DE60105452T2

DE60105452T2 - Sucralfat enthaltendes arzneimittel zur behandlung von zervikale erosion

Info

Publication number: DE60105452T2
Application number: DE60105452T
Authority: DE
Inventors: Gianfranco P.le Solieri GORI; Aditeo P.le Solieri GUIDI; Alberto Federighi; Pietro Bianchini; Enrico Boldrini
Original assignee: FARMIGEA SpA PISA; Farmigea SpA
Current assignee: Farmigea Holding Srl It
Priority date: 2001-05-03
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2021-05-04
Also published as: EP1383512B1; CN1505518A; CA2445506C; KR20040018365A; EP1383512A1; MXPA03009838A; DE60105452D1; ES2227189T3; WO2002089818A1; CA2445506A1; DK1383512T3; CN1226037C; HK1064607A1; KR100765683B1; ATE275405T1; TR200402446T4; US20040192640A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von Sucralfat zur Behandlung von Zervixschwund. Insbesondere betrifft die Erfindung den Einsatz des basischen Aluminiumhydratsalzes von Sucrose-Octasulfat, das als Sucralfat bekannt ist, oder des entsprechenden nicht komplexierten Sulfatsalzes (d.h. Sucrose-Octasulfat) zur Prophylaxe und Behandlung der Affektion der Uterus-Zervix, die als Zervixschwund bekannt ist, durch topische intravaginale Verabreichung.
Bekanntlich ist die Zervizitis eine weit verbreitete akute oder chronische Entzündung der Uterus-Zervix, die normalerweise, vom Standpunkt der Ätiopathogenese, ein vielschichtiges Problem darstellt. Dies beruht darauf, dass eine solche Affektion normalerweise zu einer Reihe von coexistierenden Zuständen führt, wie Vorliegen eines ektopierten Zylinderephithels (d.h. ein abnorm angeordneter Teil des Zylinderepithels, das unter normalen Bedingungen den oberen Teil des Zervixkanals auskleidet), Auftreten einer Zervix-Hypertrophie und Vorliegen von nicht vollständig aufgelösten alten Lazerationen.
Im Allgemeinen ist die akute Zervizitis ein infektiöser und entzündlicher Zustand der Zervix, der durch Rötung, Ödeme und Kontaktbluten gekennzeichnet ist, dessen Symptome nicht immer auftreten, allerdings einen faulig riechenden Ausfluss aus der Vagina, Beckendruck oder -schmerz, leichte Blutungen beim Geschlechtverkehr und Jucken oder Brennen der äußeren Genitalien einschließen können. Eine entzündliche akute Zervizitis kann sich direkt unter Affektion der Uterus-Zervix entwickeln, oder sie kann sekundär zu einer Vagina- oder Uterusinfektion sein. Die Infektion kann auch primär sein, oder sie kann eine bereits existierende mechanische oder chemische Läsion verschlimmern. Die ursächlichen Mittel sind hauptsächlich Bakterien und andere Mikroorganismen, und wenn die Phlogosis durch eine mikrobielle Kombination aufrechterhalten wird, kann die Identifizierung der ursächlichen Bakterien, auch bei einer Kulturüberprüfung, recht schwierig sein. Insbesondere in den meisten industriell entwickelten Ländern ist Candida albicans als Folge einer zunehmenden Verwendung von oralen Kontrazeptiva die häufigste Ursache für Zervix-Infektionen, während Trichomonas vaginalis die zweithäufigste Ursache ist. Corinebacterium vaginalis ist oft für das Auftreten von Vaginitis verantwortlich, die die Zervixschleimhaut sekundär befällt. Außerdem ist Neisseria gonorrhea ein häufiges ursächliches Mittel für akute Zervizitis, und sie führt zu einer direkten Infektion der Zervix-Schleimhaut durch die Gonokokken. Obwohl die nicht-spezifischen Antibiotika im Allgemeinen Gonokokken zerstören, können invasive Mikroorganismen monate- oder sogar jahrelang persistieren und eine chronische Zervizitis hervorrufen. Zusätzlich können nicht-spezifische Infektionen zusammen mit der Primärinfektion auftreten, und sie können zu Lazerationen der Uterus-Zervix führen.
