DE60027142T2

DE60027142T2 - Selbstemulgierendes System zur Arzneistoffabgabe von fettlöslichen Wirkstoffen

Info

Publication number: DE60027142T2
Application number: DE60027142T
Authority: DE
Inventors: David 30010 Ipoh Ho Sue San; assoc. Prof.Dr. 11700 Gelugor Yuen Kah Hay; Siew Ping Yap
Original assignee: Hovid Bhd
Current assignee: Hovid Bhd
Priority date: 2000-07-07
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2020-07-18
Also published as: ES2255924T3; US6596306B1; ATE322250T1; DE60027142D1; EP1170003B1; EP1170003A1; CY1105026T1; TWI222880B; DK1170003T3; PT1170003E

Description

Fachgebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Zubereitung für fettlösliche Wirkstoffe, die aus Tocotrienolen, Tocopherolen, Vitamin A, D und β-Carotin ausgewählt sind und die in Gegenwart eines wässrigen Mediums mit wenig Rühren selbstemulgierend sind. Insbesondere betrifft die Erfindung die Zubereitung einer neuen Darreichungsform für diese fettlöslichen Wirkstoffe in Form einer Weichgelatinekapsel, die sofort eine Emulsion bildet, wenn der Inhalt freigesetzt und mit unserer Magen/Darm-Flüssigkeit gemischt wird. Da Emulsionen bekanntermaßen die Resorption von fettlöslichen Wirkstoffen erhöhen, sorgt die Darreichungsform also für eine höhere und verlässlichere Wirkstoffresorption. Der Erfolg der Erfindung liegt in ihrer Fähigkeit zur Selbstemulsion im Magen-Darm-Trakt; sie umfasst ein geeignetes Gemisch des Wirkstoffs mit einem geeigneten Öl und einem geeigneten Tensidsystem.
Hintergrund der Erfindung
Fettlösliche Wirkstoffe, wie Tocotrienole und Tocopherole, werden auf demselben Weg wie andere unpolare Lipide, wie Triglyceride und Cholesterin, resorbiert (Kayden und Traber, 1993, J. Lipid Res., 34: 343–358). Die Leber produziert Galle, um die Tocopherole zu emulgieren, wobei sie zusammen mit anderen fettlöslichen Verbindungen in Micellen eingebaut werden, um die Resorption zu erleichtern. Daher ist Fett in der Nahrung, das die Produktion von Lipasen und Galle fördert, für die Resorption von Vitamin E essentiell. Wenn das Fett in der Nahrung jedoch ungenügend ist, um eine ausreichende Gallensekretion zu stimulieren, oder die Gallensekretion durch pathologische Zustände wie Gallenwegsverschluss beeinträchtigt wird, ist die Resorption der fettlöslichen Wirkstoffe unregelmäßig und gering. Außerdem ist bekannt, dass die Resorption von fettlöslichen Wirkstoffen häufig unregelmäßig und gering ist, wenn sie nüchtern oder auf leeren Magen aufgenommen werden.
Es ist bekannt, dass Emulsionen die Resorption von öllöslichen Wirkstoffen verbessern. Herkömmliche Emulsionen sind jedoch keine bevorzugte Darreichungsform, da sie voluminös sind, aufgrund von Stabilitätsproblemen eine geringere Lagerstabilität haben und weniger wohlschmeckend sind. In den letzten Jahren gibt es ein großes Interesse an selbstemulgierenden Wirkstoffabgabesystemen (SEDDS) aufgrund der vielen Vorteile, die diese Art von Systemen bietet; dazu gehören die erhöhte Bioverfügbarkeit, die verbesserte Reproduzierbarkeit von Plasmaprofilen und die reduzierte Variabilität innerhalb eines Individuums und zwischen verschiedenen Individuen. SEDDS werden in Abwesenheit von Wasser zubereitet, indem man Öl mit einem oder mehreren geeigneten nichtionischen Tensiden mischt. Wirkstoffe, die eine ausreichende Löslichkeit im Öl/Tensid-Gemisch haben, können in die Systeme eingebaut werden. Nach Verdünnung oder in-vivo-Verabreichung bilden sie bei leichtem Rühren spontan feine Öl-in-Wasser-Emulsionen.
