ES2227189T3

ES2227189T3 - Utilizacion de sucralfato o de octasulfato de sucrosa en la preparacion de medicamentos intravaginales topicos ppara la restauracion del tejido cervical.

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Publication number: ES2227189T3
Application number: ES01932070T
Authority: ES
Inventors: Gianfranco Gori; Aditeo Guidi; Alberto c/o Farmigea S.p.A. FEDERIGHI; Pietro c/o Farmigea S.p.a. BIANCHINI; Enrico c/o Farmigea S.p.a. BOLDRINI
Original assignee: Farmigea SpA
Current assignee: Farmigea SpA
Priority date: 2001-05-03
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2021-05-03
Also published as: CN1226037C; CA2445506C; KR20040018365A; DK1383512T3; ATE275405T1; TR200402446T4; US20040192640A1; KR100765683B1; CN1505518A; DE60105452T2; DE60105452D1; WO2002089818A1; CA2445506A1; HK1064607A1; EP1383512A1; MXPA03009838A; EP1383512B1

Abstract

Utilización de sucralfato, es decir, complejo de aluminio de -D-fructo-furanosil--D-gluco-piranosido octakis-(sulfato de hidrógeno), o de su componente, el octasulfato de sucrosa para la preparación de un medicamento intravaginal tópico para la restauración del tejido epitelial desgastado de la mucosa cervical que ocurre en la erosión cervical.

Description

Utilización de sucralfato o de octasulfato de sucrosa en la preparación de medicamentos intravaginales tópicos para la restauración de tejido cervical.

Especificación

La presente invención se refiere a la utilización de sucralfato para el tratamiento de la erosión cervical. De manera más específica, la invención se refiere a la utilización de la sal de aluminio básica hidratada de octasulfato de sucrosa conocida por sucralfato, o de la sal de sulfato no-compleja correspondiente (es decir, octasulfato de sucrosa), para la profilaxis y el tratamiento, por administración intravaginal tópica, de la afección de la cérvix uterina conocida por erosión cervical.

Como se sabe, la endocervicitis del cuello uterino es una inflamación aguda o crónica extendida de la cérvix uterina que representa normalmente un problema complejo desde el punto de vista etiopatogenético. Esto, porque esta afección normalmente es el resultado de una serie de condiciones coexistentes, como la presencia de un epitelio cilíndrico ectópico (es decir, una parte anormalmente situada del epitelio cilíndrico, el cual en condiciones normales cubre la parte superior del canal cervical), la presencia de una hipertrofia cervical y la presencia de antiguas laceraciones no completamente resueltas.

En general, la endocervicitis aguda es un estado infectado e inflamado de la cérvix marcado por la rojez, edema y sangrado al contacto, cuyos síntomas no ocurren siempre pero pueden incluir la descarga de un olor fétido de la vagina, una presión o un dolor pelviano, un ligero sangrado a la copulación y picazón o ardor de los órganos genitales exteriores. Una endocervicitis aguda inflamatoria puede desarrollarse directamente para afectar la cérvix uterina o puede derivar de una infección vaginal o uterina. Asimismo, la infección puede ser primaria o puede agravar una lesión mecánica o química ya existente. Los agentes causales son principalmente las bacterias y demás microorganismos, y cuando la flogosis se apoya en una combinación microbiana, puede resultar bastante difícil identificar los gérmenes causantes, aun con un examen del cultivo. Especialmente, en los países más industrialmente desarrollados, como consecuencia de la utilización creciente de anticonceptivos orales, la causa más frecuente de las infecciones cervicales es Candida albicans, mientras que el Trichomonas vaginalis es la segunda causa. El Corinebacterium vaginalis es responsable a menudo de la aparición de la vaginitis, que afecta indirectamente la mucosa cervical. Además, la Neisseria gonorrheae es un agente causante frecuente de la endocervicitis aguda y resulta en una infección directa de la mucosa cervical por los gonococos. Aunque los antibióticos no específicos destruyan generalmente los gonococos, los microorganismos invasores pueden persistir durante meses o incluso años, y pueden ocasionar endocervicitis crónicas. Además, las infecciones no específicas pueden ocurrir junto con la infección principal, y pueden resultar en laceraciones de la cérvix uterina.