Auch Viren können die Zervix infizieren, insbesondere Herpes simplex, am häufigsten vom Typ 2; er führt zu vesikelförmigen vorübergehenden Läsionen der Schleimhautoberfläche, wobei die Läsionen oft ulzeriert werden können.
Als häufiges Auftreten kann die von einem entzündlichen Prozess befallene Uterus-Zervix, abgesehen von den Anzeichen der sich entwickelnden Phlogosis, einige Aspekte zeigen, die bereits zuvor existierenden chronischen Läsionen zugeschrieben werden können und die durch den laufenden Prozess reaktualisiert werden. Wiederum können die bereits zuvor existierenden Läsionen den laufenden Entzündungsvorgang zu einem chronischen Prozess machen. Im Allgemeinen ist die chronische Zervizitis eine persistente Entzündung der Zervix, die im Allgemeinen bei Frauen während ihrer reproduktiven Lebensjahre auftritt. Symptome umfassen einen dicken reizenden übel riechenden Ausfluss, der in schweren Fällen von Beckenschmerzen begleitet sein kann. Die Zervix sieht verstopft und vergrößert aus, und es bestehen Anzeichen einer Eversion der Zervix und oft alter Lazerationen aufgrund einer Geburt.
Die obigen akuten und chronischen Zustände der Uterus-Zervix sind oft von Zervix-Ektopien begleitet, d.h. anormal, auf dem externen Teil der Zervix, wobei letztere normalerweise von einem Schuppenepithel bedeckt ist, angeordnete Zonen von Zylinderephithel, das das Schleim produzierende Gewebe ist, das den inneren Gebärmutterkanal auskleidet. Das Auftreten von Zervix-Ektopien ist eine recht häufige Situation, insbesondere bei Mehrfachgebärenden und bei Frauen mit frühzeitiger sexueller Aktivität.
Bei einem normalen histologischen Bild zeigt die morphologische Untersuchung des äußeren Teils des intravaginalen Abschnitts des Uterushalses (hier als "portio" bezeichnet), dass es glatt und mit einer schleimigen Oberfläche ausgekleidet ist, die derjenigen entspricht, die die Vagina auskleidet. Eine solche schleimige Oberfläche besteht aus einem mehrschichtigen, aus Glycogen-enthaltenden Zellen produzierten Schuppenepithel. Der Übergang von einem mehrschichtigen Schuppenephithel der Zervix portio zu einem Schleim-produzieren den Zylinderepithel des Zervixkanals ist scharf. Normalerweise liegt die Grenze unmittelbar hinter dem externen Knochen der Zervix.
Es tritt häufig auf, insbesondere bei Frauen, die geboren haben, dass kleine Inseln von Zylinderepithelzellen aus dem Zervixkanal an verschiedene Stellen auf der äußeren portio verlagert sind, wodurch es zum so genannten Zervixschwund kommt. Somit ist Letzterer ein Zustand, wobei das Schuppenepithel der Zervix als Ergebnis einer durch eine Infektion oder ein Trauma verursachten Reizung, wie eine Geburt, abgeschürft und durch ein Zylinderepithel ersetzt wird. Die Bereiche der Zervixabschürfung entzünden sich leicht und sind oft für einen verstärkten intermenstruellen vaginalen Ausfluss (Leukorrhoe) verantwortlich. Besonders wichtig ist es, dass die frühzeitige Behandlung der Zervixabschürfung erwünscht ist, um eine mögliche Malignität zu verhindern. Tatsächlich kann, falls nicht sachgemäß behandelt, aus der Zervixabschürfung Krebs der Uterus-Zervix, auch als Zervixkarzinom bekannt, entstehen, das als Ursache für etwa 10 % der Todesfälle aufgrund von Krebs bei der Frau angesehen wird.
Hinsichtlich des Vorhergehenden ist die Zervixabschürfung ein Zustand, der eine sorgfältige Betrachtung erfordert. Insbesondere, wenn er in der Situation einer Zervix- und/oder Vagina-Entzündung auftritt. Bei einer klinischen Studie an 1 18 Patientinnen, die sich einer kolposkopischen Untersuchung unterzogen haben (d.h. Untersuchung von Vagina und Zervix mit einem optischen Vergrößerungsinstrument), mit anormalen Befunden, durchgeführt von Frank Gerard (Gerard, F., Topography of abnormal colposcopy findings. The Cervix, 11, 45–52, 1993), wurde gezeigt, dass die Zervixabschürfung 5 % der gesamten anormalen Befunde ausmachte.