Eine verbesserte Bioverfügbarkeit von Vitamin E in einer selbstemulgierenden Zubereitung wurde durch Verwendung eines Tensidsystems aus Span 80 und Tween 80 erhalten (Julianto et al., Int. J. Pharm., 200 (2000), 53–57).
In den vorliegenden Studien zeigt sich, dass die Bioverfügbarkeit von δ-, γ- und α-Tocotrienol in Palmolein- und Sojaölgemischen bei Ratten ungefähr das 2,7-, 2,8- bzw. 1,9fache bzw. das 2,2-, 2,1- bzw. 1,6-fache der Bioverfügbarkeit von Tocotrienolen in Gemischen von mittelkettigen Triglyceriden betrug. Dies könnte der langkettigen Fettsäure von Palmolein und Sojaöl zuzuschreiben sein, die die Resorption von Tocotrienolen in die Lymphe fördern. Mehrere Studien (Sieber et al., 1974, Xenobiotica 4, 265–284, und Palin et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol. 36, 641–643) haben gezeigt, dass langkettige Fettsäuren (> C14) (die im Palmöl und Sojaöl vorhanden sind) häufig die Resorption von öllöslichen Wirkstoffen über das lymphatische System erhöhen.
Die vorliegenden Studien führten zur Entwicklung einer neuen Zubereitung durch geeignetes Vermischen von Palmolein oder Sojaöl mit einem geeigneten Tensidgemisch von Labrasol (Caprylocaproylmakrogolglyceride) und Tween 80. Das Verhältnis von Labrasol zu Tween 80 betrug 9:1 bis 7:3. Das obige System konnte in Wasser unter leichtem Rühren (wie Bewegung des Magens/Dünndarms) leicht selbstemulgieren. Daher braucht die Zubereitung nicht wie eine gewöhnliche Emulsion, die voluminös und nicht wohlschmeckend ist, hergestellt zu werden. Stattdessen wird das Gemisch in eine Weichgelatinekapsel gefüllt. Im Magen löst sich die Kapselwand auf und zerfällt und setzt den Inhalt frei, der leicht eine Emulsion bildet. Emulsionen ergeben eine größere Oberfläche für die Resorption und erhöhen anschließend die Resorption von fettlöslichen Wirkstoffen, wie Tocotrienolen. Es wurde auch gezeigt, dass das selbstemulgierende System, das das mit dem Tensidgemisch vermischte Palmolein oder Sojaöl umfasst, mit Wasser leicht selbstemulgieren konnte, wenn fettlösliche Wirkstoffe eingebaut wurden, die aus Tocotrienolen, Tocopherolen, Vitamin A, Vitamin D und β-Carotin ausgewählt sind. Außerdem konnte die neue Zubereitung die Resorption von δ-, γ- und α-Tocotrienolen ungefähr auf das Doppelte bis Dreifache des Wertes einer normalen herkömmlichen Weichgelatinekapselzubereitung erhöhen, wenn mit Hilfe von zwölf gesunden Freiwilligen bewertet wird. Es wurde auch bewiesen, dass das Verhältnis der Tenside zu dem Öl- und Wirkstoffgemisch sehr wichtig für eine verstärkte Wirkstoffresorption ist. Zum Beispiel wurde nachgewiesen, dass gleiche Anteile an Tensid im Verhältnis zum Wirkstoff- und Ölgemisch eine schlechte Resorption ergaben, während ein Teil Tenside zu fünf Teile Wirkstoff- und Ölgemisch nicht nur gute selbstemulgierende Eigenschaften, sondern auch eine gegebenenfalls verstärkte Wirkstoffresorption ergab.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Studien drei wichtige Zubereitungsvariablen optimiert hatten, um ein überlegenes Produkt mit verstärkter Bioverfügbarkeit/Resorption zu erreichen, nämlich:

