KR20150030667A - 간 기능을 개선시키는 방법 - Google Patents

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KR20150030667A
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찬단 센
새슈와티 로이
사비타 칸나
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더 오하이오 스테이트 유니버시티
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Abstract

본 발명은 토코트리에놀을 이용하여 간 기능을 개선시키는 방법을 제공한다. 특히, 다양한 간 병리상태, 예컨대 경화증, 간염 및 경화 담관염은 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있다. 또한, 본 발명은 토코트리에놀의 조직 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.

Description

간 기능을 개선시키는 방법{METHODS FOR IMPROVING LIVER FUNCTION}
관련 출원에 대한 참조설명
본 출원은 2012년 5월 18일에 출원한 미국 가특허출원 61/648,782의 우선권을 주장하며, 그 명세서 전문은 모든 목적 면에서 본원에 참고인용되는 것이 분명하다.
연방정부 지원에 대한 진술
본 발명은 미국립보건원으로부터 승인번호 TL1RR025753 및 NS42617 하에 미국 정부의 지원으로 이루어졌다. 따라서, 정부는 본 발명에 일정 권리를 갖는다.
천연 비타민 E 패밀리는 2가지 클래스, 즉 토코페롤(TCP) 및 토코트리에놀(TE)로 똑같이 나뉘는 8개의 멤버로 구성된다. TCP는 3개의 키랄(chiral) 탄소를 가진 포화 피틸(phytyl) 측쇄를 특징으로 하는 반면, TE는 탄소 3, 7 및 11번에 이중 결합을 가진 파네실(farnesyl) 측쇄를 보유한다. 각 클래스마다, 이성질체는 크로마놀(chromanol) 헤드 상의 메틸화 위치 및 정도에 따라 α, β, γ, 및 δ로 구분된다. TCP는 녹색잎 채소에서 비타민 E의 주요 형태를 나타내는 반면, TE는 밀, 쌀, 귀리, 보리 및 야자나무를 포함하는 외떡잎식물의 종자에서 최고 농도로 발견된다.
지금까지, 비타민 E 임상 실험의 대부분은 다양한 질환을 따라 무시할만하거나 유해한 결과를 보고했다. 이 실험들은 비타민 E 전체를 언급하지만, 시험은 주로 8가지 자연발생의 비타민 E 패밀리 멤버들 중 하나인 αTCP에만 집중되었다. 특성화가 덜 이루어진 비타민 E 패밀리 멤버들의 고유한 생물학적 성질을 입증하는 문헌 수가 많아짐에 따라, αTCP와 비타민 E가 동의어라는 오류는 오늘날 비타민 E 연구의 맹점을 나타낸다. 비타민 E 패밀리의 멤버들은 이들의 항산화 성질에 상관없이 특이적 세포 시그널링 경로를 조절한다. αTE는 콜레스테롤 합성에 역할을 하는 간세포 효소인 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제한다.
토코페롤 전이 단백질(TTP)은 식이성 αTCP를 조직 내로 선택적으로 수송한다. TTP 친화성은 8가지 천연 비타민 E 패밀리 멤버들의 생물학적 활성에 대한 중대한 결정인자인 것으로 일반적으로 생각되고 있다. αTE에 결합하고 수송하는 TTP의 친화성은, 토코트리에놀(tocotrienol) 생물학적 활성이 무시할 정도라는 관념을 초래한 αTCP의 친화성의 12%이다. 경구 보충된 토코트리에놀은 생명유지 기관으로 수송되고 TTP 결손 마우스에서 생식능력을 복원시켜, TE에 대한 TTP-독립적 수송 기전을 암시한다. TE의 생물학적 중요성은 점점 더 밝혀지고 있으므로, 증거에 입각한 포뮬레이션 및 건강을 최적화하고 질병 관리에 도움을 주기 위해 TE를 투여하는 방법이 필요한 실정이다.
간 질환은 많은 원인에 기인할 수 있고 사망을 비롯한 심각한 합병증을 초래할 수 있는 중대한 상태이다. 간 상태로는 예컨대, 간염, 경화증 및 간세포 암종을 포함할 수 있다. 말기 간질환 모델(MELD) 채점 시스템은 임상적으로 만성 간 질환의 중증도(severity)를 결정하고 간 이식 할당에 대한 우선순위 및 필요성을 평가하기 위해 사용된다. MELD 스케일(scale)은 6 내지 40의 범위이고, 최고 점수는 불량한 간 기능 및 더 큰 이식 수술의 필요성을 나타낸다. MELD 점수가 10 내지 19, 20 내지 29, 30 내지 39 범위 및 40 이상인 말기 간 질환(ESLD) 환자의 3개월 사망률은 각각 6.0%, 19.2%, 52.6% 및 71.3%이다.
ESLD 진행을 지연시키는 약제 또는 기능식품이 필요하며, MELD 점수의 증가율 또는 MELD 점수의 감소율의 임의의 개선은 간 이식 후보가 적절한 간을 수용하는데 더 많은 시간을 제공한다.
본 발명은 a) 간 병리상태(pathology)가 있는 피검자(subject)에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 간 기능 패널 검사로 측정되는, 피검자의 간 기능을 개선시키는 단계를 포함하여, 간 병리상태가 있는 피검자의 간 기능을 개선시키는 방법을 개시한다.