Die übliche Behandlung der Zervixabschürfung besteht aus einem operativen Eingriff, in der Regel durch Kauterisation, Elektrokoagulation oder Kryochirurgie, da bisher noch keine topische oder systemische pharmakologische Behandlung gefunden wurde. Die Kauterisation der Zervix oder die Dilatation derselben, die während eines eintägigen Krankenhausaufenthalts durchgeführt werden kann, kann im Hinblick auf das Risiko postoperativer Infektionen nicht in der prämenstruellen Phase durchgeführt werden. Wenn der Zervixkanal Lazerationen oder eine schwere chronische Zervizitis zeigt, sollten andere Eingriffe durchgeführt werden, wie insbesondere die Elektrokoagulation. Letztere gestattet eine sorgfältige Kontrolle der Wärme-Penetrations- und der Gewebezerstörungsrate. Die Kryochirurgie zerstört das Gewebe durch sein Einfrieren mit dem Vorteil, dass Blutungen nach der Operation und Zervix-Stenose vermindert auftreten.
Vor Durchführung von einem der obigen operativen Eingriffe ist es allerdings notwendig, die Nebenwirkungen, die durch den chirurgischen Eingriff hervorgerufen werden können, zu berücksichtigen, d.h. die Möglichkeit von Hämorrhagien oder Infektionen nach der Operation, von Stenosebildung sowie das Risiko von Unfruchtbarkeit und mögliche Dystokie (d.h. pathologische oder schwierige Geburt) im Falle einer zukünftigen Schwangerschaft. In sämtlichen Fällen besteht das Ergebnis der Übernahme von einer der obigen operativen Methoden in der Zerstörung des betroffenen Gewebes unter anschließender Heilung durch Fibroblastenproliferation und Re-Epithelisierung. Ein weiterer Nachteil des chirurgischen Eingriffs besteht in einem erhöhten Leukorrhoe-Ausfluss für etwa zwei bis drei Wochen. Zusätzlich kann die Kauterisation zur Reaktivierung von Salpingitis führen, wenn die Behandlung während einer akuten Zervizitis durchgeführt wird; eine Zervix-Stenose kann das Ergebnis als Folge einer Tiefenkauterisation sein; schließlich können Kauterisation und Kryochirurgie, die an einer Zervix durchgeführt wurden, an der ein nicht entdeckter Neoplasmus vorliegt, den kanzerösen Prozess überdecken und dadurch die Diagnose mit dem Risiko schwerwiegender Folgen verzögern.
Die Bewertung der Gesundung eines Zervixschwunds beruht normalerweise auf der direkten kolposkopischen Untersuchung des Bereichs von Interesse. In diesem Zusammenhang ist es sinnvoll zu berücksichtigen, dass jede anormale Morphologie, die nach dem Heilen in der Schleimhaut festgestellt wird, den Schutz der Membran vor einem Wiederauftreten des Zervixschwunds bei Gegenwart ulzerogener Faktoren beeinträchtigen kann. Darum ist eine regelmäßige Morphologie der Zervixschleimhaut in dem bereits abgeschürften Bereich ein kritischer Faktor bei der Vermeidung von wiederauftretenden Läsionen.