(i) Verwendung von Palmolein und Sojaöl als Träger für fettlösliche Wirkstoffe, wie Tocotrienole, die dabei helfen, die Resorption zu verstärken;
(ii) Zugabe einer geeigneten Kombination von Labrasol und Tween 80 zu dem Wirkstoff/Öl-Gemisch, um die Selbstemulgierung zu fördern und damit dabei zu helfen, die Resorption von Tocotrienolen weiter zu erhöhen; und
(iii) eine geeignete Kombination eines Tensidsystems (Labrasol und Tween 80) mit dem Öl/Wirkstoff-Gemisch zum Optimieren der Wirkstoffresorption.

Kurzbeschreibung der Erfindung
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Zubereitung für fettlösliche Wirkstoffe bereitzustellen, die bei leichtem Rühren in wässrigem Medium selbstemulgierend sind.
Dieses Ziel wird erreicht, indem Folgendes bereitgestellt wird:
Eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, die Folgendes umfasst:

(i) einen fettlöslichen Wirkstoff, der aus Tocotrienolen, Tocopherolen, den Vitaminen A, D oder K und β-Carotin ausgewählt ist;
(ii) ein Öl, das aus Palmolein und Sojaöl ausgewählt ist; und
(iii) ein Tensidsystem, bei dem es sich um eine Kombination von Caprylocaproylmakrogolglyceriden und Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat handelt, wobei das Gewichtsverhältnis der ersten Komponente zu der zweiten Komponente zwischen 9:1 und 7:3 liegt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neue Zubereitung von Tocotrienolen bereitgestellt, wobei die Tocotrienole unter Bildung eines selbstemulgierenden Systems in ein Palmolein-Tensid-System eingearbeitet werden. Aus dieser Zubereitung werden Weichgelatinekapseln hergestellt, und im Magen wird der Inhalt freigesetzt, was zur Bildung einer Emulsion und daher einer erhöhten Resorption führt.
Die Zubereitung von Tocotrienolen in der vorliegenden Erfindung hat eine verbesserte Bioverfügbarkeit im Vergleich zum herkömmlichen Präparat.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Tocotrienole als Tocomin^® 50%, das mindestens 50,0% Phytotocotrienol/Tocopherol-Komplex enthält, wurden kommerziell von Carotech (Ipoh, Malaysia) erhalten.
Im ersten Teil der Studie wurden drei verschiedene Ölträger in Bezug auf den Einfluss der verschiedenen Öle auf die Resorption von Tocotrienolen miteinander verglichen. Die untersuchten Ölträger waren wie folgt:

(i) Palmolein (Triglyceride von Palmitinsäure 46,5%, Oleinsäure 37,1% und Linolsäure 9,9%);
(ii) Sojaöl (Triglyceride von Linolsäure 50–57%; Linolensäure 5–10%, Ölsäure 17–26%; Palmitinsäure 9–13% und Stearinsäure 3–6%); und
(iii) Tricaprylin (nicht weniger als 95% sind Triglyceride der gesättigten Fettsäuren Octansäure (Caprylsäure) und Decansäure (Caprinsäure).

