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Diese
Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxamsäure-Derivate als antibakterielle Mittel.
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Hintergrund
der Erfindung
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Bakterielle
Pathogene werden im allgemeinen als Gram-positiv oder Gram-negativ
klassifiziert. Viele antibakterielle Mittel (einschließlich Antibiotika)
sind gegen die eine Gram-Klasse oder die andere Gram-Klasse von
Pathogenen spezifisch. Antibakterielle Mittel, die gegen beide,
Gram-positive und Gramnegative, Pathogene wirksam sind, werden daher
im allgemeinen als solche mit Breitbandaktivität angesehen.
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Es
sind viele Klassen antibakterieller Mittel bekannt, einschließlich Penicilline
und Cephalosporine, Tetracycline, Sulfonamide, Monobactame, Fluorchinolone
und Chinolone, Aminoglycoside, Glycopeptide, Macrolide, Polymyxine,
Lincosamide, Trimethoprim und Chloramphenicol. Die fundamentalen
Wirkmechanismen dieser antibakterieller Klassen variieren.
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Bakterienresistenz
gegen viele bekannte antibakterielle Mittel ist ein wachsendes Problem.
Dementsprechend gibt es einen andauernden Bedarf auf dem Fachgebiet
für alternative
antibakterielle Mittel, speziell für solche, die Wirkmechanismen
haben, die sich fundamental von denen der bekannten Klassen unterscheiden.
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Unter
den Gram-positiven Pathogenen, zum Beispiel Staphylococci, Streptococci,
Mycobacterien und Enterococci, haben sich resistente Stämme entwickelt/sind
entstanden, die es schwierig machen, sie auszurotten. Beispiele
für solche
Stämme
sind Methicillin-resistenter Staophylococcus aureus (MRSA), Methicillin-resistente,
Koagulase-negative Staphylococci (MRCNS), Penicillin-resistenter
Streptococcus pneumoniae und mehrfach resistenter Enterococcus faecium.
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Pathogene
Bakterien sind oft gegen Antibiotika des Aminoglycosid-, β-Lactam-
(Penicilline und Cephalosporine) und Chloramphenicol-Typ resistent.
Diese Resistenz involviert die enzymatische Inaktivierung des Antibiotikums
durch Hydrolyse oder durch Bildung von inaktiven Derivaten. Die β-Lactam (Penicillin
und Cephalosporin)-Familie der Antibiotika wird durch das Vorliegen
einer β-Lactam-Ringstruktur charakterisiert. Resistenz
gegenüber
dieser Familie von Antibiotika in klinischen Isolaten ist am häufigsten
durch die Produktion eines "Penicillinase" (β-Lactamase)-Enzyms
durch das resistente Bakterien begründet, welches den β-Lactam-Ring
hydrolysiert und somit seine antibakterielle Aktivität eliminiert.
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Vor
kurzem gab es ein Auftreten von Vancomycin-resistenten Enterococci-Stämmen (Woodford
N., 1998, Glycopeptide-resistant
enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology.
47(10): 849–62).
Vancomycin-resistente Enterococci sind dahingehend besonders gefährlich,
daß sie
häufige
Gründe für Infektionen
im Krankenhaus sind und von sich aus gegenüber den meisten Antibiotika
resistent sind. Vancomycin wirkt durch Bindung an die terminalen
D-Ala-D-Ala-Reste
des Zellwand-Peptidioglycan-Vorläufers. Die
Hochlevelresistenz gegen Vancomycin ist als VanA bekannt und wird
durch Gene verliehen, die auf einem umlagerbaren Element lokalisiert
sind, welches die terminalen Reste in D-Ala-D-lac verändert, wodurch
die Affinität
für Vancomycin
verringert wird.
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In
Anbetracht des schnellen Auftretens von Bakterien mit mehrfacher
Arzneimittelresistenz ist die Entwicklung von antibakteriellen Mitteln
mit neuen Wirkmodi, die gegen die wachsende Anzahl resistenter Bakterien,
insbesondere der Vancomycin-resistenten Enterococci und β-Lactam-Antibiotikum-resistenten Bakterien, zum
Beispiel Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, von äußerster
Bedeutung.
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Das
natürliche
Antibiotikum Actinonin (siehe zum Beispiel J. C. S. Perkin I, 1975,
819) ist ein Hydroxamsäure-Derivat
der Struktur (A):
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Es
wurde zusätzlich
zu Actinonin von verschieden Strukturanaloga von Actinonin gezeigt,
daß sie
antibakterielle Aktivität
haben (siehe zum Beispiel Broughton et al. (Devlin et al. Journal
of the Chemical Society, Perkin Transactions 1(9): 830–841, 1975;
Broughton et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions
1(9): 857–860,
1975).