Ein besonders wichtiger Faktor, der zur Remodellierung des Schleimhautgewebes und zur Wiederherstellung der normalen Funktion der Membran sowie der mechanischen Beständigkeit davon positiv beiträgt, ist das im Zervixschleim vorhandene fibrinolytische Enzymsystem. Ein Gewebeaktivator des fibrinolytischen Systems wurde zuerst sowohl im Myo- als auch im Endometrium nachgewiesen. Die Menstruationsflüssigkeit enthält Plasmin und einen Aktivator, der biochemisch mit dem im Endometrium nachgewiesenen Gewebeaktivator vergleichbar ist. Zusätzlich sind sowohl Plasminogen als auch Fibrinogen in kleinen Mengen in der Menstruationsflüssigkeit vorhanden. Einige Autoren studierten das fibrinolytische Enzymsystem während des Menstruationszyklus, indem Proben des Zervixschleims von Frauen mit Ovulationszyklen zu verschiedenen Zyklus-Stadien entnommen und indem solche Proben auf das Vorliegen der Komponenten des fibrinolytischen Systems analysiert wurden. Es ergab sich, dass ein im Zervixschleim vorhandener Enzymaktivator zwei Tage vor der Ovulation auf ein niedriges Niveau absank, das während und unmittelbar nach der Ovulation auf einem solchen niedrigen Niveau verblieb und anschließend in den darauf folgenden Tagen anstieg. Annehmbare Mengen von Plasmin und von Pro-Aktivator und zu einem geringeren Ausmaß von Plasminogen waren nachweisbar.
Die obigen Beobachtungen erlauben es sicherzustellen, dass im Zervixschleim, der durch die Zylinderzellen des Zervixepithels produziert wird, ein fibrinolytisches System aktiv ist. Da es bekannt ist, dass das fibrinolytische Enzymsystem bei der Wiederherstellung der normalen Architektur der Narbengewebezellen eine primäre Funktion durchführt und somit in kritischer Weise zur Wiederherstellungsqualität der Zervix-Läsion beiträgt, ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, der abgeschürften Zervix-Schleimhaut direkt ein biologisch aktives Mittel zuzuführen, das als Alternative zur operativen Behandlung eine zufrieden stellende Heilung des Zervixschwunds beschleunigen kann. Das vorgeschlagene Mittel sollte eine protektive Aktivität gegen die Beschädigung ausüben, die durch mögliche entzündliche Faktoren verursacht wird, die in situ freigesetzt werden können, und es sollte, am wichtigsten, in der Lage sein, eine "restitutio ad integrum" des befallenen Gewebes auszulösen, wobei das Ziel nicht durch eine operative Behandlung oder durch einen bekannten therapeutischen Weg erreichbar ist.
Insbesondere sollte das vorgeschlagene pharmazeutische Mittel bei der in situ Konservierung und Aufrechterhaltung des im Zervixschleim vorhandenen fibrinolytischen Systems aktiv sein, damit das System bei dem Prozess der Remodellierung der Zellarchitektur des beschädigten Bereichs seine fundamentale Rolle durchführen kann.
Im Rahmen der Studien an den Proteinkomponenten des Zervixschleims wurde festgestellt, dass Sucralfat, ein basischer Aluminium-Sucrose-Sulfatkomplex, der bekanntlich bei oraler Verabreichung die Peptidhydrolyse und die Magenacidität hemmt, bei topischer Auftragung auf die Zervixschwundsstelle bei der in situ Konservierung der Faktoren des fibrinolytischen Systems und dabei, solche Faktoren zur Durchführung ihrer Funktion der dynamischen Bil dung der Zellschicht, die das erodierte Gewebe der Zervixschleimhaut integral wieder herstellt, verfügbar zu machen, eine merkenswerte Aktivität zeigt.
Sucralfat ist ein amorpher Komplex von sulfatierter Sucrose und Aluminiumhydroxid (insbesondere β-D-Fructo-furanosyl-α-D-glucopyranosid-octakis(hydrogensulfat)-Aluminiumkomplex), der derzeit als cytoprotektives Mittel bei der Handhabung von peptidischem Ulkus und chronischer Gastritis eingesetzt wird. Unter den sauren gastrointestinalen Bedingungen bildet dieses Mittel ein polymeres Gel, das mit einer Anzahl von verschiedenen Schutzeigenschaften ausgestattet ist. Die Verbindung setzt Aluminiumionen frei und erwirbt somit eine starke negative Ladung, durch die sie elektrostatisch an Pepsin und andere Mucine (Mucuglycoproteine) bindet. Somit ist die Konzentration von Peptid A im gastrischen Lumen vermindert und die Pepsin-Substratbindung ist kompetitiv gehemmt. Der Na⁺/H⁺-Austausch im Schleim ist erhöht, wodurch sich der Neutralitätsgradient an der Schleimhaut vergrößert und der Abbau der Mucine aus dem aktiven Pepsin A (bei pH > 5) gehemmt ist.