또한, 본 발명은 a) 간 병리상태가 있는 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 MELD 점수의 상승을 지연시키는 단계를 포함하여, 간 병리상태가 있는 피검자의 MELD 점수의 상승을 지연시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 간 병리상태가 있는 피검자에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀; 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 말기 간 질환 모델(MELD) 점수로 측정되는, 간 병리상태가 있는 피검자의 예후를 개선시키는 단계를 포함하여, 간 병리상태가 있는 피검자의 예후를 개선시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 간 병리상태가 있는 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 질환 진행을 지연시키는 단계를 포함하여, 간 병리상태가 있는 피검자의 질환 진행을 지연시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 말기 간 질환이 있는 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 말기 간 질환의 증상을 경감시키는 단계를 포함하여, 말기 간 질환이 있는 피검자의 말기 간 질환의 증상을 경감시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 간 질환이 있는 피검자에게 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 것을 포함하여, 간 질환이 있는 피검자를 치료하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 적어도 하나의 토코트리에놀의 조직 농도를 증가시키는 단계를 포함하여, 피검자의 조직에 존재하는 적어도 하나의 토코트리에놀의 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 적어도 하나의 토코트리에놀의 혈액 농도를 증가시키는 단계를 포함하여, 피검자의 혈액에 존재하는 적어도 하나의 토코트리에놀의 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 적어도 하나의 토코트리에놀의 지방 농도를 증가시키는 단계를 포함하여, 피검자의 지방에 존재하는 적어도 하나의 토코트리에놀의 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 적어도 하나의 토코트리에놀의 뇌 농도를 증가시키는 단계를 포함하여, 피검자의 뇌에 존재하는 적어도 하나의 토코트리에놀의 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 적어도 하나의 토코트리에놀의 심근 농도를 증가시키는 단계를 포함하여, 피검자의 심근에 존재하는 적어도 하나의 토코트리에놀의 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 피검자에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀; 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 적어도 하나의 토코트리에놀의 간 농도를 증가시키는 단계를 포함하여, 피검자의 간에 존재하는 적어도 하나의 토코트리에놀의 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 피검자가 표준 치료 처치를 견딜 수 없는 피검자인 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 간 병리상태가 경화증; 간염; 및 담관염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 간 병리상태가 바이러스성 경화증; 알코올성 경화증; 감염성 경화증; 자가면역 경화증; 비대상성(decompensated) 경화증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 A에 따라 투여되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 B에 따라 투여되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 C에 따라 투여되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 D에 따라 투여되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 E에 따라 투여되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 추가 약학적 조성물을 추가로 투여하는 것을 포함하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 페그인터페론(peginterferon); 알파(alfa)-2b; 및 리바비린(ribavirin)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 피검자 유래의 조직에서 토코트리에놀 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 조직이 혈액; 피부; 지방(adipose); 뇌; 심근; 및 간으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 토코트리에놀의 조직 농도가 약 1.2x; 1.3x; 1.4x; 1.5x; 1.6x; 1.7x; 1.8x; 1.9x; 2x; 3x; 4x; 5x; 6x; 7x; 8x; 9x; 10x; 11x; 12x; 13x; 14x; 및 15x로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 배수로 증가하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 투여된 토코트리에놀이 총 중량%를 기준으로 50%; 40%; 30%; 20%; 15%; 10%; 5%; 및 1%로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 퍼센트 미만의 토코페롤을 함유하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 실질적으로 토코페롤이 없는 것인 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 조직 농도가 적어도 약 0.5 ㎛/L 내지 적어도 약 50 ㎛/L; 적어도 약 1 ㎛/L 내지 적어도 약 40 ㎛/L; 적어도 약 2 ㎛/L 내지 적어도 약 30 ㎛/L; 적어도 약 3 ㎛/L 내지 적어도 약 25 ㎛/L; 적어도 약 4 ㎛/L 내지 적어도 약 20 ㎛/L; 및 적어도 약 5 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 지방 조직 농도가 적어도 약 4 ㎛/L 내지 적어도 약 25 ㎛/L; 적어도 약 5 ㎛/L 내지 적어도 약 25 ㎛/L; 적어도 약 6 ㎛/L 내지 적어도 약 20 ㎛/L; 적어도 약 7 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L; 적어도 약 8 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L; 및 적어도 약 9 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 뇌 조직 농도가 적어도 약 0.2 ㎛/L 내지 적어도 약 1.9 ㎛/L; 적어도 약 0.25 ㎛/L 내지 적어도 약 1.8 ㎛/L; 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 1.7 ㎛/L; 적어도 약 0.4 ㎛/L 내지 적어도 약 1.6 ㎛/L; 적어도 약 0.5 ㎛/L 내지 적어도 약 1.5 ㎛/L; 및 적어도 약 0.6 ㎛/L 내지 적어도 약 1.5 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 