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Die
Verbindungen der Matlystatin-Gruppe teilen eine Reihe von strukturellen Ähnlichkeiten
mit Actinonin. Beide sind peptidische Moleküle mit funktionellen Hydroxamsäure-Metall-Bindungs-Gruppen
(Ogita et al., J. Antibiotics 45(11): 1723–1732; Tanzawa et al., J. Antibiotics,
45(11); 1733–1737; Haruyama
et al., J. Antibiotics 47(12): 1473–1480; Tamaki et al., J. Antibiotics,
47(12): 1481–1492).
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Da
die vorliegende Erfindung die Verwendung von Hydroxamsäure-Derivaten
betrifft, wird betont, daß viele
Hydroxamsäure-Derivate
bereits früher
als Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen (MMP), Enkephalinase,
Angiotensin und andere natürlichen
Enzyme, welche bei humanen Krankheitszuständen verschiedene Rollen spielen,
offenbart wurden. (Für
eine Übersicht
der Verbindungen, die im Kontext des MMP-Inhibitors bekannt sind,
siehe Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996)6: 1305–1315 und
Beckett & Whittaker,
Ibid. (1998) 8(3): 250–282).
Allerdings scheinen die einzigen Hydroxamsäure-Derivate, die früher als
solche mit antibakterieller Aktivität offenbart wurden, die oben
genannten Actinonin- und Matlystatin-Klassen zu sein.
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Kurze Beschreibung
der Erfindung
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WO
98/11063 und WO 99/46241 (British Biotech) offenbaren die Verwendung
von bestimmten Ester- und Thioester-Verbindungen, die eine Hydroxamsäure-Gruppe
enthalten, als Inhibitoren der Proliferation von sich schnell teilenden
Tumorzellen und beanspruchen diese Verwendung mit einer Klasse von
Estern und Thioestern per se. Diese Erfindung basiert auf der Feststellung,
daß ein
Untersatz der Ester- und Thioester-Verbindungen, die eine Hydroxamsäure-Gruppe
enthalten, auf die sich WO 98/11063 und WO 99/46241 beziehen, antibakterielle
Aktivität
gegen Mitglieder der Gram-positiven und/oder Gram-negativen Klassen
haben.
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Obgleich
es von Interesse sein kann, den Wirkmechanismus der Verbindungen,
auf die sich die Erfindung bezieht, zu klären, ist es ihre Fähigkeit,
bakterielles Wachstum zu inhibieren, die sie nützlich machte. Allerdings wird
derzeit davon ausgegangen, daß ihre
antibakterielle Aktivität
zumindest teilweise auf eine intrazelluläre Inhibierung der bakteriellen
Polypeptid-Deformylase (PDF; EC 3.5.1.31) zurückzuführen ist.
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Die
gesamte Ribosomen-vermittelte Synthese von Proteinen beginnt mit
einem Methionin-Rest. In Prokaryoten wird die Methionyl-Gruppierung,
die von der Initiator-tRNA getragen wird, vor ihrem Einbau in ein Polypeptid
formyliert. Folglich ist N-Formylmethionin immer am N-Terminus eines
entstehenden bakteriellen Polypeptids vorhanden. Allerdings behalten
die meisten reifen Proteine die N-Formyl-Gruppe oder den terminalen
Methionin-Rest nicht bei. Vor einer Methionin-Entfernung ist eine Deformylierung erforderlich,
da Methionin-Aminopeptidase Peptid mit einem N-terminalen Formylmethionin-Rest
nicht erkennt (Solbiati et al., J. Mol. Biol. 290: 607–614, 1999).
Eine Deformylierung ist daher ein wesentlicher Schritt bei der bakteriellen
Proteinbiosynthese und das verantwortliche Enzym, PDF, ist für ein normales
bakterielles Wachstum essentiell. Obgleich das Gen, das für PDF codiert,
(def), in allen pathogenen Bakterien vorhanden ist, für die Sequenzen bekannt
sind (Meinnel et al., J. Mol. Biol., 266: 939–49, 1997), hat es kein eukaryotisches
Gegenstück,
was es zum attraktiven Ziel für
eine antibakterielle Chemotherapie macht.
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Die
Isolierung und Charakterisierung von PDF wurde durch das Verständnis für die Bedeutung
des Metallions in der aktiven Stelle erleichtert (Groche et al.,
Biophys. Biochem. Res. Commun., 246: 324–6, 1998). Die Fe2+-Form
ist in vivo hochaktiv, infolge eines oxidativen Abbaus aber instabil,
wenn sie isoliert wird (Rajagopalan et al., J. Biol. Chem. 273:
22305–10,
1998). Die Ni2+-Form des Enzym hat spezifische
Aktivität,
die mit dem Eisen(II)-Enzym vergleichbar ist, aber gegenüber Sauerstoff
unempfindlich ist (Ragusa et al., J. Mol. Biol. 1998, 280: 515–23, 1998).
Das Zn2+-Enzym ist auch stabil, ist aber
fast frei von katalytischer Aktivität (Rajagopalan et al., J. Am.
Chem. Soc. 119: 12418–12419,
1997).