Es wird berichtet, dass Sucralfat eine spezifische Affinität gegenüber den Ulkus-Stellen besitzt. Durch Binden mit Mucinen bildet es ein Gel, das die peptidische Läsion schützt, während auch angenommen wird, dass es trophische Heilungsprozesse aktiviert. Letztere werden teilweise der Stimulierung des Arachidonsäuremetabolismus und der Produktion der PGE₁- und PGE₂-Prostaglandine und insbesondere dem verstärkten Vorliegen von epidermal growth factor (EGF) und transforming growth factor α (TGFα) zugeschrieben. Diese Faktoren stimulieren bekanntlich die Ulkus-Reparationsmechanismen.
Es wird berichtet, dass bei Duodenalulkus Sucralfat eine klinische Wirksamkeit in 75 % der Fälle mit der oralen Dosis von 1 g 4 × täglich, 4–8 Wochen lang, aufweist. Bei Magenulkus spielt die Ulkusstelle eine Hauptrolle bei der Effektivität der Sucralfatverabreichung, wobei die Wirksamkeit bei Magencorpus-Ulzera und bei den präpylorischen Ulzera (6–8 Wochen Behandlung) am höchsten ist. Bei der NSAID-induzierten Ulzeration (Ulzera, induziert durch die Verabreichung von nicht steroiden antiinflammatorischen Arzneimitteln) ist Sucralfat bei duodenalen Lokalisierungen wirksam, hat allerdings nur eine symptomatische und nichtreparative Wirkung, wenn gastrische Läsionen vorhanden sind. Die orale Verabreichung von Sucralfat ist auch bei einer Stress-induzierten Ulzeration indiziert, während die topische orale Verabreichung von Sucralfat bei der Prophylaxe und Behandlung der Mund-Ulzeration, wie durch Krebstherapie induzierte Stomatitis, indiziert ist.
Neben dem konventionellen Einsatz bei der Behandlung von gastrointestinalem Ulkus und Gastritis sowie bei der Behandlung von Mund-Ulzeration wurden Sucralfat und verwandte sulfatierte Sacharide in den mit eingereichten internationalen Patenanmeldungen WO 98/05645 und WO 89/05646 durch topische Anwendung auf die Haut- oder Schleimhautoberfläche zur Prophylaxe oder Behandlung von Inflammation und/oder Infektion als aktiv offenbart. Nach den beiden Offenbarungen werden Sucralfat und allgemein sulfatierte Mono- oder Disacharide und Salze und Komplexe davon als wirksam gegen jeden Typ von inflammatorischer Erkrankung beansprucht, ohne Rücksicht auf die Ursache davon, nämlich verursacht z.B. durch eine mikrobielle Epithel-Infektion, eine nicht mikrobielle Dermatose, eine Allergie oder Immunstörung, eine maligne oder prämaligne Krankheit, Exposition gegenüber Strahlung, einem chemischen Mittel usw. Unter den möglichen Anwendungen auf gynäkologischem Gebiet beschreiben WO 89/05645 und WO 89/05646 die Behandlung von Inflammation und Vaginosis, die durch mikrobielle und virale Infektionen, wie Herpes simplex, Infektion durch Mykoplasma, Chlamadien, Candida, Trichomonas, etc. verursacht werden, und die Behandlung und Prophylaxe von Inflammation auf Grund von Zervixdysplasie und Karzinomen. Da der breite Bereich der möglichen therapeutischen Einsätze sich auf die Behandlung des inflammatorischen Symptoms konzentriert, ohne Rücksicht auf das ursächliche Mittel davon, befasst sich die obige Offenbarung nicht mit der Behandlung der Zervixabschürfung, die eine Affektion darstellt, die unabhängig von einem möglichen gleichzeitig ablaufenden inflammatorischen Prozess auftreten kann.