심장 조직 농도가 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L; 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 14 ㎛/L; 적어도 약 0.4 ㎛/L 내지 적어도 약 12 ㎛/L; 적어도 약 0.5 ㎛/L 내지 적어도 약 10 ㎛/L; 적어도 약 0.7 ㎛/L 내지 적어도 약 9 ㎛/L; 및 적어도 약 0.8 ㎛/L 내지 적어도 약 7 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 간 조직 농도가 적어도 약 0.01 ㎛/L 내지 적어도 약 5 ㎛/L; 적어도 약 0.25 ㎛/L 내지 적어도 약 2 ㎛/L; 적어도 약 0.03 ㎛/L 내지 적어도 약 1 ㎛/L; 적어도 약 0.1 ㎛/L 내지 적어도 약 0.8 ㎛/L; 적어도 약 0.2 ㎛/L 내지 적어도 약 0.7 ㎛/L; 및 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 0.6 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 밀; 쌀; 보리; 및 야자나무로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물에서 유래되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 야자유에서 유래되는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 토코비드 수프라바이오(Tocovid SupraBio)인 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 말기 간 질환 환자에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 적어도 하나의 1일 용량을 투여하되, 이 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 것인 단계; 및 b) 환자의 말기 간 질환을 치료하는 단계를 포함하여, 말기 간 질환 환자의 말기 간 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 경화증이 있는 환자에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 적어도 하나의 1일 용량을 투여하되, 이 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 것인 단계; 및 b) 환자의 경화증을 치료하는 단계를 포함하여, 경화증이 있는 환자의 경화증을 치료하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 바이러스성 간염이 있는 환자에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 적어도 하나의 1일 용량을 투여하되, 이 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 것인 단계; 및 b) 환자의 바이러스성 간염을 치료하는 단계를 포함하여, 바이러스성 간염이 있는 환자의 바이러스성 간염을 치료하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 원발성 경화 담관염이 있는 환자에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 적어도 하나의 1일 용량을 투여하되, 이 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 것인 단계; 및 b) 환자의 원발성 경화 담관염을 치료하는 단계를 포함하여, 원발성 경화 담관염이 있는 환자의 원발성 경화 담관염을 치료하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) C형 간염이 있는 환자에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 적어도 하나의 1일 용량을 투여하되, 이 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 것인 단계; 및 b) 환자의 C형 간염을 치료하는 단계를 포함하여, C형 간염 환자의 C형 간염을 치료하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 a) B형 간염이 있는 환자에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 적어도 하나의 1일 용량을 투여하되, 이 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 것인 단계; 및 b) 환자의 B형 간염을 치료하는 단계를 포함하여, B형 간염 환자의 B형 간염을 치료하는 방법도 제공한다.
도 1a 및 도 1b. 경구 TE 보충 후 사람 전혈(whole blood)의 αTE(도 1a) 및 αTCP(도 1b) 농도. 데이터는 기준선(0주), 6주 및 12주에서의 개별 값(남성 n=6, 여성 n=10) 및 평균±SD를 나타낸다. 각 치료 그룹에서, 일반 문자가 없는 수준(level)들은 상이하다, P<0.05.
도 2a 및 도 2b. 경구 TE 보충 후 사람 피부의 αTE(도 2a) 및 αTCP(도 2b) 농도. 데이터는 기준선(0주) 및 12주에서의 개별 값(남성 n=6, 여성 n=10) 및 평균±SD를 나타낸다. 각 치료 그룹에서, 일반 문자가 없는 수준들은 상이하다, P<0.05.
도 3a 내지 도 3c. 비타민 E 보충 시간 대비 TCP 환자(도 3a), TE 환자(도 3b)의 피팅된(fitted) MELD 점수 및 TCP 및 TE 보충 환자(도 3c)의 평균 피팅된 MELD 점수. 데이터는 시간 대비 MELD 점수의 진행을 나타낸다. 보충 전의 평균 피팅된 MELD 점수 기울기에서는 유의적인 차이가 발견되지 않았다. 보충 후의 각 그룹에서는 일반 문자가 없는 평균 피팅된 MELD 점수 기울기는 상이하다, P<0.05.
도 4a 내지 도 4c. 경구 TE 보충 후 사람 혈청 α-TE, γ-TE 및 α-TCP 농도.
도 5a 내지 도 5c. 경구 TE 보충 후의 사람 피부 TE 및 TCP 농도.
본 발명은 부분적으로, 경구 TE 보충이 간을 비롯한 검사된 모든 생명유지 기관에서 αTE를 증가시킨다는 발견을 기반으로 한다. 경구 TE 보충은 조직 수준을 치료 수준 이상으로 증가시키며, 이는 식이성 TE 섭취 및 보충이 사람 건강에 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다.
검사된 다른 생명유지 기관(vital organ)에서와 같이, 이식 환자로부터 간을 수집하는 초기 목표는 장기간 경구 보충 후 조직의 TE 함량을 측정하는 것이었다. 말기 간질환 모델(MELD)에서 TE 보충 환자의 점수가 TCP 보충 환자에 비해 더 느리게 상승한다는 임상 피드백(feedback)을 기반으로 하여, 본 발명자들은 말기간질환(ESLD) 환자의 MELD 점수 결과에 대한 TE의 유의성을 연구했다.
MELD 점수는 경내경정맥 간내문정맥 단락술(trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt) 후, 경화증 환자의 예후를 정량하기 위해 1999년에 소개되었다. MELD 스케일은 6 내지 40 범위이고, 최고 점수는 불량한 간 기능과 이식 수술의 더 큰 필요성을 나타낸다. MELD는 환자의 혈청 빌리루빈, 혈청 크레아티닌의 값과 생존률을 예측하는 국제 표준화된 프로트롬빈 시간의 비(INR)를 사용한다. MELD 점수가 10 내지 19, 20 내지 29, 30 내지 39 및 40 이상인 ESLD 환자의 3개월 사망률은 각각 6.0%, 19.2%, 52.6% 및 71.3%이다.
말기 간 질환. 현행 연구에서, 경구 TE 보충을 받은 ESLD 참여자의 50%는 자신의 MELD 점수가 감소되었다. 이에 반해, Huo et al. 의 연구에서는 표준 케어 치료만을 받은 참여자의 경시적인 MELD 감소율은 겨우 16%인 것으로 증명되었다.