Los virus pueden infectar la cérvix. En particular, el Herpes simplex, más frecuentemente del tipo 2, resulta en lesiones transitorias con forma de vesícula de la superficie de la mucosa, cuyas lesiones pueden transformarse en ulceradas.

Como suceso frecuente, la endocervicitis uterina afectada por un proceso inflamatorio puede mostrar, aparte de los signos de desarrollo de la flogosis, algunos aspectos que pueden imputarse a lesiones crónicas que ya existían, que el proceso en curso agudiza de nuevo. A su vez, las lesiones ya existentes pueden hacer que el proceso inflamatorio en curso se vuelva crónico. En general, la endocervicitis crónica es una inflamación persistente de la cérvix que ocurre habitualmente entre mujeres en sus años de reproducción. Los síntomas incluyen una descarga espesa, irritante, maloliente que, en los casos severos, puede acompañarse de dolor pelviano. La cérvix parece congestionada y alargada y existen signos de eversión de la cérvix y a menudo antiguas laceraciones procedentes del parto.

Las condiciones agudas y crónicas anteriores de la cérvix uterina se acompañan a menudo de ectopias cervicales, es decir zonas anormalmente colocadas del epitelio cilíndrico, que es el tejido productor de mucosa que cubre el canal uterino interno, sobre la parte externa de la cérvix, estando normalmente cubierta la última por el epitelio pavimentoso. La aparición de ectopias cervicales es una situación bastante frecuente, especialmente en las mujeres multíparas y en las que han tenido una actividad sexual temprana.

En una imagen histológica normal, el examen morfológico de la parte externa de la sección intravaginal del cuello del útero (denominado "portio") muestra que es suave y cubierta por una superficie mucosa similar a la que cubre la vagina. Esta superficie mucosa consiste en un epitelio de multicapas pavimentoso, hecho de células que contienen glicógeno. El paso del epitelio multicapas pavimentoso del portio de la cérvix al epitelio cilíndrico productor de mucosa del canal de la cérvix es puntiagudo. Normalmente, el borde límite se encuentra inmediatamente detrás del os externo de la cérvix.

Como suceso frecuente especialmente en mujeres que han experimentado el parto, pequeñas islas de células del epitelio cilíndrico se desplazan del canal cervical hacia varias posiciones sobre el portio externo, resultando por este medio en la denominada erosión cervical. Así, esta última es una condición en la cual el epitelio pavimentoso de la cérvix se desgasta como resultado de la irritación provocada por la infección o trauma, como un parto, y es reemplazado por el epitelio cilíndrico. Las zonas de erosión cervical se inflaman fácilmente y son responsables a menudo de una descarga vaginal intermenstrual incrementada (leucorrea). Notablemente, el tratamiento temprano de la erosión cervical es deseable para impedir la malignidad. Actualmente, si no se trata adecuadamente, la erosión cervical puede provocar el cáncer de la cérvix uterina, también conocido por carcinoma cervical, que se considera como siendo la causa aproximadamente del 10% de las muertes por cáncer en la mujer.

Dado lo anterior, la erosión cervical es una condición que exige ser considerada cuidadosamente, en particular si ocurre en una situación de inflamación cervical y/o vaginal. En un estudio clínico sobre 118 pacientes que se habían sometido a un examen colposcópico (es decir, un examen de la vagina y de la cérvix con un instrumento de aumento óptico) con unos resultados anormales, llevados a cabo por Frank Gerard (Gerard, F., Topography of abnormal colposcopy findings, The Cervix, 11, 45-52, 1993), se mostraba que la erosión cervical daba cuenta del 5% de los resultados globales anormales.

El tratamiento habitual de la erosión cervical consiste en la cirugía, generalmente por cauterización, electrocoagulación o criocirugía, ya que no se ha encontrado hasta la fecha ningún tratamiento farmacológico tópico o sistémico. La cauterización de la cérvix o dilatación de la misma, que puede llevarse a cabo sobre la base de un día de hospitalización, no puede realizarse en la fase premenstrual, debido al riesgo de infecciones post-quirúrgicas. Si el canal cervical muestra alguna laceración o una endocervicitis crónica, deben realizarse otras intervenciones, como, en particular, la electrocoagulación. Esta última permite controlar de cerca la velocidad de penetración del calor y de la destrucción del tejido. La criocirugía destruye el tejido congelándolo, con la ventaja de que el sangrado después de la cirugía y de la estenosis cervical se produce pocas veces.