Erfindungsgemäß wurde, wie im Vorhergehenden ausgeführt, gefunden, dass Sucralfat, das zu topischen Präparationen zur intravaginalen Verabreichung formuliert ist, zur Behandlung der Zervixabschürfung wirksam eingesetzt werden kann. Die spezifische therapeutische Aktivität beruht auf der Tatsache, dass Sucralfat durch in situ Konservieren der Wirkung, die das fibrinolytische Enzymsystem in dem Zellreparationsprozess ausübt, eine vollständige restitutio ad integrum des Zervix-Schleimhautepithels ohne das Auftreten von Narben begünstigt.
Demnach stellt die vorliegende Erfindung insbesondere den Einsatz von Sucralfat, d.h. β-D-Fructofuranosyl-α-D-glucopyranosid-octakis(hydrogensulfat)-Aluminiumkomplex, oder von seiner Sucrose-Octasulfatkomponente (SOS) zur Herstellung eines topischen intravaginalen Medikaments zur Wiederherstellung von abgeschürftem Epithelgewebe der Zervixschleim haut, wie es bei Zervixschwund auftritt, bereit. Erfindungsgemäß enthält das topische intravaginale Medikament vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-% Sucralfat oder des entsprechenden Sucrose-Octasulfats.
Nach den obigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthält das vorgeschlagene intravaginale Medikament einen oder mehrere bio- oder mucoadhäsive Träger, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Carbomere, Alginate, Pektin, Xyloglucane, so dass eine erhöhte in situ Verweildauer des Wirkstoffs in Gegenwart eines hohen Konzentrationsgradienten erhalten wird. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Sucralfat von einem bioadhäsiven Gel auf Polycarbophil-Basis getragen, welches die konstante und stufenweise Freisetzung des Wirkstoffs am Wirkort beschleunigt. Nach Verabreichung an den von Zervixschwund befallenen Bereich haftet die Präparation, die Polycarbophil als bioadhäsiven Hilfsstoff enthält, für längere Zeit an der Mucin-Epithelfläche. Dies liefert zusätzlich eine homogene Diffusion des Arzneimittels auf der beschädigten Zervixschleimhaut ohne Produktverlust, im Gegensatz zu dem, was mit den herkömmlichen Vaginalpräparationen eintreten kann, denen ein bioadesiver Bestandteil fehlt. Vorzugsweise liegt das topische intravaginale Medikament in Form eines Gels vor, das 10 bis 30 Gew.-% Sucralfat und Polycarbophil als bioadhäsiven/mucoadhäsiven Bestandteil enthält.
Beim Einsatz einer Präparation, die 10 bis 30 Gew.-% Sucralfat in einem bioadhäsiven Träger auf Polycarbophil-Basis enthält, kann die Präparation in einer Dosis von 2 g einmal täglich 6 bis 8 Tage lang aufgebracht werden, um eine vollständige Wiederherstellung des abgeschürften Bereichs der Uterus-Zervix zu erhalten. Im Allgemeinen können Dosierung und Posologie Variationen unterliegen, ohne Beeinträchtigung der präventiven und erhaltenden Wirkung des Enzymsystems (Glykokalyx) oder auf den so produzierten Schleim.
Gemäß einigen weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann, abgesehen von der Version in Gelform, die Präparation in jeder der bekannten pharmazeutischen Formen hergestellt werden, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, wie z.B. in Form einer Creme, einer Paste, einer Emulsion, einer Salbe, eines Vaginalsuppositoriums, einer Lösung oder Suspension. Um eine gute Verträglichkeit und zufrieden stellende Aufrechterhaltung des vaginalen Ökosystems zu erreichen, sollte der optimale pH-Wert des Medikaments vorzugsweise 4,0 bis 5,5 betragen.
Immer noch erfindungsgemäß, kann die Präparation, zusätzlich zu den bio- und mucoadhäsiven Trägern, außerdem frei wählbare Bestandteile, wie Verdickungsmittel, Antioxidantien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, etc. enthalten. Außerdem kann die Präparation Konservierungsstoffe und antimikrobielle Mittel, wie Methyl-, Ethyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Benzylalkohol, enthalten.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur in situ Anwendung eines Medikaments, wie im Vorgenannten beschrieben, bereitgestellt, wobei das Verfahren den Einsatz einer intravaginalen Kanüle umfasst, die mit einem geeigneten Applikationsmittel versehen ist. Das Abgabesystem gestattet einen engen Kontakt des Wirkstoffs mit der Schleimhaut der Uterus-Zervix, wenn es erforderlich ist, dass das Arzneimittel seine therapeutische Wirkung ausübt.
