇及其衍生物，脂族饱和或不饱和脂肪酸(2-22个碳原子，特别是10-18个碳原子)与一价脂族醇(1-20个碳原子)或多元醇例如二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇等的酯，其也可任选被醚化，柠檬酸与伯醇的酯，乙酸，尿素，苯甲酸苄酯，二氧戊环，甘油甲醛，四氢糠醇，与C1-C12醇的聚二醇醚，二甲基乙酰胺，乳酰胺，乳酸盐，碳酸乙酯，硅氧烷(特别是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)，碳酸钙，碳酸钠，磷酸钙，磷酸钠，碳酸镁等。

用于制备口服剂型的其它辅助物质是引起崩解的那些(所谓的崩解剂)，例如：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。常规的包衣物质也可用于制备口服剂型。例如可以考虑的那些是：丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物和共聚物；具有较低铵基含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如EudragitRRS)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物(例如EudragitR RL)；聚乙酸乙烯酯；脂肪、油、蜡、脂肪醇；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙酸琥珀酸酯；邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸淀粉以及聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素；邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸酯以及邻苯二甲酸甲基纤维素半酯；玉米醇溶蛋白；乙基纤维素以及乙基纤维素琥珀酸酯；虫胶、谷蛋白；乙基羧乙基纤维素；乙基丙烯酸酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；丙烯酸2-乙基-己基酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；醋酸纤维素琥珀酸酯；聚精氨酸。

在所公开的口服剂型中可以被认为是包衣物质的增塑剂是：柠檬酸酯和酒石酸酯(乙酰基-柠檬酸三乙酯、乙酰基三丁酯-、三丁酯-、柠檬酸-三乙酯)；甘油和甘油酯(二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、蓖麻油)；邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯)、邻苯二甲酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)-酯、邻苯二甲酰乙醇酸乙酯、邻苯二甲酰乙基乙醇酸丁酯和乙醇酸丁酯；醇(丙二醇，各种链长的聚乙二醇)、己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)-酯)；二苯甲酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯；二丙酸二甘醇酯；二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯；磷酸三丁酯、三丁精；聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酸酯如聚山梨糖醇50)；脱水山梨糖醇单油酸酯。

此外，可以包括合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂作为载体。所用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、滑石、淀粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在各个方面，粘合剂可包括例如淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。在进一步的方面，崩解剂可以包括，例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

在多个方面，口服剂型，例如固体剂型，可以包含作为可靶向的药物载体或作为前药的与聚合物连接的公开的化合物。用于实现药物控释的合适的可生物降解的聚合物包括，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶，优选共价交联的水凝胶。

片剂可以含有活性成分与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。

含有所公开的化合物的片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地与一种或多种助剂或佐剂一起。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

在多个方面，固体口服剂型，例如片剂，可以用肠溶衣包衣以防止在胃中迅速分解。在各个方面，肠溶衣制剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素。AkihikoHasegawa“Application of solid dispersions of Nifedipine with enteric coatingagent to prepare a sustained-release dosage form”Chem.Pharm.Bull.33:1615-1619(1985)。可以根据测试选择各种肠溶衣材料，以获得从头开始设计的肠溶衣剂型，从而具有溶解时间、包衣厚度和径向抗碎强度的优选组合(例如，参见S.C.Porter等“TheProperties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalateand Cellulose acetate Phthalate”,J.Pharm.Pharmacol.22:42p(1970))。在进一步的方面，肠溶衣可以包含羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素。

在各个方面，口服剂型可以是具有水溶性或水不溶性载体的固体分散体。水溶性或水不溶性载体的实例包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或硬脂酸。

在各个方面，口服剂型可以是液体剂型，包括那些被摄入的，或可选地，作为漱口剂或含漱剂施用的。例如，液体剂型可以包括含水悬浮液，其含有与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此外，油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制。油性悬浮液也可以含有各种赋形剂。本公开的药物组合物还可以是水包油乳液的形式，其还可以含有赋形剂，例如甜味剂和调味剂。

为了制备溶液或悬浮液，例如可以使用水，尤其是无菌水，或生理上可接受的有机溶剂，例如醇(乙醇、丙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、聚二醇及其衍生物、脂肪醇、甘油偏酯)、油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、杏仁油、向日葵油、大豆油、蓖麻油、牛蹄油)、石蜡、二甲基亚砜、甘油三酯等。

在液体剂型如可饮用溶液的情况下，下列物质可用作稳定剂或增溶剂：具有2-4个碳原子的低级脂族一元和多元醇，例如乙醇、正丙醇、甘油、分子量为200-600的聚乙二醇(例如1-40％水溶液)、二乙二醇单乙醚、1,2-丙二醇、有机酰胺，例如脂族C1-C6-羧酸与氨或伯、仲或叔C1-C4-胺或C1-C4-羟基胺的酰胺，例如尿素、氨基甲酸酯、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、具有2-6个碳原子的低级脂族胺和二胺，例如乙二胺、羟乙基茶碱、氨丁三醇(例如0.1-20％水溶液)、脂族氨基酸。

在制备所公开的液体剂型时，可以包含增溶剂和乳化剂，例如可以使用以下非限制性实例：聚乙烯吡咯烷酮，脱水山梨糖醇脂肪酸酯如脱水山梨糖醇三油酸酯，磷脂如卵磷脂、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚氧乙基化脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇的其它乙氧基化脂肪酸酯、聚氧乙基化脂肪、聚氧乙基化油酸甘油三酯、亚油酸化的油酸甘油三酯、脂肪醇的聚氧化乙烯缩合产物、烷基酚或脂肪酸或1-甲基-3-(2-羟乙基)咪唑烷酮-(2)。在本文中，聚氧乙基化是指所讨论的物质含有聚氧乙烯链，其聚合度通常为2-40，特别是10-20。这种聚氧乙基化物质可以例如通过含羟基的化合物(例如甘油一酯或甘油二酯或不饱和化合物如含油酸基的那些)与环氧乙烷(例如40mol环氧乙烷/1mol甘油酯)反应获得。油酸甘油三酯的实例是橄榄油、花生油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油。也参见Dr.H.P.Fiedler“Lexikon der Hillsstoffe für Pharmazie,Kostnetik und angrenzende Gebiete”1971，第191-195页。

在多个方面，液体剂型可以进一步包含防腐剂、稳定剂、缓冲物质、风味校正剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和复合物形成剂等。可以考虑的复合物形成剂是：螯合形成剂，例如乙二胺四乙酸、次氮基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸及其盐。

任选地，可能需要用生理学上可接受的碱或缓冲剂将液体剂型稳定到pH范围为约6-9。优选尽可能为中性或弱碱性的pH值(最高pH 8)。

为了提高所公开的化合物在所公开的液体剂型、肠胃外注射形式或静脉内注射形式中的溶解度和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精可能是有利的。共溶剂如醇也可以改善本公开的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。

在多个方面，所公开的液体剂型、肠胃外注射形式或静脉内可注射形式可进一步包含脂质体递送系统，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。

本公开的药物组合物适合注射，例如肠胃外施用，例如静脉内、肌内或皮下施用。注射用药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包括防腐剂以预防微生物的有害生长。

适于肠胃外施用的本公开的药物组合物可以包括无菌水性或油性溶液、悬浮液或分散体。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式。在一些方面，最终可注射形式是无菌的，并且必须是用于注射器中的有效流体。药物组合物在制造和储存条件下应该是稳定的；因此，优选地应当被保护以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。

例如，可以制备可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在这种情况下，可使用合适的液体载体、悬浮制剂等。在一些方面，所公开的肠胃外制剂可包含约0.01-0.1M，例如约0.05M的磷酸盐缓冲液。在进一步的方面，所公开的肠胃外制剂可包含约0.9％盐水。

在各个方面，所公开的肠胃外药物组合物可包含药学上可接受的载体，例如水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括但不限于水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物可以包括甘露醇、正常血清白蛋白、氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏和不挥发性油。静脉内媒介物包括液体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏右旋糖的那些等。也可以存在防腐剂和其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、整理剂、惰性气体等。在进一步的方面，所公开的肠胃外药物组合物可包含可含有少量添加剂，例如增强等渗性和化学稳定性的物质，例如缓冲液和防腐剂。对于可注射药物组合物，还考虑的是在使用前不久打算转化为液体形式制备的固体形式制备。此外，可以包括其它佐剂以使制剂与受试者或患者的血液等渗。

除了上文所述的药物组合物之外，所公开的化合物还可以配制成贮库制备。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐。

本公开的药物组合物可以是适于局部施用的形式。本文所用短语“局部应用”是指施用到生物表面上，其中生物表面包括例如皮肤区域(例如手、前臂、肘、腿、脸、指甲、肛门和生殖器区域)或粘膜。通过选择合适的载体和任选地可以包括在组合物中的其它成分，如下文所详述的，本公开的组合物可以配制成通常用于局部应用的任何形式。局部药物组合物可以是乳膏剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、乳剂、悬浮液、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂、扑粉、衬垫和贴剂的形式。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。这些制剂可以使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备。例如，通过将亲水材料和水与约5wt％至约10wt％的化合物混合在一起制备乳膏剂或软膏剂，以产生具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。

在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与少量的任何性质的合适添加剂组合，所述添加剂不会对皮肤产生显著的有害效果。所述添加剂可促进对皮肤的施用和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、作为点上剂、作为软膏剂。

软膏剂是半固体制备，通常基于凡士林或石油衍生物。所用的具体软膏基质是为给定制剂所选的活性剂提供最佳递送的基质，并且优选地还提供其它所需的特性(例如软化)。与其它载体或媒介物一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和非敏感性的。如Remington所述：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Easton,Pa.:Mack Publishing Co.(1995),pp.1399-1404，软膏基质可分为四类：油质基质；可乳化的基质；乳液基质；和水溶性碱。油质软膏基质包括例如植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。可乳化的软膏基质，也称为吸收性软膏基质，含有很少或不含水，并且包括例如羟基硬脂硫酸盐、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏基质是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包括例如十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇制备。