Antes de realizar una de las intervenciones quirúrgicas anteriores, sin embargo, es necesario considerar los efectos adversos que puedan resultar de la cirugía, es decir la posibilidad de hemorragias o infecciones postquirúrgicas, la posibilidad de la formación de estenosis, así como el riesgo de infertilidad y posible distocia (es decir, parto patológico o difícil) en caso de futuro embarazo. En todos los casos, el resultado de la adopción de uno de los métodos quirúrgicos anteriores es la destrucción del tejido afectado, con la cicatrización posterior por proliferación fibroblástica y re-epitelización. Otro inconveniente de la intervención quirúrgica es el incremento de la descarga de leucorrea durante dos-tres semanas aproximadamente. Además, la cauterización puede resultar en la reactivación de una salpingitis si el tratamiento se lleva a cabo durante una endocervicitis aguda; la estenosis cervical puede ser consecuencia de una cauterización profunda; finalmente, la cauterización y criocirugía realizadas en una cérvix en la cual se encuentra un neoplasma no detectado, puede ocultar un proceso canceroso atrasando por este medio el diagnóstico, con el riesgo de serias consecuencias.

La evaluación de la recuperación de una erosión cervical se basa normalmente en el examen colposcópico directo de la zona en cuestión. A este respecto, es razonable considerar que cualquier morfología anormal observada en la mucosa después de la cicatrización puede afectar negativamente la protección de dicha membrana contra la reaparición de la erosión cervical, cuando están presentes los factores ulcerogénicos. Por lo tanto, una morfología regular de la mucosa cervical en la zona previamente erosionada es un factor crítico en el hecho de evitar la reaparición de las lesiones.

Un factor particularmente importante que contribuye positivamente a la reconstrucción del tejido de la mucosa y a la restauración de la función normal de dicha membrana, así como a la resistencia mecánica de la misma, es el sistema enzimático de fibrinólisis, que está presente en la mucosa cervical. Se ha detectado primero un activador del tejido del sistema fibrinolítico tanto en el miometrio como en el endometrio. El fluido menstrual contiene plasmina y un activador que es bioquímicamente comparable con el activador del tejido detectado en el endometrio. Además, tanto el plasminógeno como el fibrinógeno están presentes en pequeñas cantidades en el fluido menstrual. Algunos autores han estudiado el sistema enzimático de la fibrinólisis a través del ciclo menstrual, mediante la toma de muestras de la mucosa cervical procedente de mujeres con ciclos ovulatorios en varias etapas del ciclo y mediante el análisis de estas muestras en cuanto a la presencia de los componentes del sistema fibrinolítico.

Resultó que un activador enzimático presente en la mucosa cervical caía a un nivel bajo dos días antes de la ovulación, permanecía a este bajo nivel durante e inmediatamente después de la ovulación y luego aumentaba en los días siguientes. Unas cantidades aceptables de plasmina y de pro-activador y, hasta cierto punto, de plasminógeno podían ser detectadas.

Las observaciones anteriores permitieron comprobar que un sistema fibrinolítico es activo en la mucosa cervical producido por las células cilíndricas del epitelio cervical. Como se sabe que el sistema enzimático de la fibrinólisis realiza una función primaria en la restauración de la arquitectura normal de las células del tejido cicatrizal, contribuyendo así de una manera crítica a la calidad de restauración de la lesión cervical, es un objeto de la presente invención proporcionar directamente a la mucosa cervical erosionada un agente biológicamente activo que pueda estimular una cicatrización satisfactoria de la erosión cervical, como alternativa al tratamiento quirúrgico.

El agente propuesto debe ejercer una actividad protectora contra los daños causados por los posibles factores inflamatorios que puedan liberarse in situ y, más importante, debe ser capaz de inducir una "restitutio ad integrum" del tejido afectado, objetivo que no es factible a través del tratamiento quirúrgico o a través de cualquier aproximación terapéutica conocida.

En particular, el agente farmacéutico propuesto debe ser activo en la conservación y mantenimiento in situ del sistema fibrinolítico que está presente en la mucosa cervical, con el fin de que dicho sistema pueda desempeñar su papel fundamental en el proceso de reconstrucción de la arquitectura celular de la zona dañada.