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Es
wurden verschiedene Röntgenstrahlkristallstrukturen
und NMR-Strukturen von E. coli-PDF, mit oder ohne gebundene Inhibitoren,
veröffentlicht
(Chan et al., Biochemistry 36: 13904–9, 1997; Becker et al., Nature
Struct. Biol. 5: 1053–8,
1998, Becker et al., J. Biol. Chem. 273: 11413–6, 1998; Hao et al., Biochemistry, 38:
4712–9,
1999; Dardel et al., J. Mol. Biol. 280: 501–13, 1998; O'Connell et al., J.
Biomol. NMR, 13: 311–24, 1999),
die Ähnlichkeiten
in der Geometrie der aktiven Stelle zu Metalloproteinasen, zum Beispiel
Thermolysin und den Metzincinen anzeigen.
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Kürzlich wurde
die Substratspezifität
von PDF ausgiebig untersucht (Ragusa et al., J. Mol. Biol. 289: 1445–57, 1999;
Hu et al., Biochemistry 38: 643–50,
1999; Meinnel et al., Biochemistry, 38: 4287–95, 1999). Diese Autoren kommen
zu dem Schluß,
daß eine
unverzweigte hydrophobe Kette an P1' bevorzugt ist, während eine weite Vielzahl von
P2'-Substituenten akzeptabel
sind und ein aromatischer Substituent an der P3'-Position vorteilhaft sein kann. Es
gab Berichte, daß kleine
peptidische Verbindungen, die eine H-Phosphonat- (Hu et al., Bioorg.-Med.
Chem. Lett., 8: 2479–82,
1998) oder Thiol- (Meinnel et al., Biochemistry, 38: 4287–95, 1999)
Metallbindungs-Gruppe enthalten, mikromolare Inhibitoren von PDF
sind. Auch von Peptidaldehyden, zum Beispiel Calpeptin (N-Cbz-Leu-norleucinal)
wurde gezeigt, daß sie
PDF-inhibieren (Durand et al., Arch. Biochem. Biophys. 367: 297–302, 1999).
Allerdings wurden die Identität
der Metallbindungs-Gruppe und ihr Abstand vom Rest des Moleküls ("Erkennungsfragment") nicht ausgiebig
untersucht. Darüber
hinaus wurden keine nicht-peptidischen PDF-Inhibitoren, die unter
dem Gesichtspunkt der Bakterienzellwandpermeabilität oder oralen
Bioverfügbarkeit
in Wirtsspezies wünschenswert
sein können,
identifiziert.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Nach
einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
akzeptablen Salzes, Hydrats oder Solvats davon bei der Herstellung
einer antibakteriellen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt:
worin:
R
1 Wasserstoff,
Hydroxy, Amino, Methyl oder Trifluormethyl darstellt;
R
2 eine Gruppe R
10-(X)
n-(ALK)- darstellt, worin
R
10 Wasserstoff,
eine C
1-6-Alkyl-, C
2-6-Alkenyl-,
C
2-6-Alkinyl-,
Cycloalkyl-, Aryl- oder Heterocyclyl-Gruppe darstellt, von denen
jede unsubstituiert oder durch (C
1-6)-Alkyl, (C
1-6)-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, (C
1-6)-Alkylthio, Amino, Halogen (einschliesslich
Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Cyano, Nitro, -COOH,
-CONH
2, -COOR
A,
-NHCOR
A, -CONHR
A,
-NHR
A, -NR
AR
B oder -CONR
AR
B substituiert sein kann, worin R
A und R
B unabhängig eine
(C
1-6)-Alkyl-Gruppe sind, und
ALK einen
geradkettigen oder verzweigten divalenten C
1-6-Alkylen-, C
2-6-Alkenylen- oder C
2-6-Alkinylenrest
darstellt und durch eine oder mehrere nicht-benachbarte -NH-, -O-
oder -S-Verknüpfungen
unterbrochen sein kann,
X -NH-, -O- oder -S- darstellt, und
n
0 oder 1 ist;
R stellt Wasserstoff oder C
1-6-Alkyl
dar;
R
3 bedeutet:
C
1-6-Alkyl,
Phenyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl,
2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzyl, 2-, 3- oder 4-Benzyloxybenzyl,
2-, 3- oder 4-C
1-6-Alkoxybenzyl oder Benzyloxy(C
1-6-alkyl); oder
die Gruppe R
x in einer natürlichen α-Aminosäure der Formel NH
2-CH(R
x)-COOH, wobei in der Gruppe R
x jede funktionelle
Gruppe geschützt
sein kann, jede Amino-Gruppe acyliert sein kann und jede vorhandene