洗剂是在没有摩擦的情况下应用到皮肤表面的制备。洗剂通常是液体或半液体制备，其中固体颗粒，包括活性剂，存在于水或醇基质中。洗剂通常优选用于处理大的身体区域，因为易于应用更具流体特性的组合物。洗剂通常是固体的悬浮液，并且通常包含水包油型的液体油性乳液。通常需要将洗剂中的不溶性物质细碎。洗剂通常含有悬浮制剂以产生更好的分散体，以及含有可用于使活性剂定位和保持与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

乳膏剂是粘性液体或半固体乳液，水包油或油包水。乳膏基质通常是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，也称为“内”相，通常由凡士林和/或脂肪醇如十六醇或硬脂醇组成。水相通常，尽管不是必须的，在体积上超过油相，并且通常含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。可以参考Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，同上，以获得进一步的信息。

糊剂是半固体剂型，其中生物活性剂悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊剂或由单相水性凝胶制成的糊剂。脂肪糊剂中的基质通常是凡士林、亲水性凡士林等。由单相水性凝胶制成的糊剂通常包含羧甲基纤维素等作为基质。另外可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy以获得进一步的信息。

凝胶制剂是半固体的悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀地分布在载体液中的有机大分子，所述载体液通常是水性的，但也优选含有醇和任选的油。优选的有机大分子，即胶凝剂，是交联的丙烯酸聚合物，例如卡波姆聚合物家族，例如可以以商标Carbopol^TM商购获得的羧基聚亚烷基。本文中其它类型的优选聚合物是亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；改性纤维素，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶如黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。

喷雾剂通常提供可以喷雾到皮肤上用于递送的水性和/或醇溶液中的活性剂。这样的喷雾剂包括配制成在递送后在施用部位提供活性剂溶液的浓度的那些，例如，喷雾溶液可以主要由醇或其它类似的其中可以溶解活性剂的挥发性液体组成。在递送至皮肤时，载体蒸发，在施用部位留下浓缩的活性剂。

泡沫组合物通常配制成单相或多相液体形式，并任选与推进剂一起容纳在合适的容器中，所述推进剂促进组合物从容器中排出，从而在应用时将其转化成泡沫。其它泡沫形成技术包括例如“罐包袋”(“Bag-in-a-can”)配制技术。如此配制的组合物通常含有低沸点烃，例如异丙烷。在体温下应用和搅拌这种组合物导致异丙烷蒸发并以类似于加压气溶胶发泡系统的方式产生泡沫。泡沫可以是水基的或水性的链烷醇，但通常配制为具有高醇含量，当应用于使用者的皮肤时，其快速蒸发，驱动活性成分通过上皮层到达治疗部位。

皮肤贴剂通常包含背衬，含有活性剂的储库附着到该背衬上。所述储库可以是例如其中分散或浸泡活性剂或组合物的垫，或液体储库。贴剂通常还包括将装置粘附并固定到治疗区域的正面的可透水的粘合剂。作为选择，可以使用具有自粘性的硅橡胶。在两种情况下，在使用前，都可以使用保护性的可渗透层来保护贴剂的粘合剂侧。皮肤贴剂还可以包含可移除的覆盖物，其用于在储存时保护皮肤贴剂。

可用于本公开的贴剂构型的实例包括单层或多层粘合剂包药物体系，其特征在于将药物直接包含在皮肤接触粘合剂内。在这种透皮贴剂设计中，粘合剂不仅用于将贴剂粘附到皮肤上，而且还用作制剂基础，在单一的背衬膜下含有药物和所有赋形剂。在多层粘合剂包药物贴剂中，膜设置在两个不同的粘合剂包药物层之间，或者多个粘合剂包药物层结合在单个背衬膜下。

适用于局部应用的药物组合物的药学上可接受的载体的实例包括熟知用于化妆品和医学领域的载体材料，其作为例如乳液、乳膏剂、水溶液、油、软膏剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、乳剂、泡沫剂、悬浮液、气雾剂等的基质，这取决于组合物的最终形式。因此，根据本公开的合适载体的代表性实例包括但不限于水、液体醇、液体二醇、液体聚亚烷基二醇、液体酯、液体酰胺、液体蛋白质水解物、液体烷基化蛋白质水解物、液体羊毛脂和羊毛脂衍生物以及常用于化妆品和药物组合物中的类似材料。根据本公开的其它合适的载体包括但不限于醇，例如一元醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、甘油、山梨糖醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和丙二醇；醚，例如二乙基醚或二丙基醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯(分子量为200至20,000的碳蜡)；聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯山梨糖醇、硬脂酰二乙酸甘油酯等。

如果需要，本发明的局部组合物可以存在于包装或分配器装置中，例如FDA批准的试剂盒，其可以含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。分配器装置可例如包含管。包装或分配器装置可附有施用说明。包装或分配器装置还可以附有管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了机构对用于人或兽医施用的组合物形式的批准。例如，这种通知可包括美国食品和药品管理局批准的处方药或批准的产品插页的标签。还可以制备包含配制在药学上可接受的载体中的本公开的局部组合物的组合物，将其放置在合适的容器中，并标记用于治疗所指示的状况。

本发明可使用的另一种贴剂系统构造是储库透皮系统设计，其特征在于包括含有药物溶液或悬浮液的液体室，该液体室通过半透膜和粘合剂与释放衬层分离。该贴剂系统的粘合剂组分可以作为连续层引入到膜和释放衬层之间，或者以同心结构围绕膜引入。本发明可以使用的另一种贴剂系统构型是基质系统设计，其特征在于包含半固体基质，所述半固体基质含有与释放衬层直接接触的药物溶液或悬浮液。负责皮肤粘附的组分被引入到覆盖层中，并在半固体基质周围形成同心结构。

本公开的药物组合物可以是适合于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以方便地通过首先将组合物与软化或熔化的一个或多个载体混合，然后在模具中冷却和成型而形成。

含有本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物也可以以粉末或液体浓缩物形式制备。

药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装。通常，用于分配的制品包括含有适当形式的药物组合物的容器。合适的容器是本领域技术人员公知的，包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、箔泡罩包装等材料。容器还可以包括防篡改组合，以防止随意接触包装的内容物。此外，容器上通常沉积有标签，该标签描述容器的内容物和任何适当的警告或指示。

如果需要，所公开的药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明。包装或分配器装置还可附有与容器有关联的管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了机构对用于人或兽医施用的药物形式的批准。例如，这种通知可以是美国食品和药品管理局批准的处方药的标签，或者是批准的产品插页。还可以制备包含配制在相容的药物载体中的所公开的化合物的药物组合物，将其放置在合适的容器中，并标记用于治疗指定的状况。

施用的确切剂量和频率取决于具体公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式；所治疗的特定状况和所治疗状况的严重程度；对其施用剂量的受试者的病史有特异性的各种因素，例如年龄；特定受试者的体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能服用的其它药物；这对于本领域技术人员是公知的。此外，显而易见的是，所述有效日剂量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于开出本公开的化合物的处方的医师的评价。

根据施用方式，药物组合物将包含0.05至99％重量，优选0.1至70％重量，更优选0.1至50％重量的活性成分，和1至99.95％重量，优选30至99.9％重量，更优选50至99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。

在需要抑制细菌细胞中蛋白质合成的治疗条件下，适当的剂量水平通常为每天每kg患者体重约0.01至1000mg，并且可以以单剂量或多剂量施用。在多个方面，剂量水平将为约0.1至约500mg/kg/天、约0.1至250mg/kg/天或约0.5至100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是每天约0.01至1000mg/kg，每天约0.01至500mg/kg，每天约0.01至250mg/kg，每天约0.05至100mg/kg，或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg。对于口服施用，组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含1.0至1000mg活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg活性成分，用于待治疗患者的剂量的症状调节。化合物可以以每天1至4次的方案施用，优选每天一次或两次。可以调整该给药方案以提供最佳治疗反应。

如上文和下文描述的此类单位剂量可以每天施用多于一次，例如每天2、3、4、5或6次。在多个方面，这样的单位剂量可以每天施用1或2次，使得70kg成人的总剂量在每次施用每kg受试者体重0.001至约15mg的范围内。在进一步的方面，剂量为每kg受试者体重每次施用0.01至约1.5mg，并且这样的治疗可以延长数周或数月，并且在一些情况下，可以延长数年。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性；被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；排泄速率；先前已经施用的其它药物；以及接受治疗的特定疾病的严重程度，如本领域技术人员所熟知的。

典型的剂量可以是每天一次或每天多次服用的1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或每天一次服用的一次时间释放(time-release)胶囊或片剂，并且含有成比例更高含量的活性成分。通过在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊或通过任何其它已知的控释方法，可以获得时间释放效果。

在某些情况下，可以需要使用超出这些范围的剂量，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，注意到临床医生或治疗医师将知道如何以及何时结合个体患者反应来开始、中断、调整或终止治疗。

本公开还涉及用于制造用于抑制哺乳动物(例如，人)中细菌细胞中蛋白质合成(例如，治疗一种或多种与细菌感染有关联的传染病)的药物的方法，其包含将一种或多种公开的化合物、产物或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。因此，在一个方面，本公开还涉及用于制造药物的方法，其包含将至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

所公开的药物组合物可以进一步包含其它治疗活性化合物，其通常用于治疗上述病理或临床状况。

应当理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应理解，所公开的组合物可用于所公开的使用方法中。

如已经提及的，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和药学上可接受的载体。另外，本公开涉及制备这样的药物组合物的过程，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据本公开的化合物紧密混合。

如已经提及的，本公开还涉及药物组合物，其包含公开的化合物、公开的制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和一种或多种其它药物，所述药物组合物用于治疗、预防、控制、改善或降低公开的化合物或其它药物可能具有效用的疾病或状况的风险，以及涉及这样的组合物用于制造药物的用途。本公开还涉及所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和抗微生物剂的组合。本公开还涉及用作药物的此类组合。本公开还涉及一种产物，其包含(a)所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和(b)具有抗微生物活性的另外的治疗剂，所述产物作为组合制剂用于同时、分开或顺序地用于治疗或预防哺乳动物(包括人)的状况，所述状况的治疗或预防受所公开的化合物和所述另外的治疗剂的调节效果影响或促进。这种组合或产物的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单一制备中，或者它们可以各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制备中。