Dann wurden 10% Tocomin^® 50% in diesen drei Ölträgern gelöst, und dieselbe Dosis (10 mg) wurde 9 Ratten in einer 3-Period-3-Sequence-Crossover-Studie gegeben. Die neun Ratten wurden zufällig in 3 Gruppen zu jeweils 3 Tieren aufgeteilt, und die Präparate wurden ihnen gemäß dem unten gezeigten Plan verabreicht.
Die Tiere wurden 12 h vor und während einem Zeitraum von 12 h nach dem Beginn der Resorptionsexperimente hungern gelassen. Sie hatten jedoch während des gesamten Experiments freien Zugang zu Wasser. Die Tiere wurden anschließend in Zwangskäfige gesetzt, und 1, 2, 3, 4, 6, 8 sowie 12 h nach der Verabreichung wurden ungefähr 0,5 ml-Blutproben aus der Schwanzvene in heparinisierte Röhrchen entnommen. Dann wurden die Blutproben 10 min lang mit 12 800 × g zentrifugiert, und 0,2- bis 0,3-ml-Aliquote des erhaltenen Plasmas wurden in ein neues Eppendorf-Röhrchen übergeführt. Alle Plasmaproben wurden sofort bis zur Analyse bei –20°C eingefroren.
Plasma-α-, -δ- und -γ-Tocotrienole wurde durch HPLC (high performance liquid chromatography) unter Verwendung eines von Yap et al., 1999, beschriebenen Verfahrens (Journal of Chromatography B, 735: 279–283) mit geringfügiger Modifikation bestimmt.
Die Profile der mittleren Plasmakonzentration gegen die Zeit von α-, δ- und γ-Tocotrienol, die mit Tocomin^® 50% in drei Ölgrundlagen, nämlich Palmolein, Sojaöl und mittelkettigem Triglycerid, erhalten wurden, sind in 1a, 1b und 1c gezeigt. Aus den Auftragungen und den Ergebnissen ging hervor, dass die Resorption von α-, δ- und γ-Tocotrienol aus Tocomin^® 50% in Palmolein am höchsten war, gefolgt von Tocomin^® 50% in Sojaöl, und Tocomin^® 50% in Tricaprylin ergab die geringste Resorption. Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit der drei homologen Tocotrienole für die verschiedenen Ölträger war statistisch signifikant.
Anhand des 90%-Konfidenzintervalls für das Verhältnis der logarithmisch transformierten AUC_0-∞-Werte war erkennbar, dass Tocomin^® 50% in Palmolein und Sojaöl ein höheres Maß der Resorption erreichte als Tricaprylin, das für δ-, γ- und α-Tocotrienol etwa das 2,7fache, 2,8fache, 1,9fache bzw. das 2,2-, 2,1- und 1,6fache des Werts für Tocomin^® 50% in Tricaprylin betrug. In diesem Teil der Studie wird also eindeutig gezeigt, dass Palmolein und Sojaöl als Träger für Tocotrienole ihre Resorption signifikant erhöhen können.
Im zweiten Teil der Studie wurden verschiedene Tensidsysteme in verschiedenen Verhältnissen ausprobiert, um ein selbstemulgierendes Wirkstoffabgabesystem (SEDDS) zu erhalten. Das Ziel dieses Teils der Studie besteht darin, Tocotrienole in ein geeignetes Tensidsystem einzubauen, das bewirkt, dass das Präparat (Tocotrienole in Ölträgern) selbstemulgierend ist/bei leichtem Rühren, wie Bewegung des Magens/Dünndarms, leicht eine Emulsion bildet. Zu den verschiedenen Typen von SEDDS, die ausprobiert wurden, gehört das folgende System:

(i) Tween 85 – mittelkettige Triglyceride (MCT)
(ii) Tween 80 – Span 80 – Palmolein
(iii) Labrasol – Tween 80 – Palmolein/Sojaöl

SEDDS werden in Abwesenheit von Wasser durch Mischen von Öl mit einem nichtionischen Tensid, einer Lipidbasis und einem lipidlöslichen Wirkstoff, in diesem Fall, Tocotrienolen, zubereitet, wobei eine isotrope ölige Lösung entsteht. Bei Verdünnung mit Wasser oder in-vivo-Verabreichung bildeten sie feine Öl-in-Wasser-Emulsionen. Labrasol-Tween 80-Palmolein/Sojaöl erwies sich aus dem folgenden Grund als das beste System:

(i) es kann im Vergleich zu den anderen beiden Systemen eine größere Menge an Tocotrienolen aufnehmen, ohne die Emulgiereigenschaften einzubüßen;
(ii) anhand des ersten Teils der Studie wurde herausgefunden, dass die Resorption von Tocotrienolen aus mittelkettigen Triglyceriden geringer war als die von Palmolein. Die Verwendung von Tween 85-mittelkettigen Triglyceriden war also nicht wünschenswert; und
(iii) zwischen Tween 80-Span 80-Palmolein und Labrasol-Tween 80-Palmolein hat letzteres eine größere Emulgiergeschwindigkeit und Stabilität.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die endgültige Masterzubereitung wie folgt:
Der Bereich des Öl-Tensid-Verhältnisses war ±10% der endgültigen Formel. Das Verhältnis von Öl zu Tensid wurde auf 5 zu 1 gehalten, um eine Solubilisierung zu vermeiden. Oberhalb der kritischen Micellenkonzentration eines Tensidsystems könnte eine Komplexierung von Tocotrienolen zu Micellen erfolgen. Es ist bekannt, dass die Resorption eines in die Micelle eingebauten Wirkstoffs vernachlässigbar ist. Da der Wirkstoff in der Micellenphase für die Resorption nicht verfügbar ist, ist die effektive Konzentration des Wirkstoffs geringer als die scheinbare Konzentration, und es wird eine reduzierte Resorptionsgeschwindigkeit beobachtet (Gibaldi und Feldman, 1970, J. Pharm. Sci., 59: 579–589).
Tocomin^® 50% wird mit Palmolein gemischt, und Labrasol wird mit Tween 80 gemischt, bis Homogenität erreicht ist. Danach erfolgt das Mischen der Tensidgemische und der Ölgemische. Das endgültige Gemisch wurde bis zur Homogenität gemischt, bevor es in Weichgelatinekapseln gefüllt wurde.
Im dritten Teil wurde eine vergleichende in-vivo-Bioverfügbarkeitsstudie durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit von Tocotrienolen in der neuen Zubereitung mit derjenigen des herkömmlichen Präparats bei einer Dosis von 200 mg Tocotrienolen zu vergleichen. Die neue Zubereitung umfasste Tocotrienole, Palmolein, Labrasol und Tween 80 in dem oben angegebenen Verhältnis in der Masterformel. Das normale herkömmliche Präparat umfasste Tocotrienole und Sojaöl. Beide Produkte liegen in Form einer Weichgelatinekapsel vor.
Zwölf (12) gesunde erwachsene männliche Freiwillige nahmen an einer Standard-2-Period-2-Sequence-Crossover-Studie teil, nachdem sie über die Folgen aufgeklärt wurden und schriftlich zugestimmt hatten. Die Freiwilligen wurden zufällig auf 2 Gruppen von jeweils 6 Personen aufgeteilt, und die Präparate wurden ihnen gemäß dem unten gezeigten Plan verabreicht:
In der ersten Versuchsperiode erhielt jeder Freiwillige in Gruppe 1 vier Kapseln der herkömmlichen Zubereitung (Y), während diejenigen der Gruppe 2 vier Kapseln der neuen Zubereitung (X) erhielten, die eine äquivalente Dosis an Tocotrienolen enthielt. Dann erhielt jeder Freiwillige nach einer Auswaschzeit von einer Woche das jeweils andere Produkt. Alle Produkte wurden morgens (10 Uhr) verabreicht, nachdem über Nacht mit 240 ml Wasser gefastet wurde. Essen und Getränke wurden wenigstens 4 Stunden nach der Verabreichung vorenthalten, und einfaches Wasser wurde nach Belieben gegeben. Mittagessen und Abendessen, die Huhn mit Reis umfassten, wurden 4 Stunden bzw. 10 Stunden nach der Verabreichung serviert. Blutproben mit einem Volumen von 5 ml wurden 0 (vor der Verabreichung), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 18 und 24 Stunden nach der Verabreichung in Vacutainern (die Natrium-Heparin als Antikoagulans enthielten) durch eine in den Unterarm gesetzte Dauerkanüle aufgefangen. Die Blutproben wurden 15 min lang mit 2000 × g zentrifugiert, und das Plasma wurde in getrennte Glasbehälter übergeführt, um es bis zur Analyse gefroren zu halten.