Carboxyl-Gruppe amidiert sein kann; oder
eine Gruppe -[Alk]
nR
7, worin Alk eine
gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R
12)-Gruppen unterbrochene (C
1-6)-Alkyl-
oder (C
2-6)-Alkenyl-Gruppe ist [wobei R
12 ein Wasserstoffatom oder eine (C
1-6)-Alkyl-Gruppe ist], n 0 oder 1 ist, und
R
7 eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-
oder Cycloalkenyl-Gruppe ist; oder
eine Benzyl-Gruppe, die
im Phenylring durch eine Gruppe der Formel -OCH
2COR
8 substituiert ist, worin R
8 Hydroxyl,
Amino, (C
1-6)-Alkoxy, Phenyl(C
1-6)-alkoxy,
(C
1-6)-Alkylamino, Di((C
1-6)alkyl)amino,
Phenyl-(C
1-6)-alkylamino, der Rest einer
Aminosäure
oder eines Säurehalogenids,
ein Ester oder Amidderivat davon ist, wobei der Rest über eine
Amidbindung gebunden ist, wobei die Aminosäure aus Glycin, α- oder β-Alanin,
Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin,
Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin,
Arginin, Glutaminsäure
und Asparaginsäure
ausgewählt
ist; oder
eine heterocyclische (C
1-6)-Alkyl-Gruppe,
die entweder unsubstituiert oder im heterocyclischen Ring mit Halogen,
Nitro, Carboxy, (C
1-6)-Alkoxy, Cyano, (C
1-6)-Alkanoyl, Trifluormethyl-(C
1-6)-alkyl,
Hydroxyl, Formyl, Amino, (C
1-6)-Alkylamino, Di-(C
1-6)-alkylamino, Mercapto, (C
1-6)-Alkylthio,
Hydroxy-(C
1-6)-alkyl, Mercapto-(C
1-6)-alkyl oder (C
1-6)-Alkylphenylmethyl
mono- oder disubstituiert ist; oder
eine Gruppe -CR
aR
bR
c,
in der
jedes von R
a, R
b und
R
c unabhängig
Wasserstoff, (C
1-6)-Alkyl, (C
2-6)-Alkenyl,
(C
2-6)-Alkinyl, Phenyl-(C
1-6)-alkyl, (C
3-8)-Cycloalkyl
ist; oder
R
c Wasserstoff ist und R
a und R
b unabhängig Phenyl
oder Heteroaryl, wie Pyridyl sind; oder
R
c Wasserstoff,
(C
1-6)-Alkyl, (C
2-6)-Alkenyl,
(C
2-6)-Alkinyl, Phenyl-(C
1-6)-alkyl
oder (C
3-8)-Cycloalkyl ist, und R
a und R
b zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 3- bis 8-gliedrigen
Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring
bilden; oder
R
a, R
b und
R
c zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie angefügt
sind, einen tricyclischen Ring (z.B. Adamantyl) bilden; oder
R
a und R
b jeweils
unabhängig
(C
1-6)-Alkyl, (C
2-6)-Alkenyl,
(C
2-6)-Alkinyl, Phenyl-(C
1-6)-alkyl
oder eine andere nachstehend für
R
c definierte Gruppe als Wasserstoff sind,
oder R
a und R
b zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Cycloalkyl-
oder heterocyclischen Ring bilden, und R
c Wasserstoff,
-OH, -SH, Halogen, -CN, -CO
2H, (C
1-4)-Perfluoralkyl, -CH
2OH,
-CO
2(C
1-6)-Alkyl,
-O(C
1-6)-Alkyl,
-O(C
2-6)-Alkenyl, -S(C
1-6)-Alkyl,
-SO(C
1-6)-Alkyl, -SO
2(C
1-6)-Alkyl, -S(C
2-6)-Alkenyl,
-SO(C
2-6)-Alkenyl, -SO
2(C
2-6)-Alkenyl oder eine Gruppe -Q-W ist, worin
Q eine Bindung oder -O-, -S-, -SO- oder -SO
2-
darstellt, und W eine Phenyl-, Phenylalkyl-, (C
3-8)-Cycloalkyl-,
(C
3-8)-Cycloalkylalkyl-,
(C
4-8)-Cycloalkenyl-, (C
4-8)-Cycloalkenylalkyl-,
Heteroaryl- oder Heteroarylalkyl-Gruppe darstellt, wobei die Gruppe
W gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert
sein kann, die unabhängig
ausgewählt
sind aus Hydroxy, Halogen, -CN, -CO
2H, -CO
2(C
1-6)-Alkyl, -CONH
2, -CONH(C
1-6)-Alkyl,
-CONH(C
1-6-Alkyl)
2,
-CHO, -CH
2OH, (C
1-4)-Perfluoralkyl,
-O(C
1-6)-Alkyl, -S(C
1-6)-Alkyl,
-SO(C
1-6)-Alkyl, -SO
2(C
1-6)-Alkyl, -NO
2,
-NH
2, -NH(C
1-6)-Alkyl, -N((C
1-6)-Alkyl)
2, -NHCO(C
1-6)-Alkyl, (C
1-6)-Alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
2-6)-Alkinyl,
(C
3-8)-Cycloalkyl, (C
4-8)-Cycloalkenyl, Phenyl
oder Benzyl; und
R
4 stellt eine Ester-
oder Thioester-Gruppe dar,
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz, Hydrat oder Solvat davon.