D.治疗与肠沙门氏菌感染有关联的临床状况的方法。

在多个方面，本公开提供了治疗肠沙门氏菌临床状况的方法，所述方法包含向有此需要的受试者施用治疗有效量的所公开的化合物、所公开的制备化合物的方法的产物或所公开的药物组合物。应理解，提及所公开的化合物包括所公开的化合物，以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物形式；提及所公开的制备化合物的方法的产物包括所公开的产物，以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物形式；并且提及所公开的药物组合物包括包含所公开的化合物或制备化合物的方法的所公开的产物以及所公开的化合物或制备化合物的方法的所公开的产物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物形式的药物组合物。应当理解治疗肠沙门氏菌临床状况包括治疗、预防、改善、控制或降低肠沙门氏菌临床状况的风险。

还提供了用于治疗受试者中的一种或多种肠沙门氏菌临床状况的方法，其包含以下步骤:向所述受试者施用至少一种所公开的化合物；至少一种公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物，其剂量和量有效治疗所述受试者的病症。在一些方面，所述受试者是人类受试者。

在进一步的方面，本公开涉及用于治疗人类受试者中的肠沙门氏菌临床状况的方法，所述方法还包含鉴定需要治疗所述传染病的人类受试者的步骤。

在进一步的方面，本发明涉及治疗人类受试者中的肠沙门氏菌临床状况的方法，其包含以下步骤:向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物；其中所述化合物被配制成洗剂、乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或肥皂。

在进一步的方面，化合物被配制成固体剂型。在再一个方面，固体剂型选自胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、泡腾颗粒、凝胶剂、糊剂、锭剂和软锭剂。在另一方面，固体剂型被配制用于口服给药。

在进一步的方面，化合物被配制成液体剂型。在再一个方面，液体剂型选自乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。在另一方面，液体剂型被配制用于静脉内施用或肠胃外施用。

在进一步的方面，本发明涉及治疗受试者的肠沙门氏菌临床状况的方法，其还包含向脊椎动物施用治疗有效量的第二活性剂。在再一个方面，第二活性剂是抗菌剂。在又一方面，抗菌剂是青霉素(pencillin)、头孢菌素(cephalosporin)、磺酰胺(sulfonamide)、四环素(tetracycline)、林可酰胺(lincosamide)、氨基糖苷(aminoglycoside)或氟喹诺酮(fluoroquinolone)，或其组合。在更进一步的方面，抗菌剂包含选自阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨曲南(aztreonam)、阿洛西林(azlocillin)、杆菌肽(bacitracin)、羧苄西林(carbenicillin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托林(cefditorin)、头孢吡肟(cefepime)、头孢克肟(cefixime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头抱曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、氯霉素(chloramphenicol)、西司他丁(cilastin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、克拉维酸(clavulanic acid)、克林沙星(clinafloxacin)、克林霉素(clindamycin)、氯法齐明(clofazimine)、氯唑西林(cloxacillin)、粘菌素(colistin)、环丝氨酸(cycloserin)、达巴万星(dalbavancin)、达福普汀(dalfopristin)、地美环素(demeclocycline)、双氯西林(dicloxacillin)、地红霉素(dirithromycin)、多西环素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、恩维霉素(enviomycin)、厄他培南(ertepenem)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟胺(ethionmide)、氟氯西林(flucloxacillin)、磷霉素(fosfomycin)、呋喃唑酮(furazolidone)、加替沙星(gatifloxacin)、庆大霉素(gentamicin)、亚胺培南(imipenem)、异烟肼(isoniazid)、卡那霉素(kanamycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利奈唑酮(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳头孢(loracarbef)、磺胺米隆(mafenide)、莫西沙星(moxifloxacin)、美罗培南(meropenem)、甲硝唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、米诺环素(minocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、乙氧萘青霉素(nafcillin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥利万星(oritavancin)、土霉素(oxytetracycline)、青霉素(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、平板霉素(platensimycin)、多粘菌素B(polymixin B)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁(quinupristin)、瑞他帕林(retapamulin)、利福布丁(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)、罗红霉素(roxithromycin)、司氟沙星(sparfloxacin)、壮观霉素(spectinomycin)、舒巴坦(sulbactam)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、替考拉宁(teicoplanin)、泰利霉素(telithromycin)、替拉万星(telavancin)、替马沙星(temafloxacin)、四环素(tetracycline)、胺苯硫脲(thioacetazone)、甲硫哒嗪(thioridazine)、替卡西林(ticarcillin)、替硝唑(tinidazole)、妥布霉素(tobramycin)、特地唑胺(torezolid)、妥苏沙星(tosufloxacin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、和万古霉素(vancomycin)，或其组合的化合物。

在进一步的方面，第二制剂包含选自阿米卡星(amikacin)、阿莫西林-克拉维酸(amoxicillin-clavulanic acid)、贝达喹啉(bedaquiline)、卷曲霉素(capreomycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、氯法齐明(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟胺(ethionamide)、加替沙星(gatifloxacin)、亚胺培南(imipenem)、异烟肼(isoniazid)、卡那霉素(kanamycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、美罗培南(meropenem)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、OPC-7683、对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)、普利妥马尼(pretomanid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)、利福布汀(rifabutin)、SQ109、链霉素(streptomycin)、苏都特比(sudoterb)、特立齐酮(terizidone)、氨硫脲(thiacetazone)、紫霉素(viomycin)及其组合的化合物。在另一方面，抗结核剂是氨基糖苷抗生素，例如卡那霉素A(kanamycin A)、阿米卡星(amikacin)、妥布霉素(tobramycin)、地贝卡星(dibekacin)、庆大霉素(gentamicin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)、新霉素B(neomycin B)、新霉素C(neomycin C)、巴龙霉素(paromomycin)和链霉素(streptomycin)。在更进一步的方面，抗结核剂是氟喹诺酮(fluroquinolone)，例如莫西沙星(moxifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、环丙沙星(ciprofloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)、奥索利酸(oxolinic acid)、吡咯米酸(piromidic acid)、吡哌酸(pipemidicacid)、罗索沙星(rosoxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加替沙星(gatlifloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)、德拉沙星(delafloxacin)、JNJ-Q2、奈莫沙星(nemofloxacin)、达氟沙星(danofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、依巴沙星(ibafloxacin)、马波沙星(marbofloxacin)、奥比沙星(orbifloxacin)、沙氟沙星(sarafloxacin)和曲伐沙星(trovafloxacin)。在再一个方面，抗结核剂是硝基咪唑抗生素，例如甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)或其组合。

在进一步的方面，第二制剂包含选自以下的化合物

所述化合物还可用于预防、治疗、控制、改善或降低本文所述的肠沙门氏菌临床状况的风险的方法中。所述化合物与其它制剂组合进一步用于预防、治疗、控制、改善或降低上述肠沙门氏菌临床状况的风险的方法中。

在一个方面，所公开的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低肠沙门氏菌临床状况的风险，所公开的化合物或其它药物可对所述临床状况具有效用，其中所述药物一起的组合比单独的任一种药物更安全或更有效。此类一种或多种其它药物可通过其通常使用的途径和量与本公开的化合物同时或顺序施用。当本公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有此类其它药物和所公开的化合物的单位剂型的药物组合物。然而，联合治疗还可以包括其中所公开的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表施用的治疗。还考虑当与一种或多种其它活性成分组合使用时，所公开的化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。

因此，药物组合物包括除本公开的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些。

上述组合不仅包括所公开的化合物与一种其它活性化合物的组合，还包括所公开的化合物与两种或更多种其它活性化合物的组合。同样，所公开的化合物可与其它药物联合使用，所述其它药物用于预防、治疗、控制、改善或降低肠沙门氏菌临床状况的风险，所公开的化合物可用于所述临床状况。这些其它药物可通过其通常使用的途径和量与本公开的化合物同时或顺序施用。当本公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除所公开的化合物外还含有此类其它药物的药物组合物。因此，药物组合物包括除了本公开的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些。

所公开的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本公开的化合物与另一种制剂组合时，所公开的化合物与另一种制剂的重量比通常将在约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200的范围内。本公开的化合物和其它活性成分的组合通常也将在前述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。

在这样的组合中，所公开的化合物和其它活性剂可以单独或联合施用。此外，一种成分的施用可以在一种或多种其它制剂施用之前、同时或之后进行。

因此，主题化合物可以单独使用或与已知在主题指征中有益的其它制剂或影响受体或酶的其它药物组合使用，所述受体或酶增加所公开化合物的功效、安全性、便利性或减少不希望的副作用或毒性。主题化合物和其它制剂可以以同时治疗或固定组合的方式共同施用。

在一个方面，该化合物可以与抗菌剂或抗微生物剂、以及其组合等组合使用，或者主题化合物可以与物理方法的使用结合施用，例如与伤口或感染组织的清创术结合施用。

在治疗肠沙门氏菌临床状况时，适当的剂量水平通常为每天每kg患者体重约0.01至500mg，其可以以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平将为约0.1至约250mg/kg每天；更优选约0.5至约100mg/kg每天。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg，每天约0.05至100mg/kg，或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服施用，组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有1.0至1000毫克的活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分，用于待治疗患者的症状剂量调整。化合物可以以每天1至4次的方案施用，优选每天一次或两次。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定状况的严重程度和接受治疗的宿主。

在进一步的方面，本公开提供了治疗受试者中的肠沙门氏菌临床状况的方法，所述方法包含施用所公开的化合物或所公开的药物组合物，并且还包含向所述受试者施用治疗有效量的免疫调节剂。在再一个方面，免疫调节剂是细胞因子、白介素、趋化因子或其组合。在另一方面，该免疫调节剂选自IL-2、IL-7和IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω、IFN-γ、IFN-γ1b、CCL3、CCL26、CXCL7、以及其组合。

在进一步的方面，所述施用是所公开的化合物和抗菌剂的共同施用。在再一个方面，共同施用是以基本上同时的方式施用所公开的化合物和抗菌剂。在另一方面，共同施用是以基本上顺序的方式施用所公开的化合物和抗菌剂。