Einige spezielle Ausführungsformen von Sucralfat-Präparationen als Gel, die zur erfindungsgemäßen Anwendung geeignet sind, sind nachstehend nur zu Erläuterungszwecken zusammen mit den Ergebnissen der klinischen Studien, die mit dem vorgeschlagenen Mittel zum Testen seiner Wirksamkeit für die vorgeschlagene medizinische Indikation durchgeführt wurden, beschrieben.
BEISPIEL 1
Gelpräparation zur topischen intravaginalen Anwendung – Formulierung 1
Ein Gel mit der folgenden Formulierung wurde durch die nachstehend beschriebene Verfahrensweise hergestellt.
Herstellungsverfahren:
In einem geeigneten Mixer, ausgestattet mit einem Wärmeaustauschersystem und einem Rührer, werden 0,85 g Polycarbophil, 0,20 g Methylparaben und 0,02 g Dipropylparaben zu 86,04 g Propylenglycol gegeben. Die Suspension wird unter kontinuierlichem Rühren bis zur vollständigen Auflösung der Bestandteile auf 70 °C erwärmt. Die so erhaltene Lösung wird auf 50 °C abkühlen gelassen, und bei dieser Temperatur werden 12,50 g mikronisiertes Sucralfat zugesetzt. Das Rühren wird, auch unter Verwendung eines Turborührers, einige Minuten fortgesetzt (2–3 Behandlungen mit dem Turborührer), bis ein vollständiges Abkühlen erreicht ist. Schließlich wird Triethanolamin zugesetzt, während der Turborührer eingesetzt wird, bis ein durchscheinendes weißes Gel mit gutem Aussehen erhalten wird.
Der pH-Wert des so erzeugten Gels beträgt 4,8.
Um den pH-Wert zu messen, werden 50 ml deionisiertes Wasser unter Rühren zu 10,0 g des Gels zugesetzt. Das Gemisch wird anschließend gerührt; und der pH wird an der so erhaltenen Dispersion bestimmt.
BEISPIEL 2
Gelpräparation zur topischen intravaginalen Anwendung – Formulierung 2
Ein dem Vorhergehenden entsprechendes Gel, allerdings mit einem unterschiedlichen Anteil der Bestandteile, wurde nach der gleichen, in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Die Formulierung war wie folgt.
BEISPIEL 3
Gelpräparation zur topischen intravaginalen Anwendung – Formulierung 3 Ein den Vorherigen entsprechendes Gel, allerdings mit einem unterschiedlichen Anteil der Bestandteile, wurde nach der gleichen, in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Die Formulierung war wie folgt.
BEIPSIEL 4
Gelpräparation zur topischen intravaginalen Anwendung – Formulierung 4 Ein weiteres, den Vorherigen entsprechendes Gel, allerdings mit einem unterschiedlichen Anteil der Bestandteile, wurde nach der gleichen, in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Die Formulierung war wie folgt.
Experimentelle Ergebnisse
Die Ergebnisse aus einigen klinischen Versuchen mit dem Ziel der Testung der Wirksamkeit des Einsatzes des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Sucralfats sind nachstehend angegeben.
Der Test wurde an 18 Frauen im Alter zwischen 18 und 46 durchgeführt, die bei einer kolposkopischen Analyse verschiedene Zervixabschürfungsgrade zeigten.
Auf der Grundlage des festgestellten kolposkopischen Bildes über Situation und Schwere des möglichen begleitenden Entzündungszustand wurden die Patientinnen für den Test nach einer herkömmlichen Bewertung der Zervix-Pathalogie nach dem folgenden Bewertungsschema eingestuft.

Bewertung I: Einfache Zervizitis; Vorliegen mosaikförmiger Läsionen und von Ektopie; verminderte Leukorrhoe und fehlende Dyspareunie (abnorm schmerzhafter Geschlechtsverkehr);
Bewertung II: Zervizitis mit ausgedehnter Potio-Abschürfung (30 % der Oberfläche); Vorliegen eines veränderten Epithels; gelegentlicher blutiger Ausfluss und gelegentliche Dyspareunie;
Bewertung III: Zervizitis mit ausgedehntem Portio-Schwund (50 % der Oberfläche); Vorliegen von Ektopie; häufiger blutiger Ausfluss; Leukorrhoe und Dyspareunie.