케어 데이터의 기준. ESLD에 대한 최근 문헌을 검토해보면, 본 발명의 임상적 영향의 잠재성을 알려준다. 이식 전년 동안 MELD 점수의 가변성을 평가하기 위한 연구에서 평가된 124명의 ESLD 환자 중에서, MELD 점수가 5가 넘게 감소한 환자는 검토된 124명의 환자 중 단지 1명뿐이었다. MELD 점수는 사망률의 믿을 수 있는 표지인자(marker)이다.
바이러스성 간경화증. MELD의 시간-의존적 상승을 약화시키는데 있어서 경구 TE의 효과는 바이러스성 간경화증이 있는 환자 중에서 가장 분명하다.
바이러스성 간염. 경구 TE 보충은 바이러스성 간염 환자의 효과를 증명했다. TE 보충 그룹의 ESLD 환자 중에서, C형 간염이 있는 6명의 참여자 중 4명과 B형 간염이 있는 유일한 피검자는 치료 후 저하된 MELD 점수를 나타냈다.
케어 데이터의 기준: 본 발명의 유의성은 특히 표준 케어 치료법으로 치료되거나 또는 이 치료가 되지 않은 C형 간염 경화증 환자의 MELD 점수를 비교한 연구에서 두드러졌다. 적법한 129명의 환자 중에서, 66명에게는 24주 동안 페그인터페론, 알파-2b 및 리바비린을 제공했고, 63명의 환자에게는 치료를 제공하지 않았다. 치료된 환자의 MELD 점수는 24주 치료법 후 유의적으로 저하된 반면(14.1 +/- 2.9 vs. 10.5 +/- 2.3), 미치료된 대조군의 환자들은 MELD 점수의 증가를 나타냈다(14.5 +/- 3.4 vs. 16.7 +/- 3.2). 하지만, 치료된 그룹 중 27명의 환자만이 치료를 견뎠고, 26명의 환자는 독성으로 인해 용량을 감소시켰으며, 13명의 환자는 불내성(intolerance)으로 인해 치료를 중단시켰다. 이러한 부작용에도 불구하고, 비대상성 경화증에서, 치료법에 의한 C형 바이러스 제거는 인명 구조성이고 질환 진행을 저하시킨다.
보강제 치료법. 질환의 진행을 지연시키거나 표준 치료적 처치를 견디지 못하는 환자 중에서 치료법을 감소시키기 위한 보조 치료법의 TE는 본 발명의 범위에 속한다.
TE 의 조직 및 기관 유용성. 본 발명은 경구 보충 후 성인의 생명유지 기관에서 TE의 조직 유용성을 개시하며, 성인의 다수 생명유지 기관의 TCP 농도를 특성화한다. 심지어 최저 기간 동안 보충된 환자는 조직 내 TE 수준이 검출가능한 정도였다. TE가 사람의 생명유지 기관에 전달되어 축적되었다는 것은 경구 TE 보충이 전혈, 지방, 피부, 뇌, 심근 및 간에서도 TE 농도를 증가시킨다는 것을 입증한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예
실시예 1. 실험 방법
사람 참여자
연구 프로토콜은 오하이오 주립대학의 임상시험심사위원회가 검토하고 승인했다. 모든 환자들에게는 자필 정보동의서를 받았다. 건강한 성인 조직을 입수하는데 있어서 제한이 있음으로 인해, 전혈과 피부 생검 샘플을 건강한 참여자 그룹으로부터 수집했고, 생명유지 기관 조직은 수술 환자 그룹에서 획득했다.
건강한 참여자 그룹
전혈 및 피부의 비타민 E 농도를 기준선(보충전) 및 TE 보충 12주 후에 수집한 샘플들과 비교했다. 건강한 참여자(n=16)에게는 TE 400mg을 매일 공급했다. 성인 지원자는 2가지 피부 생검과 3가지 혈액 샘플을 제공했다. 피부 생검은 오른쪽(0주째 1차 생검) 및 왼쪽(12주째 2차 생검) 허벅지 안쪽으로부터 수집했다. 전혈은 0주, 6주 및 12주째 채혈했다. 건강한 참여자들은 일정한 시간 기간 동안 보충할 수 있기 때문에(수술 환자 그룹에서와 같은 계획된 수술에 의해 제한되지 않음) 본 연구를 위해 선택되었다. 이는 본 발명자들로 하여금 보충전 기준선 샘플을 수집할 수 있게 한다. 이 그룹에서 참여자들은 각 참여자가 TE로 처리된 바 없는 경우 TCP는 보충하지 않았고, 자신의 대조군으로서 작용했다. 건강한 참여자 그룹에 참가 기준은 다음과 같은 것을 포함했다: 연령 21 내지 40세, 양호한 건강, 비흡연자, 비임산부 또는 비수유자, 및 최근(과거 6개월) 또는 현재 비타민 E 함유 보충제를 사용하지 않은 자. 건강한 참여자 그룹의 배제 기준으로는 다음과 같은 것을 포함했다: 당뇨병 또는 HIV 감염자, 면역억제 치료를 받는 자, 신경계 질환 및 알코올 또는 약물 사용자.