在进一步的方面，以基本上同时的方式施用包含含有固定比例的化合物和抗菌剂的单剂量形式。在再一个方面，单剂量形式是胶囊或片剂。在另一方面，单剂量形式是用于单次静脉内施用的安瓿。

E.试剂盒

在进一步的方面，本公开涉及试剂盒，其包含至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物；公开的药物组合物；以及以下中的一个或多个：(a)至少一种已知治疗传染病的制剂；(b)治疗传染病的说明书；或(c)治疗生物膜的说明书。

所公开的化合物和/或包含所公开的化合物的药物组合物可以方便地作为试剂盒提供，其中两种或更多种组分，其可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等，提供有患者或向患者施用药物的人制备实际剂型的说明书。这种试剂盒可以具有包含在其中的所有必需的材料和成分，或者它们可以包含使用或制备材料或组分的说明书，所述材料或组分必须由患者或向患者施用药物的人独立获得。在进一步的方面，试剂盒可以包括帮助向患者施用单位剂量的任选组分，例如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制IV递送系统、吸入器等。另外，试剂盒可以含有制备和施用组合物的说明书。试剂盒可以制备为用于一个患者的单次使用单位剂量，用于特定患者的多次使用(以恒定剂量或其中单个化合物的效力可以随着治疗进展而变化)；或者试剂盒可以含有适于对多个患者施用的多剂量(“散装”(“bulk packaging”))。试剂盒组分可以组装在纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。

在进一步的方面，所公开的试剂盒可以以每日给药方案包装(例如，包装在卡上，与给药卡一起包装，包装在泡罩或吹塑塑料上等)。这种包装促进了产物并增加了患者对药物方案的依从性。这种包装还可以减少患者的混淆。本发明的特征还在于进一步含有使用说明书的此类试剂盒。

在进一步的方面，本公开还提供了药物包或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明药物组合物成分的容器。与这种容器有关联的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的通知，该通知反映了用于人类施用的制造、使用或销售机构的认可。

在各个方面，所公开的试剂盒还可以包含与其它组分共同包装、共同配制和/或共递送的化合物和/或产品。例如，药物制造商、药物转售商、医师、药房或药剂师可以提供包含所公开的化合物和/或产品以及用于递送至患者的另一种组分的试剂盒。

预期所公开的试剂盒可与所公开的制备方法、所公开的使用或治疗方法和/或所公开的组合物结合使用。

现在已经描述了本公开的方面，一般而言，以下实施例描述了本公开的一些另外的方面。虽然结合以下示例和对应的文本和附图描述了本公开的各方面，但是不旨在将本公开的各方面限制于本描述。相反，意图是覆盖包括在本公开的精神和范围内的所有替代、修改和等同物。

从上文可以看出，本文的各方面很好地适于实现上文提出的所有目的和目标以及显而易见且为该结构所固有的其它优点。

尽管具体的元件和步骤是彼此结合讨论的，但是应当理解，本文提供的任何元件和/或步骤被认为是可与任何其它元件和/或步骤组合的，而不管其明确的规定，同时仍然在本文提供的范围内。

应当理解，某些特征和子组合是有用的，并且可以在不参考其它特征和子组合的情况下使用。这是权利要求所预期的并且在权利要求的范围内。

由于在不脱离本发明的范围的情况下可以实现许多可能的方面，因此应当理解，这里所阐述的或在附图和详细描述中所示出的所有内容都应当被解释为说明性的而非限制性的。

还应理解，本文所用的术语仅是为了描述特定方面的目的，而不是旨在限制。技术人员将认识到本文所述方面的许多变体和适应性改变。这些变体和适应性改变旨在被包括在本公开的教导中并且被本文的权利要求所涵盖。

现在已经描述了本公开的方面，一般而言，以下实施例描述了本公开的一些另外的方面。虽然结合以下示例和对应的文本和附图描述了本公开的各方面，但是不旨在将本公开的各方面限制于本描述。相反，意图是覆盖包括在本公开的精神和范围内的所有替代、修改和等同物。

F.实施例

提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且旨在纯粹是本公开的示例性说明，而不旨在限制发明人所认为的其公开内容的范围。已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些误差和偏差。除非另外指明，否则份数为重量份，温度单位为℃或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。

实施例1.

如图1所示，生物膜是包裹在自身产生的胞外多糖(EPS)基质中并粘附到惰性或活表面的细菌群落。生物膜EPS基质用于保护细菌免受抗生素、宿主免疫反应和其他环境威胁。

在代表性公开的化合物M1-M4的测定中获得的数据显示形成鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)(JSG210)生物膜的抑制。抑制鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)生物膜形成的测定也使用代表性公开的化合物M4-M8进行。鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)生物膜通常用于研究与鼠伤寒沙门氏菌有关联的生物膜。简言之，所用的测定是96孔微量滴定板生物膜测定(快速附着测定)，用于比较在抗生物膜组合物M4-M8存在下生物膜形成的抑制和存在24小时生物膜的分散。鼠伤寒沙门氏菌(JSG210)在TSB中生长过夜并标准化为OD600 0.8。图2给出了命名为M1-M8的化合物的结构。

图3A和3B显示了抑制测定(图3A)和分散测定(图3B)的结果。将JSG210+20μM化合物铺板并在30℃下章动(nutating)生长24小时，然后进行抑制测定。为了进行分散测定，将JSG210在30℃下章动生长24小时，并在第2天更换培养基，并添加20μM化合物。在化合物存在下生长24小时后，将96孔板加热固定并用结晶紫(Crystal Violet)染色，并使用微型板读取器在570nm下定量生物膜的形成。基于代表性的所公开化合物的结果和预计的药效学性质，更详细地研究了化合物M4作为生物膜抑制剂和分散剂。

用鼠伤寒沙门氏菌测定代表性公开的化合物M4对生物膜形成和现有生物膜分散的抑制的EC50值。用快速附着测定方案进行测定。JSG210在TSB中生长过夜，并在30℃下章动在含有M4的所需浓度的96孔微量滴定板中生长24小时。对于分散测定，在24小时时更换培养基并加入化合物M4。在化合物存在下生长24小时后，将96孔板热固定并用结晶紫染色，并使用微型板读取器在570nm下定量生物膜形成。结果示于图4A和4B中。

在10μM代表性公开化合物(化合物M4)存在下生长24小时的鼠伤寒沙门氏菌在24小时期间内没有显示出明显的细胞死亡(图5A)。通过滴板和计数cfu/mL来测量毒性。在400mg/kg的大蜡螟幼虫中毒性试验结果，在五天内评估，结果示于图5B。

通过重复暴露于代表性的公开化合物(化合物M4)产生鼠伤寒沙门氏菌的突变体，以鉴定推定的一个或多个M4靶。图6显示了与WT JSG210相比，JSG210M4突变体的快速附着测定结果。对这些菌株进行测序以鉴定基因组改变。

一种具有代表性的公开化合物化合物M4在鼠伤寒沙门氏菌中表现出显著的生物膜扩散和生物膜形成抑制作用，并且该化合物在10μM时对鼠伤寒沙门氏菌或在高达400mg/kg时对大蜡螟无明显毒性。

实施例2.

沙门氏菌属物种是全世界食源性和水源性疾病的常见原因。它们可引起多种疾病综合征，并且通常分为伤寒和非伤寒物种。伤寒血清型变种肠沙门氏菌(Salmonellaenterica serovar Typhi)是肠道发热的病原体，伤寒血清型变种肠沙门氏菌通常与肠道疾病或沙门氏菌病有关联(Truusalu,K.等，Microb.Ecol.Health Dis.，2009，16:180–187)。伤寒和非伤寒沙门氏菌菌株已经显示出在多种环境中持续存在的显著能力，包括人体内的恶劣环境。这些存活策略之一以沙门氏菌在胆结石上形成生物膜的能力为中心(Crawford,RW.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2010，107:4353–4358)。胆结石的定植会导致S.Typhi的慢性携带，从而使沙门氏菌通过排泄物传播。生物膜对抗生素治疗的抵抗力比浮游生物高出1000倍，这使得典型的抗生素治疗方案无法根除沙门氏菌的慢性携带(Stewart PS.等，Lancet，2001，358:135–138；Donlan RM.等，Clin.Microbiol.Rev.，2002:15，167–193；Gonzalez,JF.等，Sci.Rep.，2018，8:222)。目前，沙门氏菌的慢性携带是通过侵入性方法治疗的，这种方法并不适合沙门氏菌流行的地区(Gunn,JS.等，TrendsMicrobiol.，2014，22:648–655)。对沙门氏菌的慢性携带需要新的治疗选项，而扰乱沙门氏菌生物膜的化合物可以是一种可行的治疗选项。

最近，有报道衍生2-氨基咪唑(2-AIs)可抑制鼠伤寒沙门氏菌生物膜的形成(Ermolat'ev,DS.等，Angew.Chem.,Int.Ed.,2010,49:9465–9468；Steenackers,HP.等，J.Med.Chem.，2011，54:472–484；Steenackers,HP.等，Bioorg.Med.Chem.，2011，19:3462–3473；Robijns,SC.等，FEMS Immunol.Med.Microbiol.，2012，65:390–394；Steenackers,H.等，Org.Biomol.Chem.，2014，12:3671–3678；Trang,TTT.等，Bioorg.Med.Chem.，2018，26:1470–1480)。由于我们的小组一直在积极探索2-AI的抗生物膜潜力，因此我们很想知道我们的文库中是否存在2-AI衍生物，或者我们已经组装并测定了其抗生物膜活性的其他氮密集杂环的衍生物，具有抗鼠伤寒沙门氏菌的活性。由于S.Typhi是一种人类特异性病原体，因此已经使用可靠的鼠类致病血清型变种(如鼠伤寒沙门氏菌)来模拟S.Typhi感染，从而可以进行未来的体内测试(Wu,S.等，J.Visualized Exp.，2010，(39):1947；Truusalu,K.等，BMC Microbiol.，2008，8:132)。进行了针对鼠伤寒沙门氏菌生物膜形成抑制剂的初步文库筛选，并确定了2-氨基苯并咪唑(2-ABI)化合物1作为一种前导化合物，其IC₅₀值为13.1±0.6μM。2-ABI显示出广泛的生物学活性，包括针对MRSA和MDR A.baumannii的抗生素活性(Huigens,RW.,3rd等，Bioorg.Med.Chem.，2010，18:663–674)，抗革兰氏阳性菌生物膜活性(Rogers,SA.等，J.Am.Chem.Soc.，2009，131:9868–9869)，以及增强β-内酰胺类抗生素对耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)和结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的抗菌活性的能力(Nguyen,TV.等，Angew.Chem.，Int.Ed.，2017，56:3940–3944)。有了这一化合物，决定探索2-ABI对鼠伤寒沙门氏菌生物膜的构效关系(SAR)。本实施例报告了2-ABI支架的SAR研究结果，主要集中在三个区域：头部区域、接头区域和尾部区域(图7)。