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Nach
einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung
von bakteriellen Infektionen bei Menschen und nicht-menschlichen
Säugern
bereit, das Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Dosis einer
Verbindung der Formel (I), wie sie oben definiert ist, an ein Subjekt,
das einer solchen Infektion leidet, umfaßt.
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In
einem weiteren Aspekt er Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung
einer bakteriellen Kontamination bereitgestellt, wobei eine antibakteriell
wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie sie oben definiert
ist, angewendet wird.
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In
einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder
veterinärmedizinische
Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung, wie sie oben
durch Referenz aus Formel (I) definiert ist, zusammen mit einem
pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
annehmbaren Exzipient oder Träger
umfaßt.
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Zusammensetzungen
der Erfindung können
zusätzlich
ein anderes antibakterielles Mittel als eins, das durch Referenz
aus Formel (I) oben definiert ist.
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Zusätzlich zu
ihrer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Verwendung können die
Verbindungen der Erfindung auch als Komponente(n) von allgemeinen
antibakteriellen Reinigungs- oder Desinfektionsmaterialien nützlich sein.
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Der
hierin verwendete Ausdruck (C1-6)-Alkyl ≅ bedeutet
eine geradkettige oder verzweigte oder verzweigte Alkyl-Gruppierung mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich zum Beispiel Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl,
n-Pentyl und n-Hexyl.
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Der
hierin verwendete Ausdruck "divalente
(C1-6)-Alkylen-Rest" bedeutet
eine gesättigte
Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei
ungesättigten
Valenzen.
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Der
hierin verwendete Ausdruck (C2-6)-Alkenyl ≅ bedeutet
eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl-Gruppierung mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Doppelbindung entweder
mit E- oder Z-Stereochemie, wo anwendbar, hat. Der Ausdruck umfaßt zum Beispiel
Vinyl, Allyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl.
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Der
Ausdruck "divalenter
(C2-6)-Alkenylen-Rest", wie er hier verwendet wird, meint
eine Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenigstens
einer Doppelbindung und zwei ungesättigten Valenzen.
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Der
Ausdruck "C2-6-Alkinyl", wie er hier verwendet wird, bezieht
auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen und mit zusätzlich
einer Dreifachbindung. Dieser Ausdruck wird zum Beispiel Ethinyl,
1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 2-Pentinyl, 4-Pentinyl,
2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl umfassen.
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Der
Ausdruck "divalenter
(C2-6)-Alkinylen-Rest", wie er hier verwendet wird, meint
eine Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenigstens
einer Dreifachbindung und zwei ungesättigten Valenzen.
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Der
Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet
wird, meint eine gesättigte
alicyclische Gruppierung, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat, und
umfaßt
zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl.
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Der
Ausdruck "Cycloalkenyl", wie er hier verwendet
wird, meint eine ungesättigte
alicyclische Gruppierung mit 3–8
Kohlenstoffatomen und umfaßt
zum Beispiel Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Im Fall von Cycloalkenyl-Ringen
mit 5–8
Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
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Der
Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf eine mono-, bi- oder tricyclische carbocyclische
aromatische Gruppe und auf Gruppen, die aus zwei kovalent verknüpften monocyclischen
carbocyclischen aromatischen Gruppen bestehen. Typische Beispiele
für solche
Gruppen sind Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
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Der
Ausdruck "Heteroaryl" wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring,
der ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome enthält und gegebenenfalls ein einem
Benzyl- oder Pyridyl-Ring kondensiert ist; und auf Gruppen, die
auf kovalent verknüpfte
5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ringen, die jeweils ein oder mehrere
Heteroatome enthalten, bestehen; und aus Gruppen, die aus einer monocyclischen,
carbocyclischen aromatischen Gruppe kovalent an 5- oder 6-gliedrige
aromatische Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, bestehen.
Typisch für
solche Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl,
Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl,
Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl,
4-([1,2,3]-thiadiazolyl-4-yl)phenyl und 5-Isoxazol-3-ylthienyl bekannt.
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Der
unqualifizierte Ausdruck "Heterocyclyl" oder "Heterocyclus", wie er hier verwendet
wird, umfaßt "Heteroaryl", wie es oben definiert
ist, und meint insbesondere einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen
oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome, ausgewählt
aus S, N und O, enthält
und gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert ist, einschließlich zum
Beispiel Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Piperidinyl-, Imidazolyl-,
Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrolidinyl-,
Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-,
Maleimido-, Succinimido-, Phthalimido- und 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl-Gruppen.
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Der
Ausdruck "Ester" oder "veresterte Carboxyl-Gruppe" meint eine Gruppe
R9O(C=O)-, in der R9 die Gruppe
ist, die den Ester charakterisiert, insbesondere vom Alkohol R9OH abgeleitet ist.