수술 환자 그룹
성인 수술 환자는 무작위로 400mg TCP 또는 400mg TE를 매일 보충받았다. 연구용 생명유지 기관으로는 말기 심부전이 있는 심장 이식 수용자로부터 획득한 심근(TCP n=3, TE n=5); 말기 간 질환이 있는 이식 수용자의 간(TCP n=3, TE n=4); 성형수술을 받은 병적 비만 환자의 복부 지방 조직에서 획득한 지방(TCP n=4, TE n=5); 및 절제를 필요로 하는 난치성 간질 환자 유래의 뇌 조직(TE n=4)을 포함한다. 대조용 뇌 샘플은 과학을 위해 기증한 부검 참여자로부터 수득했고, 식이성 TE 소비가 없는, 일반 개체군의 비타민 E 농도를 나타낸다(n=4). 배제 기준은 21세 이하의 수술 환자 및 현재 또는 최근 비타민 E 식이성 보충을 했던 자를 포함한다. TCP 및 TE 보충 그룹은 추가 식이성 보충을 포함하지 않는 비슷한 의사의 처방 식이를 받았다.
보충 섭생 및 준수
현행 연구에서, 비타민 E 캡슐은 Carotech Inc.(21 Balmoral Court, Talmadge Village, Edison, New Jersey 08817, USA)에서 공급받았다. 전체 연구는 단일 배취에서 제조하고 바로 발명자들에게 운송된 비타민 E 겔 캡슐을 사용하여 수행했다. 캡슐 함량은 발명자들의 실험실에서 개발한 민감한 전해식 전극 검출 방법을 사용하여 확인했다.
수술 환자 그룹 참여자들은 무작위로 400mg TE(200mg Tocovid SupraBio b.i.d.) 또는 400mg TCP(200mg b.i.d.)를 받았다. 건강한 참여자 그룹은 400mg TE(200mg b.i.d.)만을 받았다. 단일 200mg Tocovid SupraBio 소프트겔 캡슐은 61.52mg d-알파-토코트리에놀, 8.11mg d-베타-토코트리에놀; 112.8mg d-감마-토코트리에놀, 및 25.68mg d-델타-토코트리에놀을 함유한다. TCP 겔 캡슐은 200mg d-알파-토코페롤을 함유했다. 비타민 E 겔 캡슐은 블리스터 팩에 밀봉했다. 준수 여부를 알아보기 위해, 연구 참여자들에게 2주마다 병원으로 빈 패키지를 우편으로 보내도록 했다. 본 연구의 참여자 보충 준수 여부는 >90%이었다.
수술 그룹의 보충 시간은 계획된 수술 전날에 비타민 E 보충을 개시하여 측정했다. 모든 수술 환자에게는 최소 4주의 보충이 바람직했다. 하지만, 일부 경우에는 의사가 지시한 필수 수술로 인해 4주를 채우지 못했다. 환자에 대한 조직 특이적 평균, 최소 및 최대 보충 시간은 보충 표 1에 기록했다.
Figure pct00006
1 이 값은 평균±SD(범위)이다.
2 지방, 뇌, 심장 및 간의 경우, n은 총 등록에 없는 수술을 받은 환자를 나타낸다.
3 부검 조직 사용 - 보충 없음
비타민 E 추출 및 분석
절제 조직은 다지고, 인산염완충식염수로 세정하여 혈액을 제거하고, 액체질소 하에 분석시까지 보관했다. 비타민 E 추출은 고 민감성 HPLC-전해식 전극 어레이 검출기(CoulArray Detector Model 5600, 12개 채널 보유; ESA Inc., Chelmsford, MA, USA)를 사용하여 수행했다.
실시예 2. 통계 분석
건강한 참여자 그룹
박스 플롯(box plot)은 이상치(outlier)를 측정하기 위해 사용했다; 75 백분위수(percentile) 초과 값 + 사분위수 범위(inter-quartile range)의 1.5배 또는 25 백분위수 미만의 값 - 사분위수 범위의 1.5배. 12개의 이상치가 확인되었고, 실험실 절차 오류가 원인이었고, 이에 따라 분석에서 제외시켰다. 비타민 E 이소형(isoform)의 농도는 혈액 및 피부 샘플에서 TE 보충 주(week)를 따라 비교하기 위해 랜덤-효과 선형 회귀를 사용했다. 전반적인 P-값이 0.05 수준에서 유의적이었다면, 발명자들은 연속해서 0 vs. 6주, 0 vs. 12주 및 6 vs. 12주째를 비교했다. P-값은 전반적인 타입 I 오류를 5%로 보존하도록 홈(Holm)의 절차를 사용하여 조정했다. 피부 샘플에 대해서는 발명자들은 0주 vs. TE 보충 12주째를 비교했다. 효과 변경인자로서 성별을 포함시켰다(보충 주(week)와 상호작용). 이 상호작용 공변량이 유의적이지 않다면, 그 다음 성별은 주요 효과로서 포함시켰다. 또한, 성별 자체가 유의적이지 않다면, 회귀 모델에서 성별을 제외시켰다. 비타민 E 이소형은 그룹 내의 값을 표준화하고 그룹 간 변화를 안정화시키기 위해 자연 로그를 사용하여 변환시켰다. 이는 랜덤-효과 선형 회귀를 사용할 때 일반적인 가정이다. 데이터는 남성, 여성의 개별 값, 뿐만 아니라 남성, 여성 및 두 성별 모두의 평균±SD를 나타낸다. P<0.05는 유의적인 것으로 간주했다.