使用合成方案(方案1A)，修饰的分子的第一区域是2-ABI的头部区域(Lindsey,EA.等，MedChemComm，2012，3:1462–1465)。简而言之，在室温下，在DCM中，在三乙胺和4-二甲基氨基嘧啶(DMAP)存在下，用4-戊基苯甲酰氯将4-氟-3-硝基苯胺2酰化16小时，以得到化合物3。在回流乙醇中用可商购获得的胺将化合物3用SNAr取代(SNAr substitution)16小时，得到化合物4a-n。随后在回流下用甲酸铵和10％Pd/C的乙醇溶液还原硝基，然后在室温下用溴化氰在DCM中环化，得到2-ABI 5a-n。未取代的2-ABI衍生物化合物5o是使用先前公开的方法制备的(Huigens,RW.,3rd等，Bioorg.Med.Chem.，2010，18:663–674；Kikuchi,K等，Bioorg.Med.Chem.，2006，14:6189–6196)。

三个头基取代，正辛基(5a)、丁基苯基(5b)和正己基(5c)显示出比母体化合物更高的活性(表1)。异丁基取代(化合物5d)或用色胺(5e)取代得到的IC₅₀值在10-15μM之间，类似于母体化合物1的IC₅₀值(仅对相对于化合物1有显着改善的化合物进行IC₅₀值量化)。与母体(15-20μM)相比，用环戊基(5g)或环己基环(5h)取代得到的IC₅₀值略高。将苯基链缩短为两个亚甲基也会降低活性，化合物5i的IC₅₀值为20-40μM

用咪唑(5j)环取代化合物5i上的苯环也可得到20-40μM的IC₅₀值。少于四个碳原子(5k，5l)或长于八个碳原子(5m，5n)的烷基链会降低或完全消除抗生物膜活性。从2-ABI上除去头基(化合物5o)可使IC₅₀从13.1±0.6μM降低到20-40μM，这表明头基具有生物膜抑制活性的必要性。

在研究相对于酰胺的对位上不同的头部基团取代之后，制备了具有相对于酰胺的头部基团取代间位的类似物。这些化合物的合成路线(方案1B)与对位类似物的合成路线(方案1A)相同，只是起始原料为3-氟-4-硝基苯胺6。与对位取代的对等物相比，间位类似物未显示活性显着增加(表1)。与丁基对位类似物5f(IC₅₀ 15-20μM)相比，只有丁基类似物9a(IC₅₀ 10-15μM)表现出增加的活性。正己基类似物9b的活性几乎与对位正己基类似物5c的活性相同，IC₅₀为10-15μM。甲基(9c)、乙基(9d)和异丙基(9e)类似物的IC₅₀值均为20-40μM

修饰分子的头部区域后，进行取代分子的尾部，以提高母体化合物的抗生物膜能力。先前，制备了具有与母体化合物1相同的头基和各种尾部的各种2-ABI衍生物(图8)(Nguyen,TV.等，Angew.Chem.，Int.Ed.，2017，56:3940–3944)。由于这些化合物在我们的实验室中很容易获得，因此对它们的抗沙门氏菌生物膜活性进行了研究。与4-戊基苯甲酰基相比，芳环的卤化(10b、10c和10d)降低了IC₅₀值，所有返回的IC₅₀值均小于7μM(表2)。3,5-二氯类似物10e与其他卤代尾部相比，活性较低，但与母体化合物1的活性基本相同。添加戊氧基苯甲酰基(10a)可获得观察到最低的IC50，IC50为5.22±0.11μM。尽管最具活性的化合物中优选取代的苯甲酰基，但如壬酰基(10h)和癸酰基(10i)尾部所观察到的，芳香环的去除有利于烷基的直链化。4-丁基苯甲酰基(10f)和4-丙氧基苯甲酰基(10g)尾部均返回10-15μM的IC₅₀值，类似于母体化合物(1)和3,5-二氯苯甲酰基化合物(10e)的IC₅₀值。研究了其他类似物，但与母体化合物相比，所有类似物均显示出较低的活性。4-丁氧基苯甲酰基(10j)、4-丙基苯甲酰基(10k)、4-己基苯甲酰基(10l)、4-庚基苯甲酰基(10m)和辛酰基(10n)尾部均返回15-20μM的IC₅₀值。4-乙基苯甲酰基(10o)和己酰基(10p)尾部的IC₅₀值在20-40μM

之间。最后，庚酰基(10q)、4-辛基苯甲酰基(10r)、十一烷酰基(10s)和十三癸酰基(10t)尾部返回的IC₅₀值大于40μM。

方案1(A)化合物5a-n的合成路线和(B)化合物9a-e的合成路线：(a)4-戊基苯甲酰氯，DMAP，Et3N，DCM，16h(b)RNH2，EtOH，回流，16h(C)NH4HCO2，10％Pd/C，EtOH，回流，3h(d)CNBr，DCM，16h(e)HCl，MeOH。

修饰的2-ABI的最后区域是接头区域。以前合成(Huigens,RW.,3rd等，Bioorg.Med.Chem.，2010，18:663–674；Rogers,SA.等，J.Am.Chem.Soc.，2009，131:9868–9869；Nguyen,TV.等，Angew.Chem.，Int.Ed.，2017，56:3940–3944；Lindsey,EA.等，MedChemComm，2012，3:1462-1465)用作本研究中所用2-ABI的基础的2-ABI具有酰胺键，其中酰胺中的氮与分子的2-ABI头部连接。先前对其他2-AI天然产物的研究表明，酰胺部分的修饰可以对化合物控制细菌行为的能力及其在秀丽隐杆线虫中的毒性产生效果(Richards,JJ.等，J.Med.Chem.，2009，52:4582–4585)。考虑到这一点，合成了反式酰胺部分和尿素部分代替酰胺的2-ABI衍生物。由于其预测的代谢倾向降低，选择化合物10d作为进一步开发类似物的化合物。

通过使4-氟-3-硝基苯甲酸与亚硫酰氯在甲醇中于0℃下反应，升温至室温过夜以生成甲酯12，开始合成反式酰胺类似物(方案2A)。然后使化合物12与3-苯基-1-丙胺在乙醇中回流反应，得到13。还原硝基，然后在室温下用溴化氰在DCM中环化，得到2-ABI14。最后，在1：1MeOH/H₂O中的用氢氧化钠将甲酯皂化，然后将羧酸与3,4-二氯苯胺进行EDC偶联，得到反式酰胺2-ABI 15。

尿素类似物的合成(方案2B)开始于4-氟-3-硝基苯胺的Boc保护，得到16。然后使化合物16与3-苯基-1-丙胺反应，得到二氨基苯17。在乙醇回流中使用甲酸铵和10％Pd/C还原硝基，然后在室温下在DCM中用溴化氰环化，得到Boc-保护的2-ABI18。在室温下，使用三氟甲磺酸钪(III)作为路易斯酸催化剂，在DCM中过夜，平稳地进行2-ABI头部的Alloc保护，得到Alloc保护的2-ABI19。将化合物20进行Boc脱保护，然后使用三光气与3,4-二氯苯胺偶联，得到Alloc保护的2-ABI尿素。最后，用Pd(PPh₃)₄和NaBH₄进行Alloc脱保护，得到目标物2-ABI尿素20。

方案2(A)化合物15的合成路线和(B)化合物20的合成路线：试剂和条件(a)SOCl₂，MeOH，0℃至室温，16h(b)3-苯基-1-丙胺，EtOH，回流，16h(c)NH4HCO2，10％Pd/C，EtOH，回流，3h(d)CNBr，DCM，16h(e)NaOH，1：1的MeOH：H₂O，回流，2h(f)EDC，3,4-二氯苯胺，Et₃N，DMAP，2：1的DCM：DMF，室温，16h(g)HCl，MeOH(h)Boc₂O，DMAP，Et₃N，DCM，室温，16h(i)Alloc-Cl，Et₃N，Sc(OTf)₃，DCM，室温，16h(j)30％TFA：DCM，室温，4h(k)3，4-二氯苯胺，三光气，Na₂CO₃，DCM-H₂O，室温，16h(l)Pd(PPh₃)₄，NaBH₄，EtOH，0℃至室温，1h(m)12N HCl，pH1，室温，2h。

反向酰胺类似物15的IC₅₀(12.6±1.8μM)比母体化合物10d大两倍，而尿素类似物20的IC₅₀值仅从6.30±1.29降至7.69±0.25μM略有降低，表明可以修饰2-ABI的接头基团，同时保留针对鼠伤寒沙门氏菌的生物膜抑制活性。此外，化合物10a和20在其IC₅₀值下对浮游细菌的生长没有毒性，表明它们是无毒的生物膜抑制剂

实验

用于化学合成的所有试剂均购自商业来源，并且不经进一步纯化而使用。使用Sorbtech的

目标准级硅胶进行色谱分析。NMR溶剂获自Cambridge IsotopeLaboratories并原样使用。在25℃下在Varian Mercury分光计上记录所有1H NMR(300或400MHz)和¹³C NMR(75、100或175MHz)谱。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷或相应NMR溶剂的百万分之一给出；偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示。所用缩写为s，单峰；brs，宽单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；m，多重峰。质谱在NCSU化学系质谱设备获得。红外光谱在FT/IR-4100分光光度计(νmax，以cm^-1计)上获得。在Genesys10扫描紫外/可见分光光度计上记录紫外吸光度(λmax，以nm计)。在Shimadzu LC-MS2020上用Kinetex，2.6mm，C1850×2.10mm进行LC-MS分析，证实所测试化合物的纯度都＞95％。