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Der
Ausdruck "Thioester" meint eine Gruppe
R9S(C=O)- oder R9S(C=S)-
oder R9O(C=S)-, in denen R9 die
Gruppe ist, die den Thioester charakterisiert, die insbesondere
von dem Alkohol R9OH oder dem Thioalkohol
R9SH abgeleitet ist.
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Wenn
in dem Kontext, in dem der Ausdruck "substituiert" auftritt, wie er auf eine beliebige
Gruppierung hierin angewendet wird, nichts anderes angegeben ist,
bedeutet er substituiert mit bis zu vier Substituenten, von denen
jeder unabhängig
(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy,
Phenoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-6)-Alkylthio,
Amino, Halogen (einschließlich
Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH2-, -COORA, -NHCORA, -NHCORA, -CONRHRA, -NHRA, -NRARB, -CONRARB, worin RA und RB unabhängig eine
(C1-6)-Alkyl-Gruppe sind, sein kann.
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Der
Ausdruck "Seitenkette
einer natürlichen
alpha-Aminosäure", wie er hierin verwendet
wird, bedeutet die Gruppe RX in einer natürlichen
Aminosäure
der Formel NH2-CH(RX)-COOH.
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Beispiele
für Seitenketten
natürlicher
Aminosäuren
umfassen die von Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein,
Cystin, Glutaminsäure,
Histidin, 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin,
Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin,
Valin, α-Aminoadipinsäure, α-Amino-n-buttersäure, 3,4-Dihydroxyphenylalnalin,
Homoserin, α-Methylserin,
Ornitin, Pipecolinsäure
und Thyroxin.
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In
natürlichen
alpha-Aminosäure-Seitenketten,
die funktionelle Substituenten enthalten, zum Beispiel Amino-, Carboxy-,
Hydroxy-, Mercapto-, Guanidyl-, Imidazolyl- oder Indolyl-Gruppen,
wie in Arginin, Lysin, Glutaminsäure,
Asparaginsäure,
Tryptophan, Histidin, Serin, Threonin, Tyrosin und Cystein, können solche
funktionellen Substituenten gegebenenfalls geschützt sein.
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In
gleicher Weise können
in Seitenketten von nicht natürlichen
alpha-Aminosäuren,
die funktionelle Substituenten wie zum Amino-, Carboxyl-, Hydroxy-,
Mercapto-, Guanidyl-, Imidazolyl- oder Indolyl-Gruppen, enthalten,
solche funktionellen Substituenten gegebenenfalls geschützt sein.
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Der
Ausdruck "geschützt", wenn er in Verbindung
mit einem funktionellen Substituenten in einer Seitenkette einer
natürlichen
oder nicht-natürlichen
alpha-Aminosäure
verwendet wird, meint ein Derivat eines solchen Substituenten, das
im wesentlichen nicht funktionell ist. Beispielsweise können Carboxy-Gruppen
verestert sein, (zum Beispiel als ein C1-6-Alkylester), Amino-Gruppen
können
in Amide (zum Beispiel als NHCOC1-6-Alkylamid)
oder Carbamate (zum Beispiel als NHC(=O)OC1-6-Alkyl-
oder NHC(=O)OCH2Ph-Carbamat) umgewandelt
sein, Hydroxyl-Gruppen können
in Ether (zum Beispiel ein OC1-6-Alkyl-
oder ein O(C1-6-Alkyl)phenylether) oder
Ester (zum Beispiel ein OC(=O)C1-6-Alkylester)
umgewandelt sein und Thiol-Gruppen können in Thioether (zum Beispiel
ein tert-Butyl-
oder Benzylthioether) oder Thioester (zum Beispiel ein SC(=O)C1-6-Alkylthioester) umgewandelt sein.
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In
den erfindungsgemäßen Verbindungen
gibt es mehrere tatsächliche
oder potentielle chirale Zentren, und zwar infolge des Vorliegens
von asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Das Vorliegen von mehreren asymmetrischen
Kohlenstoffatomen führt
zur einer Reihe von Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum.
Die Erfindung beinhaltet alle solchen Diastereomeren und Gemische
derselben. Derzeit ist es bevorzugt, daß die stereochemische Konfiguration
an dem Kohlenstoffatom, das die R2-Gruppe
trägt R
ist und daß die
Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das die R3 trägt, S ist.
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Für die Verbindungen
zur Verwendung gemäß der Erfindung
gilt:
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Derzeit
ist es bevorzugt, daß R1 Wasserstoff ist.
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R2 kann zum Beispiel sein:
C1-6-Alkyl,
C3-6-Alkenyl oder C3-6-Alkinyl;
Phenyl(C1-6-alkyl)-, Phenyl(C2-6-alkenyl)-
oder Phenyl(C3-6-alkinyl)-, gegebenenfalls im Phenylring
substituiert;
Cycloalkyl(C1-6-alkyl)-,
Cycloalkyl(C3-6-alkenyl)- oder Cycloalkyl(C3-6-alkinyl)-, gegebenenfalls im Phenylring substituiert.