수술 환자 그룹
수술 환자의 지방, 뇌, 심근 및 간에 존재하는 비타민 E 농도의 통계치는 보충 그룹(TE 또는 TCP)에 따라 정리했다. 윌콕슨(Wilcoxon) 순위-합(rank-sum)을 사용하여 5가지 검출가능한 비타민 E 이소형마다 비타민 E 보충에 따른 차이를 검사했다. 샘플 크기가 2 내지 5회 관찰 사이로 작기 때문에 비-매개변수 분석(윌콕슨 순위-합)을 사용했다. P<0.05는 유의적인 것으로 간주했다. US RDA는 개체군의 97 내지 98%에서 충분한 영양소 수준을 기반으로 하고; 이에 따라 데이터는 백분위수 값으로 제시했다.
말기 간 질환 점수 분석 모델
각 피검체의 보충 전 및 보충 후의 MELD 점수의 각각의 기울기와 절편을 추정하기 위해, 랜덤-효과 선형 회귀를 사용했다. 이것은 TCP 및 TE 보충 그룹마다 별도로 수행했다. 랜덤-효과 회귀는 표준 오차를 추정하기 위해 참여자들 간의 가변성 및 반복된 측정으로 인한 참여자들 내의 가변성을 감안한다. MELD 점수 조사결과의 뜻밖의 성질로 인해, 보충 시간은 간 이식을 기다리는 환자들 간에 표준화되지 못했다. 시간 스케일은 환자의 비타민 E 보충의 개시일 대비 경과일(일)이다. 결과에 제시된 추정 기울기는, MELD 점수 변화가 관찰일 변화(1,000d 내지 1,500d)에 비해 비교적 작기 때문에 10,000을 곱했다. 보충 전부터 보충 후까지 기울기의 변화%를 계산했다. 통계치 요약은 사전-기울기(pre-slope) 및 사후-기울기(post-slope), TE 및 TCP 보충 그룹에 따른 변화%를 제시했다. 윌콕슨 순위-합을 사용하여 TCP 및 TE 사이의 기울기 및 기울기 변화%의 차이를 검사했다. 윌콕슨 부호(signed)-순위 검정을 사용하여 보충 전과 보충 후를 비교했다. P값 <0.05는 유의적인 것으로 간주했다. 모든 통계적 분석은 Stata 10.1 소프트웨어(Stata Corporation, Colledge Station, Texas)를 사용하여 진행했다.
실시예 3. 실험 결과
보충되지 않은 사람의 말초 전혈에서, 기준선 TE 수준은 무시할 정도였다. TE 보충은 남성 및 여성 모두의 말초 혈액에서 TE 농도를 유의적으로 증가시켰다(도 1a 및 도 4, 4b). TE 보충 참여자들의 전혈에 존재하는 αTE의 평균 농도는 6주 후 1.5μmol/L 이상이었고, 보충 12주 후에는 2.5μmol/L 이상이었다(도 1a). 또한, TE 보충은 연구 참여자들에서 전혈의 αTCP 수준을 유의적으로 증가시켰다. TE 보충은 보충 6주 후 전혈의 γTCP9 수준을 적당히 감소시켰다. 하지만, 12주 후, 농도는 기준선과 다르지 않았다. 제시된 데이터는 일반적인 사람 식이에서 매일 TE의 경구 보충이 말초혈액내 토코트리에놀의 농도를 증가시키는데 유의적으로 효과적이라는 것을 입증한다.
전혈에서와 같이, TE가 보충되지 않은 건강한 참여자들의 피부에서 αTE, γTE 및 δTE는 미량의 기준선 양만이 검출되었다(도 2a, 2b 및 도 5a, 5b). TE 보충 12주 후, αTE, γTE 및 δTE의 피부 농도는 유의적으로 상승했다. 남성 및 여성의 데이터를 합산한 결과, 12주째 3가지 이소폼 모두가 유의적인 증가를 나타냈다. 경구 TE 보충은 αTCP 또는 γTCP 피부 농도에 유의적인 효과를 나타내지 않았다.
지방조직은 보충이 이루어진 사람들에서 TE의 저장소인 것으로 나타났다. TE 보충된 환자의 복부 지방 농도는 연구된 다른 생명유지 기관에서보다 유의적으로 높았다(표 1). 지방의 αTE, γTE 및 δTE 농도는 대조군보다 약 10배 더 높았다(P<0.05). TE 보충 참여자들의 지방에서 αTE 대 αTCP의 비는 1:4인데 반해, TCP만을 공급받은 환자들에서는 1:25였다. TE 보충은 지방조직 토코페롤 농도에 식별가능한 효과를 나타내지 않았다(표 1).
Figure pct00007
1 TCP 보충 n=4, TE 보충 n=5. 샘플 크기는 모든 환자가 수술을 받는 것은 아니기 때문에 등록된 환자의 총수보다 작다.
2 보충 그룹을 따라 각 이소폼을 비교하는 윌콕스 순위-합 검정의 P 값, *P<0.05.
TE의 미량 수준은 대조군 뇌 조직에서 검출되었다. TE 보충은 사람 뇌에 존재하는 αTE, γTE 및 δTE 농도를 유의적으로 상승시켰다(표 2). TE가 보충된 참여자들은 사체 뇌에서보다 유의적으로 낮은 수준의 αTCP를 나타냈다(표 2). 심근에서, αTE, γTE 및 δTE 수준은 TCP를 단독 공급받은 참여자들에 비해 TE 보충 환자들에서 유의적으로 더 높았다(표 3). 심장에서 처리 그룹 간 αTCP 및 γTCP 수준은 유의적인 차이가 관찰되지 않았다(표 3). 또한, TE 보충은 TCP 보충 환자와 비교했을 때 간의 αTE, γTE 및 δTE 농도를 유의적으로 증가시켰다(표 4). 하지만, 식이성 TE 보충을 조사한 이전 작은 동물 연구와 유사하게, 간의 αTE 농도는 TE 보충 환자의 간에서 αTCP보다 현저히 낮았다. 심근 및 지방조직과 달리, TCP 보충 환자는 자신의 TE 대응자에 비해 간 조직에서 유의적으로 높은 αTCP 농도를 나타냈다(표 4). 간조직에서 αTE, γTE 및 δTE의 농도는 지방에서 발견된 것보다 10% 미만이었지만(표 4), 각 이소형은 TE 보충 참여자의 간에서 검출되었다.