确定测试化合物对鼠伤寒沙门氏菌ATCC 14028生物膜的抑制效果的程序：通过在胰蛋白酶大豆肉汤(TSB,BD^TMBacto^TM)中过夜培养鼠伤寒沙门氏菌ATCC 14028并在OD600为0.08的条件下将其继代培养至1:20TSB：水中来进行抑制测定。然后在1mL细菌培养物中制备预定浓度的测试化合物的储备溶液。将所得细菌悬浮液等分(100μL)到96孔PVC微量滴定板的孔中。然后将样品板在30℃下培养24小时。在培养后，从孔中弃去培养基，并用水彻底洗涤板。然后用110μL 0.1％结晶紫(CV)溶液染色板，然后在环境温度下培养30分钟。再次用水洗涤板，用200μL 95％乙醇溶解剩余的染料。将每孔125μL溶解的CV染色的样品转移到聚苯乙烯微量滴定皿的相应孔中。通过测量每个孔的OD540定量生物膜抑制，其中没有生物膜形成的阴性对照泳道作为背景并被扣除。

生长曲线：鼠伤寒沙门氏菌在TSB中生长过夜，该培养物用于接种新鲜的1:20TSB(OD₆₀₀＝0.08)。将接种的培养基等分(3mL)到培养管中，并加入化合物，以未处理的接种的培养基作为对照。将试管在30℃振荡培养。在2、4、6、8和24小时的时间点采集样品，在新鲜的1:20TSB中连续稀释，并铺板在营养琼脂上。将板在稳定条件下于37℃培养过夜，并计数菌落数。

对鼠伤寒沙门氏菌14028的完整的2-ABI文库抑制数据

化合物	IC<sub>50</sub>(μM)
		15	12.6±1.8
20	7.69±0.25

一般合成方法

苯胺酰化的一般合成步骤(化合物3，7)：向硝基苯胺(1.0g，6.41mmol)的无水二氯甲烷(35mL)溶液中滴加DMAP(0.782g，1.0mmol)和4-戊基苯甲酰氯(1.69mL，8.32mmol)。在N2下搅拌反应16小时，然后用H2O(3×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和饱和NaCl水溶液(1×100mL)洗涤。然后用硫酸钠干燥，并使用EtOAc/己烷(30％)作为洗脱溶剂在硅胶上纯化。

SNAr取代的一般合成步骤(化合物4a-n，8a-e，13，17)：将化合物3、7、12或16加入到圆底烧瓶中，并溶解在乙醇(1.0g，0.5M)中。向该混合物中滴加相应的胺(3-5当量)。然后将反应混合物加热至回流并搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，使产物从溶液中沉淀出来。然后将该混合物冷却至0℃，然后过滤产物并用冷水洗涤。然后将固体在高真空下干燥过夜。

2-ABI硝基还原和环化的一般步骤(化合物5a-n，9a-e，14，18)：将适当的硝基化合物溶于乙醇(1.0g，0.4M)，向混合物中加入10％Pd/C(0.1g)。然后将反应混合物加热至回流。然后将甲酸铵溶解在乙醇中，并滴加到反应混合物中，搅拌直到完成，通过TLC分析。然后将混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫快速过滤，用二氯甲烷洗涤。然后将粗产物置于氮气下，并将固体溴化氰(10当量)加入粗产物中，搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，并使用柱色谱法(1-5％MeOH/NH3-DCM)纯化。向产物中加入补充了12N HCl的甲醇，形成HCl盐，然后将其在高真空下干燥过夜。

甲酯合成的一般合成步骤(化合物12)：在0℃下向4-氟-3-硝基苯甲酸(2.00g，10.8mmol)的MeOH(20mL)溶液中滴加亚硫酰氯(2.35mL，32.4mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。完成后，将反应物用水稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。然后用饱和碳酸氢钠(2×30mL)洗涤合并的有机层。然后用硫酸钠干燥有机层，浓缩产物以得到产物，无需进一步纯化。

皂化然后EDC偶联的一般合成步骤(化合物15)：将2-ABI甲酯(化合物14，0.200g，0.645mmol)溶于1：1的MeOH：H2O混合物(20mL)中，向其中加入5M氢氧化钠溶液(10mL)。然后将混合物加热至回流，同时搅拌16小时。完成后，在减压下除去甲醇。然后将剩余的水溶液冷却至0℃，加入12N HCl直到pH达到～2。然后使用真空过滤分离所得沉淀物，并使其在高真空下干燥2小时。在DCM：DMF的5:1混合物中制备羧酸(0.107g，0.362mmol)、EDC(0.073，0.471mmol)、DMAP(0.044g，0.362mmol)和3,4-二氯苯胺(0.176g，1.09mmol)的溶液。将反应物在室温下搅拌16小时。完成后，在减压下除去DCM。然后将剩余溶液溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(1×40mL)、饱和碳酸氢钠(2×15mL)和盐水(1×20mL)洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物用快速色谱法(0.5-5％MeOH-NH3/DCM)纯化。向产物中加入补充了12N HCl的甲醇，形成HCl盐，然后将其在高真空下干燥过夜。

苯胺Boc保护的一般合成步骤(化合物16)：向4-氟-3-硝基苯胺(5.0g，32.03mmol)的无水THF(150mL)溶液中加入三乙胺(44.7mL，320.28mmol)和DMAP(0.039g，0.32mmol)。加入二碳酸二叔丁酯(10.49g，48.4mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜(16小时)。减压除去溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯(100mL)，用1N HCl(3×100mL)、饱和碳酸氢钠(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物通过快速色谱法(5-20％乙酸乙酯/己烷)纯化。

2-ABI Alloc保护的一般合成步骤(化合物19)：将化合物18(1.15g，3.14mmol)置于惰性气氛下并溶于DCM(25mL)中。向反应混合物中加入0.05当量Sc(OTf)3和三乙胺(0.482mL，3.45mmol)。将反应混合物冷却至0℃，将氯甲酸烯丙酯(0.365mL，3.45mmol)缓慢滴加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，并使其升温至室温过夜。减压除去溶剂，将粗产物溶解在DCM(100mL)中。有机层用饱和碳酸氢钠(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物经快速色谱法(1-5％MeOH-NH3/DCM)纯化。

Boc去保护、尿素偶联然后Alloc去保护的一般合成步骤(化合物20)：在惰性气氛下，在0℃下，将化合物19(0.123g，0.273mmol)溶解于30％TFA/DCM中，搅拌反应4小时，经TLC分析完成后，减压除去溶剂。将粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠(3×100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。然后将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)，向其中加入碳酸钠(0.046g，0.434mmol)和水(5mL)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将三光气(0.027g，0.089mmol)的DCM(5mL)溶液加入到反应混合物中。在使该混合物搅拌1小时后，将3，4-二氯苯胺(0.088g，0.542mmol)的DCM(1mL)滴加到反应混合物中。然后将反应物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用二氯甲烷(15mL)萃取产物，用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。然后将粗混合物用快速色谱法(0.5-1.5％MeOH-NH3/DCM)纯化，得到产物。在高真空下使产物干燥2小时后，将Alloc保护的尿素(0.023g，0.427mmol)置于氮气下，并在0℃下溶于乙醇(10mL)中。然后，将四(三苯基膦)钯(0)(0.0001g，0.0001mmol)和硼氢化钠(0.003g，0.085mmol)加入到反应混合物中，并在温热至室温的同时搅拌1小时。然后用12N HCl将反应物酸化至pH2.5-3，并将反应物搅拌4小时。完成后，用1:1EtOAC/Hex(2×20mL)萃取反应物。合并的有机层用水(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。然后将残余物用快速色谱法(1-5％MeOH-NH3/DCM)纯化，得到所需产物。向产物中加入补充了12N HCl的甲醇，形成HCl盐，然后将其在高真空下干燥过夜。

N-(2-氨基-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(1)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-辛基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5a)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(4-苯基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5b)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-己基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5c)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5e)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5f)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5g)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5h)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5k)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5l)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1-十二烷基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5n)：使用以前报道的方法(Lindsey,EA等MedChemComm,2012,3:1462-1465)合成化合物。

N-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5o)：使用以前报道的方法(Huigens,3rd,RW等Bioorg.Med.Chem.,2010,18:663-674)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊氧基苯甲酰胺盐酸盐(10a)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,4-二溴苯甲酰胺盐酸盐(10b)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二溴苯甲酰胺盐酸盐(10c)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,4-二氯苯甲酰胺盐酸盐(10d)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,5-二氯苯甲酰胺盐酸盐(10e)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-丁基苯甲酰胺盐酸盐(10f)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-丙氧基苯甲酰胺盐酸盐(10g)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)癸酰胺盐酸盐(10h)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十一烷酰胺盐酸盐(10i)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-丁氧基苯甲酰胺盐酸盐(10j)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-丙基苯甲酰胺盐酸盐(10k)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-己基苯甲酰胺盐酸盐(10l)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-庚基苯甲酰胺盐酸盐(10m)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)壬酰胺盐酸盐(10n)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-乙基苯甲酰胺盐酸盐(10o)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰胺盐酸盐(10p)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)辛酰胺盐酸盐(10q)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-辛基苯甲酰胺盐酸盐(10r)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二烷酰胺盐酸盐(10s)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

N-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十四烷酰胺盐酸盐(10t)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(12)：使用以前报道的方法(Gaugaz,FZ等ChemMedChem,2014,9:2227-2232)合成化合物。

3-硝基-4-((3-苯基丙基)氨基)苯甲酸甲酯(13)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944；Selvaraju,M等J.Org.Chem.,2016,81:8867-8875)合成化合物。

2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(14)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944；Selvaraju,M等J.Org.Chem.,2016,81:8867-8875)合成化合物。

(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(16)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

(3-硝基-4-((3-苯基丙基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(17)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(18)：使用以前报道的方法(Nguyen,TV,aa等Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56:3940-3944)合成化合物。