Die Vorschrift für die Studie wurde von der angeschlossenen School of Pharmaceutical Sciences, USM-General Hospital Penang Committee on Bioavailability Studies, genehmigt. Vor dem Versuch erhielten die Freiwilligen Informationen über den Wirkstoff und die Natur der Studie.
Die Plasmaspiegel von α-, γ- und δ-Tocotrienol wurden durch Umkehrphasen-HPLC (high performance liquid chromatography) unter Verwendung eines von Yap et al. beschriebenen Verfahrens (1999, Journal of Chromatography B, 735: 279–283) analysiert.
Die Profile der mittleren Plasmakonzentration gegen die Zeit von δ-, γ- und α-Tocotrienol für das herkömmliche Präparat und die neue Zubereitung sind in 2a, 2b und 2c gezeigt. Aus den Auftragungen geht hervor, dass die Profile der neuen Zubereitung für die drei homologen Tocotrienole merklich höher waren als diejenigen des herkömmlichen Präparats. Außerdem schien die Resorption aus der neuen Zubereitung früher zu beginnen als bei dem herkömmlichen Präparat. Außerdem wurden bei mehreren Individuen, die das herkömmliche Präparat erhielten (3 Individuen bei δ-Tocotrienol und 1 Individuum für γ-Tocotrienol), δ- und γ-Tocotrienol nicht nachgewiesen. Im Vergleich dazu waren beide Tocotrienole bei allen Patienten nachweisbar, denen die neue Zubereitung gegeben wurde, was auf eine bessere Resorption aus dieser Zubereitung hinweist.
Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den logarithmisch transformierten AUC_0-∞-Werten (p < 0,01) sowie den logarithmisch transformierten C_max-Werten (p < 0,01) für alle Homologen der beiden Präparate.
Außerdem wurde anhand des 90%-Konfidenzintervalls für das Verhältnis der logarithmisch transformierten AUC_0-∞-Werte geschätzt, dass das mittlere Ausmaß der neuen Zubereitung (X) das 2,6-, 2,9- bzw. 3,0fache des Wertes des herkömmlichen Präparats (Y) für δ-, γ- bzw. α-Tocotrienol betrug. Im Falle des Parameters T_max hat die neue Zubereitung kleinere numerische Werte als das herkömmliche Präparat, was vermuten lässt, dass erstere eine schnelleres Einsetzen/eine höhere Geschwindigkeit der Wirkstoffresorption aufwies. Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den T_max-Werten der beiden Präparate (p < 0,05).
Auf der Grundlage der Ergebnisse der obigen Studien wird geschlossen, dass die neue Zubereitung im Vergleich zum herkömmlichen Präparat eine merkliche Erhöhung des Ausmaßes der Resorption von Tocotrienolen erreichte. Außerdem zeigte die neue Zubereitung auch ein schnelleres Einsetzen oder eine höhere Geschwindigkeit der Resorption.

Claims

Pharmazeutische selbstemulgierende Wirkstoffabgabesystemzubereitung, die bei leichtem Rühren in Gegenwart eines wässrigen Mediums selbstemulgierend ist, zur oralen Verabreichung, wobei die Zubereitung Folgendes umfasst: (i) einen fettlöslichen Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tocotrienolen, Tocopherolen, den Vitaminen A, D oder K und β-Carotin besteht; (ii) ein Öl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Palmolein und Sojaöl besteht; und (iii) ein Tensidsystem, bei dem es sich um eine Kombination von Caprylocaproylmakrogolglyceriden und Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat handelt, wobei das Gewichtsverhältnis der ersten Komponente zu der zweiten Komponente zwischen 9:1 und 7:3 liegt.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Öl zu Tensidsystem 5/1 beträgt.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei die Zubereitung im Magen-Darm-Trakt selbstemulgiert.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei die Zubereitung in Form einer Weichgelatinekapsel vorliegt.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem fettlöslichen Wirkstoff um Tocotrienol handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Mischen des fettlöslichen Wirkstoffs mit dem Öl; und (b) Hinzufügen des in (a) erhaltenen Gemischs zu dem Tensidsystem.