En el marco de los estudios sobre los componentes proteicos de la mucosa cervical, se ha descubierto que el sucralfato, complejo básico de sulfato de sucrosa de aluminio que es conocido por inhibir, a su administración oral, la hidrólisis péptica y la acidez de estómago, muestra una actividad notable, a su aplicación tópica en el lugar de erosión cervical, en la conservación in situ de los factores del sistema fibrinolítico y en poner estos factores a disposición para que realicen su función en la formación dinámica de la capa celular que restaura íntegramente el tejido erosionado de la mucosa cervical.

El sucralfato es un complejo amorfo de sucrosa sulfatada y de hidróxido de aluminio (de manera específica, complejo de aluminio de \beta-D-fructo-furanosil-\alpha-D-gluco-piranosido octakis-(sulfato de hidrógeno)) corrientemente utilizado como agente citoprotector en el manejo de la úlcera péptica y de la gastritis crónica. En condiciones gastro-intestinales ácidas, este agente forma un gel polimérico proporcionado con una cantidad de distintas propiedades protectoras. El compuesto libera iones de aluminio, adquiriendo así una fuerte carga negativa a través de la cual se une electrostáticamente a la pepsina y demás mucinas (glucoproteinas del moco). La concentración de la pepsina A en la abertura gástrica se reduce por lo tanto y el enlace del substrato de pepsina se inhibe por competición. El intercambio de Na^{+}/H^{+} en la mucosidad se incrementa, aumentando por este medio el índice de neutralidad sobre la mucosa, y se inhibe la degradación de las mucinas procedentes de la pepsina A activa (a un pH > 5).

Se dice que el sucralfato tiene una afinidad especial para los lugares con úlcera. Al unirse con las mucinas, forma un gel que protege la lesión péptica, que se supone activa los procesos tróficos y cicatrizantes. Estas últimas se atribuyen parcialmente a la estimulación del metabolismo del ácido araquidónico y a la producción de las prostaglandinas PGE_{1} y PGE_{2}, y parcialmente a la presencia incrementada del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y del factor de crecimiento de transformación \alpha (TGF\alpha). Estos factores son conocidos por estimular los mecanismos de reparación de la úlcera.

En la úlcera duodenal, se dice que el sucralfato tiene una efectividad clínica en el 75% de los casos con la dosis oral de 1 g cuatro veces por día, durante 4-8 semanas. En la úlcera gástrica, el lugar de la úlcera desempeña un papel mayor en la efectividad de la administración del sucralfato, siendo superior la efectividad en las úlceras del cuerpo gástrico y en las úlceras pre-pilóricas (después de 6-8 semanas de tratamiento). En la ulceración inducida por NSAID (úlceras inducidas por la administración de medicamentos antiinflamatorios no-asteroideos) el sucralfato es eficaz en las localizaciones duodenales, pero tiene solamente un efecto sintomático y no-reparador cuando existen lesiones gástricas. La administración oral del sucralfato es indicada también en la ulceración inducida por el estrés, mientras que la administración oral tópica del sucralfato es indicada en la profilaxis y el tratamiento de la ulceración de boca, como la estomatitis inducida por la terapia del cáncer.

Aparte de la utilización convencional en el tratamiento de la úlcera gastrointestinal y la gastritis, así como en el tratamiento de la ulceración de boca, el sucralfato y los sacáridos sulfatados asociados han sido revelados en las solicitudes de patentes internacionales co-presentadas WO 89/05645 y WO 89/05646, como siendo activos por aplicación tópica sobre la piel o sobre las superficies de las mucosas para la profilaxis o tratamiento de la inflamación y/o infección. De acuerdo con las dos divulgaciones, el sucralfato y, en general, el mono- o di-sacáridos sulfatados y las sales y los complejos de los mismos, se reivindican por ser efectivos contra cualquier tipo de enfermedad inflamatoria sin tener en cuenta la causa de la misma, a saber causada, por ejemplo, por una infección epitelial microbiana, una dermatosis no-microbiana, un trastorno alérgico o inmunitario, una enfermedad maligna o pre-maligna, la exposición a la radiación, a un agente químico y así sucesivamente. Entre las posibles aplicaciones en el campo ginecológico, la WO 89/05645 y la WO 89/05646 expone el tratamiento de la inflamación y de la vaginosis provocada por infecciones microbianas y virales, como el herpes simplex, la infección por micoplasma, chlamydia, cándida, tricomonas, etc., y el tratamiento y profilaxis de la inflamación provocada por la displasia cervical y el carcinoma. Como el amplio espectro de las posibles utilizaciones terapéuticas se centra en el tratamiento del síntoma inflamatorio sin tener en cuenta el agente causante del mismo, la divulgación anterior no está relacionada con el tratamiento de la erosión cervical, que es una afección que puede ocurrir independientemente de un proceso inflamatorio concurrente.