化合物表征。

N-(4-(异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(4d)：标题化合物由3合成，按一般步骤得到4d红色固体(35％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(brs,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(t,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,3H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),3.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.94(m,J＝6.6Hz,1H),1.56(m,2H),1.30(m,4H),1.02(d,J＝6.9Hz,6H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,147.3,143.4,131.6,131.5,130.4,128.6,127.3,126.5,118.7,114.1,50.8,35.8,31.5,30.8,28.0,22.5,20.4,14.0ppm；UV(λmax nm)296；IR vmax(cm-1)3257,2970,1666,1514,800；HRMS(ESI)calcd for C22H29N3O3[M+H]+384.2282,found384.2279。

N-(4-((2-(1H-咪唑-5-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(4j)：标题化合物由3合成，按一般步骤得到4j红色固体(53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.69(s,1H),8.23(brs,1H),7.94(m,S42 3H),7.60(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),6.93(brs,1H),3.59(m,2H),3.48(brs,3H),2.88(m,2H),2.63(m,2H),1.55(m,2H),1.26(m,4H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.2,146.2,142.2,135.1,132.0,130.7,129.8,128.3,127.8,127.7,116.4,114.7,42.7,35.0,30.9,30.5,22.0,14.0ppm；UV(λmax nm)292；IR vmax(cm-1)3344,2954,1637,1312,811；HRMS(ESI)calcd for C23H27N5O3[M+H]+422.2187,found 422.2188。

N-(4-(癸基氨基)-3-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(4m)：标题化合物由3合成，按一般步骤得到4m红色固体(80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(brs,1H),8.21(s,1H),7.97(m,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.5,2H),6.79(d,J＝9.3Hz,1H),3.24(m,2H),2.63(t,J＝7.8Hz,2H),1.68(m,5H),1.27(m,17H),0.88(m,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,147.5,143.3,131.7,131.4,130.6,128.8,127.3,126.5,118.4,114.3,43.3,35.9,32.0,31.5,31.0,29.8,29.6,29.4(x2),29.1,27.2,22.8,22.6,14.2,14.1ppm；UV(λmax nm)296；IR vmax(cm-1)3370,2920,1649,1520,884；HRMS(ESI)calcd for C28H41N3O3[M+H]+468.3221,found 468.3220。

N-(2-氨基-1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5d)：标题化合物由4d合成，按一般步骤得到白色5d(53％)。1Hδ(300MHz,CD3OD)7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(s,1H),7.30(m,3H),7.15(m,1H),3.82(d,J＝7.8Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(m,1H),1.67(m,2H),1.36(m,4H),0.95(m,9H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,151.8,148.7,136.8,133.2,130.1,129.7,128.7(x2),118.0,111.8,105.7,50.6,36.7,32.5,32.1,28.9,23.5,19.9,14.4ppm；UV(λmax nm)286；IR vmax(cm-1)3227,2945,1663,1514,767；HRMS(ESI)calcd for C23H30N4O[M+H]+379.2492,found 379.2495。

N-(1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺二盐酸盐(5j)：标题化合物由4j合成，按一般步骤得到5j棕色固体(61％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.86(m,3H),7.65(s,1H),7.33(m,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H)6.83(s,1H),4.29(t,J＝6.9Hz,2H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),1.65(m,2H),1.28(m,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.6,151.5,148.6,136.9,134.9,133.0,130.6,130.0,129.6,128.7,127.8,118.9,118.2,111.1,105.8,43.2,36.6,32.4,31.9,24.1,23.4,14.3ppm；UV(λmax nm)294；IR vmax(cm-1)3231,2925,1669,1504,805；HRMS(ESI)calcd for C24H28N6O[M+H]+417.2397,found 417.2398。

N-(2-氨基-1-癸基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(5m)：标题化合物由4m合成，按一般步骤得到5m白色固体(39％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.85(m,2H),7.60(brs,1H),7.29(m,3H),7.09(m,1H),3.95(m,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),1.71(m,4H),1.31(m,18H),0.89(m,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.8,156.4,148.3,141.8,134.0,133.8,132.3,129.6,128.6,115.4,109.7,108.7,43.3,36.7,33.0,32.6,32.1,30.7,30.6,30.5,30.4,29.7,27.7,23.7,23.6,14.5,14.4ppm；UV(λmax nm)296；IR vmax(cm-1)3231,2921,1661,1452,801；HRMS(ESI)calcd for C29H42N4O[M+H]+463.3431,found 463.3434。

N-(3-氟-4-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(7)：标题化合物由6合成，按一般步骤得到7作为黄色固体(m.p＝105℃,98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.04(t,J＝8.7Hz,1H),7.92(m,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),2.64(5,J＝7.5Hz,2H),1.63(m,2H),1.32(m,4H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,158.1,155.5,148.8,145.3,145.2,130.9,129.1,127.4,127.3,127.3,114.9,114.9,108.9,35.9,31.5,30.9,22.6,14.1ppm；IR vmax(cm-1)3337,2863,1649,1567,1270,866；HRMS(ESI)calcd for C11H15N3S[M+H]+331.1453,found 331.1451。

N-(4-硝基-3-(丁基氨基)苯基)-4-戊基苯甲酰胺(8a)：标题化合物由7合成，按一般步骤得到8a黄色固体(85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.20(s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),3.26(m,2H),2.64(m,2H),1.66(m,4H),1.4(m,2H),1.31(m,4H),0.95(m,3H),0.86(m,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,148.1,147.3,145.5,131.5,128.9,128.2,127.6,127.3,107.9,102.4,42.9,35.9,21.5,31.0,30.9,22.5,20.3,14.0,13.8ppm；UV(λmax nm)320；IR vmax(cm-1)3293,2952,1676,1391,800；HRMS(ESI)calcdfor C22H29N3O3[M+H]+384.2282,found 384.2285。

N-(3-(己基氨基)-4-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(8b)：标题化合物由7合成，按一般步骤得到8b橙色固体(90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(d,9.2Hz,1H),3.34(m,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,1.8Hz,m,2H),1.73(m,2H),1.65(m,2H),1.45(m,2H),1.33(m,8H),0.90(m,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.0,147.2,145.6,131.4,128.8,128.0,127.3,108.0,102.4,43.1,35.8,31.5,30.8,28.2,26.7,22.5,22.4,14.0ppm；UV(λmax nm)320；IR vmax(cm-1)3295,2955,1678,1395,804；HRMS(ESI)calcd for C24H33N3O3[M+H]+412.2595,found 412.2601。

N-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(8c)：标题化合物由7合成，按一般步骤得到8c黄色固体(m.p＝127℃,100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(m,3H),7.78(m,2H),7.68(s,1H),7.24(m,3H),6.60(m,1H),3.04(d,J＝4.5Hz,3H),2.63(t,J＝4.5Hz,2H),1.64(m,2H),1.36(m,4H),0.91(m,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.0,147.9,145.6,131.3,128.7,128.0,127.5,127.3,108.1,102.0,35.8,31.4,30.8,29.6,22.5,14.0ppm；IR vmax(cm-1)3376,2951,1654,1567,1469,803；HRMS(ESI)calcd forC11H15N3S[M+H]+342.1812,found 342.1809。

N-(3-(乙基氨基)-4-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(8d)：标题化合物由7合成，按一般步骤得到8d黄色固体(m.p＝125℃,89％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(m,3H),7.75(m,3H),7.22(m,2H),6.58(m,1H),3.38(m,2H),2.65(m,2H),1.65(m,2H),1.33(m,7H),0.87(m,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,148.1,147.0,145.6,131.4,128.8,128.1,127.4,127.3,108.0,102.4,37.8,35.8,31.4,30.8,22.5,14.2,14.0ppm；IR vmax(cm-1)3378,2950,1658,1560,1473,798；HRMS(ESI)calcd for C11H15N3S[M+H]+356.1969,found356.1965。

N-(3-(异丙基氨基)-4-硝基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(8e)：标题化合物由7合成，按一般步骤得到8e黄色固体(53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.20(d,J＝6.9Hz,1H),8.07(dd,J＝9.3Hz,3.6Hz,1H),7.78(m,3H),7.21(m,2H),6.64(m,1H),3.80(m,1H),2.63(m,2H),1.57(t,J＝5.1Hz,2H),1.27(m,10H),0.85(m,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,147.9,146.2,145.7,131.3,128.6,128.0,127.3,127.2,108.1,102.7,44.0,35.7,31.3,30.7,22.4(x2),13.9ppm；UV(λmax nm)320；IR vmax(cm-1)3295,2955,1678,1395,804；HRMS(ESI)calcd for C11H16N4S[M+H]+370.2125,found 370.2124。

N-(2-氨基-1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(9a)：标题化合物由8a合成，按一般步骤得到9a棕色固体(74％)。‘1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(m,3H),4.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.9Hz,2H),1.78(m,2H),1.65(m,2H),1.44(m,2H),1.32(m,4H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.7,141.6,148.7,136.4,133.1,131.7,129.6,128.7,126.5,118.6,112.6,104.4,48.4,43.8,36.7,32.5,32.0,31.0,23.5,20.9,14.4,14.1ppm；UV(λmax nm)298；IR vmax(cm-1)3316,2961,1638,1499,1426,763；HRMS(ESI)calcd for C23H30N4O[M+H]+379.2492,found 379.2497.