Somit war die Gesamtsituation der Patientinnen vor Beginn der pharmakologischen Behandlung wie in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
TABELLE 1
Die 18 Frauen wurden nach der Enddiagnose in zwei Testgruppen von jeweils 9 Patientinnen eingeteilt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Behandlung bei zwei verschiedenen Formulierungen zu bewerten. Die erste Formulierung, die Sucralfat in einer Konzentration von 25 Gew.-% sowie Polycarbophil als mucoadhäsiver/bioadhäsiver Bestandteil enthielt, entspricht der Präparation, die vorstehend als Formulierung 2 bezeichnet wird, während die zweite Formulierung im Test, die Sucralfat in einer Konzentration von 12,5 Gew.-% sowie Polycarbophil enthielt, der Formulierung 3 entspricht.
Jeder der gewählten Patientinnen wurden 2 g Gel durch direktes Aufbringen auf die Uterus-Zervix, einmal täglich, abends, an sechs aufeinander folgenden Tagen verabreicht.
Die Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Präparationen im Test am Ende der topischen Behandlung ist in den folgenden beiden Tabellen beschrieben.
TABELLE 2
TABELLE 3
Wie aus den vorhergehenden Daten festgestellt werden kann, konnten 16 der 18 Patientinnen nach sechs Wochen Behandlung mit Sucralfat als vollständig genesen angesehen werden. Zwei Patientinnen, die mit dem Gel in der geringsten Konzentration behandelt worden waren (12,5 %), benötigen offenbar eine längere Behandlung im Hinblick auf den festgelegten sechstägigen Zeitraum, um eine vollständige Wiederherstellung des normalen Epithels der Zervixschleimhaut zu erreichen.
Die vorliegende Erfindung wurde unter besonderer Bezugnahme auf einige spezielle Ausführungsformen davon offenbart, es sollte allerdings selbstverständlich sein, dass von der Fachwelt Modifikationen und Änderungen vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der Erfindung, wie in den beigefügten Ansprüchen definiert, abzuweichen.

Claims

Einsatz von Sucralfat, das heißt β-D-fructofuranosyl-α-D-Glukopyranoside octakem (hydrogen sulfat) Aluminiumkomplex, oder von dessen Bestandteil Sucrose-Oktasulfat zur Vorbereitung eines lokalen intravaginalen Medikaments zur Wiederherstellung von abgeschürftem Epithelgewebe der Zervixschleimhaut, wie sie bei Zervixschwund vorkommt.
Einsatz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte lokale intravaginale Medikament zwischen 5 und 30 Gewichtsprozent Sucralfat oder entsprechendes Sucrose-Oktasulfat beinhaltet.
Einsatz gemäß Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, dass das besagte lokale intravaginale Medikament zwischen 10 und 30 Gewichtsprozent Sucralfat beinhaltet.
Einsatz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte lokale intravaginale Medikament außerdem einen oder mehrere bioadhäsive oder mucoadhäsive Träger beinhaltet.
Einsatz gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte bioadhäsive oder mucoadhäsive Träger aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxypropylzellulose, Carbomer, Alginat, Pektin, Xyloglukan und Polycarbophil.
Einsatz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das lokale intravaginale Medikament die Form eines Gels hat, das 10 bis 30 Gewichtsprozent Sucralfat und Polycarbophil als einen bioadhäsiven / mucoadhäsiven Bestandteil umfasst.
Einsatz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das lokale intravaginale Medikament die Form einer Creme, einer Paste, einer Emulsion, einer Salbe, einem Vaginalsuppositorium, einer Lösung oder einer Suspension hat.
Einsatz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das lokale intravaginale Medikament einen pH-Wert zwischen 4,0 und 5,5 aufweist.
Einsatz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das lokale intravaginale Medikament geeignet ist, an der betroffenen Stelle mittels einer intravaginalen Kanüle, die mit einem geeigneten Applikator versehen ist, verabreicht zu werden.