De acuerdo con la presente invención, tal como se señala en lo anterior, se ha descubierto que el sucralfato, formulado en preparaciones tópicas para administración intravaginal, puede emplearse de manera efectiva para el tratamiento de la erosión cervical. Esta actividad terapéutica específica se debe al hecho de que el sucralfato al preservar in situ la acción que realiza el sistema enzimático fibrinolítico en el proceso de reparación celular, favorece una restitutio ad integrum completa del epitelio mucoso cervical sin que aparezca ningún signo cicatrizal.

En consecuencia, la presente invención proporciona de manera específica la utilización del sucralfato, es decir, complejo de aluminio de \beta-D-fructo-furanosil-\alpha-D-gluco-piranosido octakis-(sulfato de hidrógeno), o de su componente, el octasulfato de sucrosa para la preparación de un medicamento intravaginal tópico para la restauración del tejido epitelial desgastado de la mucosa cervical que ocurre en la erosión cervical. Dicho medicamento intravaginal tópico contiene preferentemente, de acuerdo con la invención, del 5% al 30% en peso de sucralfato o del octasulfato de sucrosa correspondiente.

De acuerdo con algunas realizaciones preferidas de la invención, el medicamento intravaginal propuesto contiene uno o más soportes bioadhesivos o mucoadhesivos, como, por ejemplo, la hidroxi-propil-celulosa, carbómeros, alginatos, pectina, xilo-glucanos, para obtener un tiempo de estancia in situ incrementado del ingrediente activo, en presencia de un alto índice de concentración. En una realización particularmente preferida, el sucralfato es soportado por un gel bioadhesivo basado en policarbofilo, que estimula la liberación constante y gradual del ingrediente activo en el lugar de acción. Después de la administración en la zona afectada por la erosión cervical, la preparación que contiene policarbofilo como vehículo bioadhesivo, se adhiere a la superficie de la mucina epitelial durante un período de tiempo prolongado. Esto permite, además, una difusión homogénea del medicamento sobre la mucosa cervical dañada sin pérdida de producto, contrariamente a lo que puede ocurrir con las preparaciones vaginales convencionales que carecen de ingrediente bioadhesivo. Preferentemente, dicho medicamento intravaginal tópico tiene forma de un gel que contiene del 10% al 30% en peso de sucralfato y policarbofilo como ingrediente bioadhesivo / mucoadhesivo.

Cuando se utiliza una preparación que contiene del 10% al 30% en peso de sucralfato en un soporte bioadhesivo basado en policarbofilo, la preparación puede aplicarse según una dosis de 2 g en una vez por día durante 6-8 días con el fin de obtener una restauración completa de la zona erosionada de la cérvix uterina.

En general, la dosificación y la posología pueden experimentar variaciones sin ningún efecto perjudicial sobre la acción de prevención y mantenimiento sobre el sistema enzimático (glicocalix) o sobre la mucosidad así producida.

De acuerdo con algunas otras realizaciones preferidas de la invención, aparte de la versión en forma de gel, la preparación puede producirse en cualquiera de las formas farmacéuticas conocidas adecuadas para administración vaginal, como, por ejemplo, en forma de una crema, una pasta, una emulsión, una pomada, un supositorio vaginal, una solución o una suspensión. Preferentemente, con el fin de lograr una buena tolerabilidad y un mantenimiento satisfactorio del ecosistema vaginal, el pH óptimo del medicamento debería encontrarse entre 4.0 y 5.5.

Todavía de acuerdo con la invención, además de los soportes bioadhesivos y mucoadhesivos, la preparación puede contener otros ingredientes opcionales, como unos agentes espesantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes tensioactivos, etc. Además, la preparación puede contener unos agentes de conservación y antimicrobianos, como metil-, etil- y propil-parabeno, ácido benzoico, alcohol bencílico.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la aplicación in situ de un medicamento tal como se describe en lo anteriormente mencionado, método que incluye la utilización de una cánula intravaginal, proporcionada con un aplicador adecuado.