N-(2-氨基-1-己基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(9b)：标题化合物由8b合成，按一般步骤得到9b勃艮第酒红色固体(69％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(dd,J＝8.4Hz,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),4.05(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5,2H),1.70(m,2H),1.35(m,2H),1.29(m,10H),0.83(m,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.5,151.4,148.6,136.4,133.0,131.6,129.5,128.7,126.4,118.5,112.5,104.2,43.9,36.7,32.5(x2),32.0,28.9,27.2,23.5(x2),14.4,14.3ppm；UV(λmax nm)298；IR vmax(cm-1)3312,2960,1643,1497,1432,758；HRMS(ESI)calcd for C25H34N4O[M+H]+407.2805,found407.2810。

N-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(9c)：标题化合物由8c合成，按一般步骤得到9c白色固体(m.p＝232℃,15％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(s,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(s,2H),3.53(s,3H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),1.65(m,2H),1.34(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.8,157.0,148.4,139.5,135.6,133.8,132.4,129.6,128.6,116.8,115.3,103.2,36.7,32.6,32.2,28.8,23.6,14.4ppm；IR vmax(cm-1)3295,2955,1678,1510,1454,732；HRMS(ESI)calcd for C11H15N3S[M+H]+337.2023,found 337.2023。

N-(2-氨基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(9d)：标题化合物由8d合成，按一般步骤得到9d白粉色固体(m.p＝234℃,30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(m,3H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),1.59(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(m,4H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.4,151.4,148.5,136.4,133.0,131.1,129.5,128.7,126.5,118.6,112.5,104.1,38.9,36.7,32.5,32.0,23.5,14.4,13.4ppm；IRvmax(cm-1)3299,2940,1659,1540,1470,750；HRMS(ESI)calcd for C11H15N3S[M+H]+351.2179,found 351.2181。

N-(2-氨基-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-戊基苯甲酰胺盐酸盐(9e)：标题化合物由8e合成，按一般步骤得到9e红色固体(m.p＝252℃,20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(m,3H),4.77(m,J＝6.4Hz,1H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.67(m,8H),1.33(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.9,151.1,148.7,136.1,133.3,130.1,129.7,128.7,127.1,118.4,112.7,106.5,36.7,32.6,32.1,23.5,20.2,14.4ppm；IR vmax(cm-1)3315,2963,1640,1497,1432,763；HRMS(ESI)calcd for C11H15N3S[M+H]+365.2336,found 365.2338。

2-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺盐酸盐(15)：标题化合物由14合成，按一般步骤得到15作为白色固体(40％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.92(m,2H),7.60(m,1H),7.43(m,2H),7.25(m,2H),7.17(m,3H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(t,J＝6.8Hz,2H)ppm；13C NMR(175MHz,CD3OD)δ167.2,152.3,141.7,139.8,134.3,133.0,131.5,131.3,130.1,129.5,129.2,127.8,127.2,124.6,123.1,121.4,112.5,111.0,43.9,33.5,30.3ppm；UV(λmax nm)298；IRvmax(cm-1)3303,1567,1472,1214,856,700；HRMS(ESI)calcd for C23H20Cl2N4O[M+H]+439.1087,found 439.1096。

烯丙基叔-丁基(1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2,5-二基)二氨基甲酸酯(19)：标题化合物由18合成，按一般步骤得到19作为棕色油(25％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62(brs,1H),7.19(m,2H),7.11(m,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.00(m,1H),5.36(m,1H),5.18(m,1H),4.61(m,2H),3.35(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.95(t,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ163.6,155.2,154.3,142.3,136.3,134.9,129.9,129.3(x2),126.9,126.6,117.4,115.5,110.2,103.6,80.7,67.1,42.5,33.7,30.9,28.7ppm；UV(λmax nm)312；IR vmax(cm-1)2929,1710,1499,1364,1150,1052,700；HRMS(ESI)calcd for C25H30N4O4[M+H]+451.2340,found 451.2351。

1-(2-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二氯苯基)尿素盐酸盐(19)：标题化合物由19合成，按一般步骤得到20作为棕色固体(20％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.72(m,2H),7.31(m,4H),7.17(m,5H),4.08(t,J＝7.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H),2.08(t,J＝7.2Hz,2H)ppm；13C NMR(175MHz,CD3OD)δ154.5,151.2,141.8,140.6,137.3,133.1,131.3,130.4,129.5,129.2,127.2,127.0,125.9,121.1,119.3,116.2,111.2,103.7,43.5,33.6,30.4ppm；UV(λmax nm)298；IR vmax(cm-1)2918,1638,1583,1301,1023,813；HRMS(ESI)calcd for C23H21Cl2N5O[M+H]+454.1196,found 454.1203。

结论

在鉴定2-ABI化合物1为鼠伤寒沙门氏菌生物膜抑制剂后，2-ABI的SAR的探测阐明了六种新的类似物，其IC₅₀值小于10μM。利用与母体化合物1相同的对位戊基苯甲酰基尾部，对酰胺对位的2-ABI头部进行结构修饰，得到化合物5a和5b，IC₅₀值分别为6.66±0.32和9.59±0.23μM。尾部区域的修饰产生显示改善的活性的化合物15a(5.22±0.11μM)、15b(5.38±0.79μM)、15c(5.58±0.21μM)和15d(6.3±1.29μM)。头部和尾部之间的接头的修饰产生了具有与酰胺母体化合物10d(6.30±1.29μM)相当的IC₅₀的尿素化合物20(7.69±0.25μM)。将2-ABI头部在间位取代成酰胺(9a-e)和酰胺部分(15)的反式不产生活性的增加。然后显示化合物10a和20在IC₅₀值时对浮游细菌生长是无毒的，这证明它们显示特异性抗鼠伤寒沙门氏菌生物膜抑制活性。另外，化合物10d和10e和其它相关的2-ABI17在400mg/kg^-1

对大蜡螟没有毒性，因此使它们成为未来体内研究的潜在候选物。

将显而易见，对于本领域技术人员来说，在不背离本公开的范围或精神的情况下，可以对本公开进行各种修改和变化。通过考虑本说明书和本文所公开的本公开的实践，本公开的其他实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。说明书和示例仅被认为是示例性的，本公开的真实范围和精神由所附权利要求指示。

Claims (58)

1.一种药物组合物，其包含治疗有效量的具有下式表示的结构的化合物：

其中R¹选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基；和取代的芳基；以及

其中R²选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基；和取代的芳基；

或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R¹选自C1-C12烷基和取代的芳基。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中R¹为C1-C12烷基。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中R¹为C1-C6烷基。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中R¹选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、新戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、3,3-二甲基丁-2-基和2,3-二甲基丁-2-基。

6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中R¹为取代的芳基。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中R¹是由下式表示的结构：

其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。

11.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的至少一个不是氢。

12.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的两个是氢。

13.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的三个是氢。

14.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e各自独立地选自氢、溴、氯，假如R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e中的四个是氢。

15.根据权利要求6所述的药物组合物，其中R¹是由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10c各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中R^10b和R^10c各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。

18.根据权利要求15所述的药物组合物，其中R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。

19.根据权利要求15所述的药物组合物，其中R^10b和R^10c各自独立地选自氢、溴和氯。

20.根据权利要求6所述的药物组合物，其中R¹是由下式表示的结构：

其中R^10b和R^10d各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中R^10b和R^10d各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。

22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。

23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。

24.根据权利要求24所述的药物组合物，其中R^10b和R^10d各自独立地选自氢、溴和氯。

25.根据权利要求6所述的药物组合物，其中R¹是由下式表示的结构：

其中R^10c选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中R^10c选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中R^10c选自氢、溴、氯、氟、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。

28.根据权利要求25所述的药物组合物，其中R^10c选自氢、溴、氯、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。

29.根据权利要求25所述的药物组合物，其中R^10c选自氢、溴和氯。

30.根据权利要求1所述的药物组合物，呈现为：

或其亚组。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗剂。

32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗微生物剂、抗生素、抗病毒剂或其组合。

33.一种治疗肠沙门氏菌Salmonella enterica临床状况的方法，其包含向有此需要的受试者施用权利要求1-32中任一项的药物组合物。

34.根据权利要求33所述的方法，其中肠沙门氏菌的临床状况是沙门氏菌慢性携带。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述沙门氏菌的慢性携带与生物膜有关联。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述治疗方法抑制了在受试者中的生物膜的形成。

37.根据权利要求35所述的方法，其中所述治疗方法将生物膜分散在受试者中。

38.根据权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述生物膜与胃肠组织或器官有关联。

39.根据权利要求38所述的方法，其中胃肠器官是胆囊。

40.根据权利要求33所述的方法，其中所述肠沙门氏菌的临床状况是所述受试者中的活跃伤寒。

41.根据权利要求33所述的方法，其中所述肠沙门氏菌的临床状况是所述受试者中的无症状的肠沙门氏菌感染。

42.根据权利要求33所述的方法，其中所述肠沙门氏菌的临床状况是持续性肠沙门氏菌感染。

43.根据权利要求42所述的方法，其中持续性感染包含胆囊定植。

44.根据权利要求33-43中任一项所述的方法，其中肠沙门氏菌是伤寒血清型肠沙门氏菌Salmonella enterica serotype typhi、副伤寒血清型肠沙门氏菌Salmonellaenterica serotype paratyphi或其组合。

45.根据权利要求44所述的方法，其中肠沙门氏菌是伤寒血清型肠沙门氏菌。

46.一种在受试者中抑制生物膜形成的方法，其包含对所述受试者施用权利要求1-32中任一项的药物组合物的步骤。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者患有肠沙门氏菌感染。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述肠沙门氏菌感染是无症状的。

49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中肠沙门氏菌是伤寒血清型肠沙门氏菌Salmonella enterica serotype typhi、副伤寒血清型肠沙门氏菌Salmonellaenterica serotype paratyphi或其组合。

50.根据权利要求49所述的方法，其中肠沙门氏菌是伤寒血清型肠沙门氏菌。

51.一种用于分散受试者中的生物膜的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1-32中任一项所述的药物组合物的步骤。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述受试者患有肠沙门氏菌感染。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述肠沙门氏菌感染是无症状的。

54.根据权利要求51-52中任一项所述的方法，其中肠沙门氏菌是伤寒血清型肠沙门氏菌Salmonella enterica serotype typhi、副伤寒血清型肠沙门氏菌Salmonellaenterica serotype paratyphi或其组合。

55.根据权利要求54所述的方法，其中肠沙门氏菌是伤寒血清型肠沙门氏菌。

56.一种试剂盒，其包含权利要求1-32中任一项的药物组合物；和

以下一项或多项：

a)至少一种已知可治疗传染病的制剂；

b)治疗传染病的说明；或

c)处理生物膜的说明。

57.根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述药物组合物和所述至少一种制剂是共同配制的。

58.根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述药物组合物和所述至少一种制剂是共同包装的。

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