Figure pct00008
1TCP 보충 n=4, TE 보충 n=4. 샘플 크기는 모든 환자가 수술을 받는 것은 아니기 때문에 등록된 환자의 총수보다 작다.
2 보충 그룹을 따라 각 이소폼을 비교하는 윌콕스 순위-합 검정의 P 값, *P<0.05.
Figure pct00009
1TCP 보충 n=3, TE 보충 n=5. 샘플 크기는 모든 환자가 수술을 받는 것은 아니기 때문에 등록된 환자의 총수보다 작다.
2 보충 그룹을 따라 각 이소폼을 비교하는 윌콕스 순위-합 검정의 P 값, *P<0.05.
Figure pct00010
1TCP 보충 n=4, TE 보충 n=4. 샘플 크기는 모든 환자가 수술을 받는 것은 아니기 때문에 등록된 환자의 총수보다 작다.
2 보충 그룹을 따라 각 이소폼을 비교하는 윌콕스 순위-합 검정의 P 값, *P<0.05.
3 ND=검출되지 않음, 0의 수치 값은 ND로 나타냈다.
MELD 채점 시스템은 만성 간 질환의 정도를 측정하고 간 이식 할당의 우선순위 및 필요성을 평가하기 위해 임상적으로 사용된다. 경구 TE 보충은 TCP 보충 환자들에 비해 MELD 점수의 시간-의존적 상승을 둔화시켰다. TCP 보충 참여자들 중에서, 한 환자만(20%)이 MELD 점수의 개선(즉, 저하)을 나타냈다(도 3a). 이에 반해, TE 보충된 참여자들은 14명 중 7명(50%)이 MELD 점수의 감소를 나타냈다(도 3b). 실제로, TE 보충 환자들의 경시적인 평균 피팅된 MELD 점수의 기울기는 TCP 보충 환자들의 기울기보다 훨씬 낮았다(도 3c). 이 효과는 바이러스성 간 경화증 환자들에서 가장 분명했다. 간 질환 진단을 기준으로 하여 계층화했을 때, TE 보충은 6명 중 4명(67%)의 C형 간염 환자들 및 B형 간염 환자 1명에서 MELD 점수를 저하시켰다(보충 표 2).
Figure pct00011
1 간 이식을 기다리는 환자는 방법에 기술된 바와 같이 매일 400mg TCP 또는 TE를 보충받았다. 데이터는 보충 전 및 보충 후의 MELD 절편, 기울기, 기울기 변화%(pre vs. post) 및 ESLD 진단을 나타낸다.
여기에 이용된 용어 및 표현들은 제한이 아닌 설명하기 위한 용어로서 사용된 것으로, 이러한 용어 및 표현들의 사용이 제시되고 기술된 특징의 임의의 등가물 또는 이의 일부를 배제하려는 의도는 전혀 없고, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것은 인식해야 한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 양태 및 선택적 특징들로 구체적으로 개시되었지만, 여기에 개시된 개념들의 수정 및 변화가 당업자라면 충분히 할 수 있고, 이러한 수정 및 변화가 후속 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다. 명세서에 범위가 제공될 때마다, 주어진 범위에 포함된 모든 개별값 뿐만 아니라 모든 중간 범위 및 준범위는 본 명세서에 포함되는 것으로 생각한다. 마커시 그룹 또는 다른 그룹화가 본원에 사용된 경우, 이 그룹의 모든 각각의 멤버와 그룹에서 가능한 모든 조합 및 준조합은 개별적으로 본 명세서에 포함되는 것으로 생각한다.
일반적으로, 본원에 사용된 용어 및 어구는 당업계에서 인정된 의미인 것으로, 당업자에게 알려진 표준 교과서, 저널 참고문헌 및 문맥을 참고로 하여 찾을 수 있다. 상기 정의들은 본 발명의 상황에서 용어들의 특이적인 사용을 분명히 하기 위한 것이다.

Claims (30)

  1. a) 간 병리상태(pathology)가 있는 피검자(subject)에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀; 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀(tocotrienol)을 투여하는 단계; 및 b) 간 기능 패널 검사로 측정되는, 피검자의 간 기능을 개선시키는 단계를 포함하여, 간 병리상태가 있는 피검자의 간 기능을 개선시키는 방법.
  2. a) 간 병리상태가 있는 피검자에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀; 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 말기 간 질환 모델(MELD) 점수로 측정되는, 간 병리상태가 있는 피검자의 예후를 개선시키는 단계를 포함하여, 간 병리상태가 있는 피검자의 예후를 개선시키는 방법.
  3. a) 간 병리상태가 있는 피검자에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀; 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 피검자의 질환 진행을 지연시키는 단계를 포함하여, 간 병리상태가 있는 피검자의 질환 진행을 지연시키는 방법.