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Heterocyclyl(C1-6-alkyl)-, Heterocyclyl(C3-6-alkenyl)-
oder Heterocyclyl(C3-6-alkinyl)- gegebenenfalls
im Heterocyclylring substituiert;
4-Phenylphenyl(C1-6-alkyl)-,
4-Phenylphenyl(C3-6-alkenyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-6-alkinyl)-, 4-Heterocyclylphenyl(C1-6-alkyl)-,
4-Heteroarylphenyl(C3-6-alkenyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-6-alkinyl)- gegebenenfalls im terminalen
Phenyl- oder Heteroarylring substituiert;
spezifische Beispiele
für solche
Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n- und Isobutyl,
n-Pentyl-3-methylbut-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Acetyl, n-Octyl,
Methylsulfanylethyl, Ethylsulfanylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl,
2-Ethoxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Allyl, 3-Phenylprop-3-en-1-yl,
Prop-2-in-1-yl, 3-Phenylprop-2-in-1-yl, 3-(2-Chlorphenyl)prop-2-in-1-yl,
But-2-in-1-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl,
Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl,
Furan-2-ylmethyl, Furan-3-methyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl,
Piperidinylmethyl, Phenylpropyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl,
4-Methoxyphenylpropyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl und
4-Methoxybenzyl.
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Derzeit
bevorzugte Gruppen für
R2 sind n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Benzyl
und Cyclopentylmethyl.
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R
kann zum Beispiel Wasserstoff oder Methyl sein, wobei Wasserstoff
derzeit bevorzugt ist.
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Beispiele
für besondere
R3-Gruppen umfassen Benzyl, Phenyl, Cyclohexylmethyl,
Pyridin-3-ylmethyl, tert-Butoxymethyl, n-Propyl, Isobutyl, sek-Butyl,
tert-Butyl, 1-Benzylthio, 1-Methylthio-1-methylethyl Derzeit bevorzugte
R3-Gruppen umfassen Methylbenzyl, tert-Butyl,
Isobutyl, Phenyl und Isopropyl.
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Beispiele
für besondere
Ester- und Thioester-Gruppen R4-Gruppen
umfassen die der Formel -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9 und
-(C=S)OR9, worin R9 (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Cycloalkyl,
Cycloalkyl(C1-6)alkyl-, Phenyl, Heterocyclyl,
Phenyl(C1-6)alkyl-, Heterocyclyl(C1-6)-alkyl-, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl-, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkylox(C1-6)-alkyl- ist, von denen jedes an einem
Rin- oder Nichtring-Kohlenstoffatom oder an einem Ring-Heteroatom,
sofern vorhanden, substituiert sein kann. Beispiele für solche
R9-Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n- und
Isopropyl, n-, sek- und tert-Butyl, 1-Ethyl-prop-1-yl, 1-Methyl-prop-l-yl, 1-Methyl-but-1-yl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, Phenyl, Benzyl, 2-, 3- und 4-Pyridylmethyl,
N-Methylpiperidin-4-yl, 1-Methylcyclopent-1-yl, Adamantyl, Tetrahydrofuran-3-yl
und Methoxyethyl.
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Derzeit
bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R4 ein
Carboxylatester der Formel -(C=O)OR9, worin
R9 Benzyl, Cyclopentyl, Isopropyl oder tert-Butyl
ist, ist.
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Spezifische
Beispiele für
Verbindungen, die als antibakterielle Mittel gemäß der Erfindung nützlich sind,
umfassen die der präparativen
Beispiele hierin und pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptables Salze
davon.
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Verbindungen
der Formel (I) können
wie in WO 98/11063 beschrieben hergestellt werden.
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Salze
der Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen physiologisch
annehmbar Säureadditionssalze,
zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate,
p-Toluolsulfonate, Phosphat, Acetat, Citrate, Succinate, Lactate,
Tartrate, Fumarate und Maleate. Salze können auch mit Basen gebildet
werden, zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze.
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Zusammensetzungen,
auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, können zur
Verabreichung auf einem beliebigen Weg in Übereinstimmung mit den pharmakokinetischen
Eigenschaften des aktiven Ingrediens (der aktiven Ingredienzien)
hergestellt werden.
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Oral
verabreichbare Zusammensetzungen können in Form von Tabletten,
Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons, flüssigen oder Gelzubereitung,
zum Beispiel orale, topische oder sterile parenterale Lösungen oder
Suspensionen, vorliegen. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung
können
in Einzeldosis-Präsentationsform
sein und können
herkömmliche
Exzipientien wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Akaziengummi,
Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe
wie zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit
oder Glycin; Tablettiergleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat,
Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Zerfallsmittel, z.B.