Este sistema de entrega permite un contacto cercano del ingrediente activo con la mucosa de la cérvix uterina, donde se necesita que el medicamento realice su acción terapéutica.

Algunas realizaciones específicas de las preparaciones de sucralfato en gel, adecuadas para la aplicación de acuerdo con la invención, están descritas abajo con un propósito simplemente ilustrativo, junto con los resultados de los estudios clínicos llevados a cabo sobre el agente propuesto, con el fin de someter a prueba su efectividad para la indicación médica propuesta.

Ejemplo 1 Preparación de un gel para aplicación intravaginal tópica

Formulación 1

Se preparó un gel que tenía la formulación siguiente, de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación.

sucralfato micronizado	12,50 g
policarbofilo (Noveon AA1)	0,85 g
metil-parabeno	0,20 g
propil-parabeno	0,02 g
trietanol-amina	0,39 g
propilén-glicol	86,04 g
	\overline{100,00 g}

Procedimiento de preparación

En un mezclador adecuado provisto de un sistema de intercambio de calor y un agitador, se añaden 0,85 g de policarbofilo, 0,20 g de metil-parabeno y 0,02 g de propil-parabeno a 86,04 g de propilén-glicol. La suspensión se calienta a 70ºC con agitación continua hasta la disolución completa de los ingredientes. Se deja enfriar la solución así obtenida a 50ºC y a esta temperatura se añaden 12,50 g de sucralfato micronizado. La agitación continúa con la utilización también de una turbina durante algunos minutos (2-3 tratamientos con la turbina) hasta que se alcance un enfriamiento completo. Finalmente, se añade trietanol-amina mientras se utiliza la turbina, hasta obtener un gel blanco translúcido que tiene un buen aspecto. El pH del gel así producido es de 4.8.

Para medir el pH, se añaden con agitación 50 ml de agua desionizada a 10,0 g de gel. Se agita entonces la mezcla y el pH se determina sobre la dispersión así obtenida.

Ejemplo 2 Preparación de un gel para aplicación intravaginal tópica

Formulación 2

Se preparó un gel similar al anterior pero que tenía una proporción distinta de los ingredientes, de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La formulación fue la siguiente:

sucralfato micronizado	25,00 g
policarbofilo (Noveon AA1)	1,70 g
metil-parabeno	0,20 g
propil-parabeno	0,02 g
trietanol-amina	0,40 g
propilén-glicol	72,68 g
	\overline{100,00 g}
pH = 4.7

Ejemplo 3 Preparación de un gel para aplicación intravaginal tópica

Formulación 3

Se preparó un gel similar a los anteriores pero que tenía una proporción distinta de los ingredientes, de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La formulación fue la siguiente:

sucralfato micronizado	12,50 g
policarbofilo (Noveon AA1)	1,70 g
metil-parabeno	0,20 g
propil-parabeno	0,02 g
trietanol-amina	0,40 g
propilén-glicol	85,18 g
	\overline{100,00 g}
pH = 4.9

Ejemplo 4 Preparación de un gel para aplicación intravaginal tópica

Formulación 4

Se preparó otro gel similar a los anteriores pero que tenía una proporción distinta de los ingredientes, de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La formulación fue la siguiente:

sucralfato micronizado	10,00 g
policarbofilo (Noveon AA1)	3,00 g
metil-parabeno	0,20 g
propil-parabeno	0,02 g
trietanol-amina	0,40 g
propilén-glicol	86,78 g
	\overline{100,00 g}
pH = 4.5

Resultados experimentales

Los resultados de algunos experimentos clínicos dirigidos a la prueba de la efectividad de la utilización del sucralfato propuesto de acuerdo con la invención, están expuestos a continuación.

La prueba se llevó a cabo sobre 18 mujeres, de edad comprendida entre 18 y 46 años quienes, según su análisis colposcópico, mostraron varios grados de erosión cervical.

Basándose sobre la imagen colposcópica observada de la situación y sobre la seriedad del posible estado de inflamación que las acompañaba, las pacientes sometidas a la prueba fueron clasificadas de acuerdo con una clasificación convencional de patología cervical, según el siguiente orden de grados.