Kartoffelstärke
oder annehmbare Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die
Tabletten können
nach Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannt
sind, beschichtet sein. Orale flüssige
Zubereitungen können
in Form beispielsweise wäßriger oder öliger Suspensionen,
Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixiren sein oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution
mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor einer Verwendung
präsentiert
werden. Solche flüssigen
Zubereitungen können
herkömmliche
Additive wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose,
Glucosesirup, Gelatine, hydrierte Speisefett, Emulgiermittel wie
zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wäßrig Vehikel
(wie Speiseöle
umfassen können)
zum Beispiel Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnußöl, Ölester wie
zum Beispiel Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel
wie zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und,
wenn gewünscht,
herkömmliche
Aroma- oder Färbemittel
enthalten.
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Zur
topischen Anwendung auf die Haut kann das aktive Ingrediens (können die
aktiven Ingredientien) zu einer Creme, einer Lotion oder einer Salbe
verarbeitet sein. Creme oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel
eingesetzt werden können,
sind herkömmliche
Formulierungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zum Beispiel
wie es in Standardwerken für
Pharmazeutika wie beispielsweise der Britischen Pharmakopöe beschrieben
ist.
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Das
aktive Ingrediens (die aktiven Ingredientien) können auch parenteral in einem
sterilen Medium verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem verwendeten
Vehikel oder der verwendeten Konzentration kann das Arzneimittel
in dem Vehikel entweder suspendiert oder aufgelöst sein. Vorteilhafterweise
können
Adjuvantien wie zum Beispiel ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel
und Puffermittel im Vehikel gelöst
sein.
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Bei
einem Krankenhausaufenthalt kann das aktive Ingrediens zur Bekämpfung schwerer
bakterieller Infektionen durch intravenöse Infusion verabreicht werden.
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Sichere
und wirksame Dosierungen für
verschiedene Patientenklassen und verschiedene Krankheitszustände werden
durch einen klinischen Versuch, wie es auf dem Gebiet verlangt wird,
bestimmt. Es wird einzusehen sein, daß der spezifische Dosislevel
für einen
besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird;
diese umfassen die Aktivität
der spezifischen verwendeten Verbindung, das Alter, das Körpergewicht,
den allgemeinen Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährung, die
Verabreichungszeit, den Verabreichungsweg, die Ausscheidungsrate,
die Arzneimittelkombination und die Schwere der besonderen Krankheit,
die einer Therapie unterliegt.
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Die
in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen, typische Verbindungen
der Formel (I), auf die sich die WO 98/11063 bezieht, wurden hergestellt. 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden entweder
unter Verwendung eines Bruker DPX250-Spektralphotometer bei 250:1
bzw. 62,9 MHz oder mit einem Bruker AMX2 500 Spektralphotometer
bei 500,1 und 127,7 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden mit
einem PE-SCIEX API 165 mit einer Turboionen-Spraygrenzfläche erhalten.
Infrarotspektren wurden mit einem Perkin Elmer, 1600 Serie FTIR
erhalten.
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Biologisches
Beispiel
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Die
minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) von Inhibitoren gegen E. coli-Stamm
DH5α (Genotyp; F-φ80dlacZΔM(lacZYA-argF)U169
deoR recA1 EndA1 hsdR17(rk –,
mk +)phoA supE44λ thi-1 gyrA96
relA1), erhalten von GibcoBRL Life Technologies, oder Staphylococcus
capitis (American Type Culture Collecktion-Nr. 35661) wurden wie
folgt bestimmt. Für
jede Testverbindung wurden Stammlösungen durch Auflösen der
Verbindung in einer Konzentration von 10 mM in Dimethylsulfoxid
hergestellt. Zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration wurden
zweifach-Serienverdünnungen
in 2 × YT-Brühe (Typton
16 g/l, Hefeextrakt 10 g/l, Natriumchlorid 5 g/l, erhalten von BIO
101 Inc., 1070 Joshua Way, Vista, CA92083, USA), um 0,05 ml Verbindung
enthaltendes Medium pro Vertiefung zu erhalten. Inocula wurden aus
Kulturen hergestellt, die über
Nacht in 2 × YT-Brühe bei 37°C gewachsen
waren. Die Zelldichten wurden auf eine Extinktion bei 660 nn (A660) = 0,1 eingestellt; die in der optischen
standardisierten Präparationen
wurden 1:1000 in 2 × YT-Brühe verdünnt und jede
Vertiefung wurde mit 0,05 ml der verdünnten Bakterien inokuliert.
Mikrotiterplatten wurden bei 37°C
für 18 Stunden
in einem befeuchteten Inkubator inkubiert. Die MIC (μM) wurde
als die niedrigste Arzneimittelkonzentration, die sichtbares Wachstum
hemmte, aufgezeichnet.
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Auf
diese Weise wurde zum Beispiel gefunden, daß die MIC für die Verbindung der Struktur
bezüglich Staphylococcus capitis
100 μM war.