\bullet: Grado I: endocervicitis simple; presencia de lesiones en forma de mosaico y ectopia; leucorrea reducida y ausencia de dispareunia (dolor anormal durante la copulación sexual);

\bullet: Grado II: endocervicitis con erosión extendida del portio (30% de la superficie); presencia de epitelio alterado; descarga ocasional de sangre y dispareunia ocasional;

\bullet: Grado III: endocervicitis con erosión extendida del portio (50% de la superficie); presencia de ectopia; descarga frecuente de sangre; leucorrea y dispareunia.

Por lo tanto, la situación global de las pacientes antes de empezar el tratamiento farmacológico era tal como se resume en el cuadro siguiente.

CUADRO 1 Pruebas clínicas sobre el sucralfato tópico para el tratamiento de la erosión cervical. Evaluación de la línea de base de las pacientes

1

Las 18 mujeres, después de su diagnóstico final, se dividieron en dos grupos de prueba de nueve pacientes cada uno, con el fin de evaluar la efectividad del tratamiento de acuerdo con la invención según dos formulaciones diferentes. La primera formulación, que contiene sucralfato a una concentración del 25% en peso así como policarbofilo como ingrediente mucoadhesivo / bioadhesivo, corresponde a la preparación denominada más arriba Formulación 2, mientras que la segunda formulación bajo prueba, que contiene sucralfato a una concentración del 12,5% en peso así como policarbofilo, corresponde a la Formulación 3. Cada una de las pacientes seleccionadas recibió 2 g de gel, por aplicación directa sobre la cérvix uterina, una vez por día, de noche, durante seis días consecutivos. La evaluación global de la efectividad de las preparaciones bajo prueba, al final del tratamiento tópico, se expone en los dos cuadros siguientes.

CUADRO 2 Resultados del examen colposcópico y evaluación de lossignos y síntomas

Formulación 2 (25% de sucralfato)

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2

\newpage

CUADRO 3 Resultados del examen colposcópico y evaluación de los signos y síntomas

Formulación 3 (12,5% de sucralfato)

3

Como se puede observar a partir de los datos anteriores, 16 pacientes de las 18 pudieron ser consideradas en completa recuperación después de seis semanas de tratamiento con sucralfato. Dos pacientes, que habían sido tratadas con el gel a la concentración más baja (el 12,5%) mostraron necesitar un tratamiento más largo, con respecto al período establecido de seis días, con el fin de lograr una restauración completa del epitelio normal de la mucosa cervical.

La presente invención ha sido revelada haciendo referencia en particular a algunas realizaciones específicas de la misma, pero debe entenderse que unas modificaciones y cambios pueden ser realizados por las personas especializadas en el arte sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Utilización de sucralfato, es decir, complejo de aluminio de \beta-D-fructo-furanosil-\alpha-D-gluco-piranosido octakis-(sulfato de hidrógeno), o de su componente, el octasulfato de sucrosa para la preparación de un medicamento intravaginal tópico para la restauración del tejido epitelial desgastado de la mucosa cervical que ocurre en la erosión cervical.

2. La utilización según la Reivindicación 1, caracterizada porque dicho medicamento intravaginal tópico contiene del 5% al 30% en peso de sucralfato o del octasulfato de sucrosa correspondiente.

3. La utilización según la Reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicho medicamento intravaginal tópico contiene del 10% al 30% en peso de sucralfato.

4. La utilización según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizada porque dicho medicamento intravaginal tópico contiene también uno o más soportes bioadhesivos o mucoadhesivos.

5. La utilización según la Reivindicación 4, caracterizada porque dicho soporte bioadhesivo o mucoadhesivo está seleccionado a partir del grupo compuesto de hidroxi-propil-celulosa, carbómeros, alginatos, pectina, xilo-glucanos y policarbofilo.

6. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque dicho medicamento intravaginal tópico es en forma de un gel que contiene del 10% al 30% en peso de sucralfato y policarbofilo como ingrediente bioadhesivo / mucoadhesivo.

7. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque dicho medicamento intravaginal tópico es en forma de una crema, una pasta, una emulsión, una pomada, un supositorio vaginal, una solución o una suspensión.

8. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque dicho medicamento intravaginal tópico tiene un pH comprendido entre 4.0 y 5.5.

9. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque dicho medicamento intravaginal tópico es adecuado para su administración en el lugar afectado por medio de una cánula intravaginal, proporcionada con un aplicador adecuado.