  4. 간 질환이 있는 피검자에게 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 것을 포함하여 간 질환이 있는 피검자를 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 피검자가 말기 간 질환이 있고, 치료가
    a) 말기 간 질환이 있는 피검자에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀; 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및
    b) 말기 간 질환의 증상을 경감시키는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 추가로
    a) 피검자에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀; 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및
    b) 피검자의 적어도 하나의 토코트리에놀의 간 조직 농도를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 피검자가 표준 치료 처치를 견딜 수 없는(intolerant) 피검자인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 피검자의 MELD 점수가 대조군과 비교되고, 피검자의 MELD 점수가 대조군보다 낮은 방법.
  9. 제8항에 있어서, 대조군이 피검자의 질환 단계에 대응하는 단계의 간 질환이 있는 환자의 MELD 점수들의 복합체(composite)인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 피검자의 MELD 점수가 대조군보다 낮은 속도로 증가하는 방법.
  11. 제2항에 있어서, 피검자의 MELD 점수가 TE 치료법의 개시 24주 내에 안정화되는 방법.
  12. 제4항에 있어서, 피검자의 MELD 점수가 TE 치료법의 개시 24주 내에 감소하는 방법.
  13. 제4항에 있어서, 간 질환이 경화증; 간염; 및 담관염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 병리상태인 방법.
  14. 제4항에 있어서, 간 병리상태가 간세포 암종; 바이러스성 경화증; 알코올성 경화증; 감염성 경화증; 자가면역 경화증; 비대상성 경화증; 잠복 경화증; 바이러스성 간염; C형 간염; B형 간염; 및 원발성 경화 담관염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  15. 제4항에 있어서, 토코트리에놀이 표 A; 표 B; 표 C; 표 D; 및 표 E 중 적어도 하나의 용량에 따라 투여되는 방법.
  16. 제4항에 있어서, 추가 약학적 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제4항에 있어서, 페그인터페론; 알파-2b; 및 리바비린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 피검자 유래의 조직에 존재하는 토코트리에놀 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 조직이 혈액; 피부; 지방; 뇌; 심근; 및 간으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 토코트리에놀의 조직 농도가 약 1.2x; 1.3x; 1.4x; 1.5x; 1.6x; 1.7x; 1.8x; 1.9x; 2x; 3x; 4x; 5x; 6x; 7x; 8x; 9x; 10x; 11x; 12x; 13x; 14x; 및 15x로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 배수로 증가하는 방법.
  20. 제4항에 있어서, 투여된 토코트리에놀이 토코페롤을 총 중량%를 기준으로 50%; 40%; 30%; 20%; 15%; 10%; 5%; 및 1%로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 퍼센트 미만으로 함유하는 방법.
  21. 제4항에 있어서, 토코트리에놀이 실질적으로 토코페롤이 없는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 조직 농도가 적어도 약 0.5 ㎛/L 내지 적어도 약 50 ㎛/L; 적어도 약 1 ㎛/L 내지 적어도 약 40 ㎛/L; 적어도 약 2 ㎛/L 내지 적어도 약 30 ㎛/L; 적어도 약 3 ㎛/L 내지 적어도 약 25 ㎛/L; 적어도 약 4 ㎛/L 내지 적어도 약 20 ㎛/L; 및 적어도 약 5 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 지방 조직 농도가 적어도 약 4 ㎛/L 내지 적어도 약 25 ㎛/L; 적어도 약 5 ㎛/L 내지 적어도 약 25 ㎛/L; 적어도 약 6 ㎛/L 내지 적어도 약 20 ㎛/L; 적어도 약 7 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L; 적어도 약 8 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L; 및 적어도 약 9 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 뇌 조직 농도가 적어도 약 0.2 ㎛/L 내지 적어도 약 1.9 ㎛/L; 적어도 약 0.25 ㎛/L 내지 적어도 약 1.8 ㎛/L; 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 1.7 ㎛/L; 적어도 약 0.4 ㎛/L 내지 적어도 약 1.6 ㎛/L; 적어도 약 0.5 ㎛/L 내지 적어도 약 1.5 ㎛/L; 및 적어도 약 0.6 ㎛/L 내지 적어도 약 1.5 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 심장 조직 농도가 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 15 ㎛/L; 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 14 ㎛/L; 적어도 약 0.4 ㎛/L 내지 적어도 약 12 ㎛/L; 적어도 약 0.5 ㎛/L 내지 적어도 약 10 ㎛/L; 적어도 약 0.7 ㎛/L 내지 적어도 약 9 ㎛/L; 및 적어도 약 0.8 ㎛/L 내지 적어도 약 7 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 간 조직 농도가 적어도 약 0.01 ㎛/L 내지 적어도 약 5 ㎛/L; 적어도 약 0.25 ㎛/L 내지 적어도 약 2 ㎛/L; 적어도 약 0.03 ㎛/L 내지 적어도 약 1 ㎛/L; 적어도 약 0.1 ㎛/L 내지 적어도 약 0.8 ㎛/L; 적어도 약 0.2 ㎛/L 내지 적어도 약 0.7 ㎛/L; 및 적어도 약 0.3 ㎛/L 내지 적어도 약 0.6 ㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 토코트리에놀이 밀; 쌀; 귀리; 보리; 및 야자나무로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물에서 유래되는 방법.
  28. 제1항에 있어서, 토코트리에놀이 야자유에서 유래되는 방법.
  29. 제1항에 있어서, 토코트리에놀이 토코비드 수프라바이오(Tocovid SupraBio)인 방법.
  30. 제4항에 있어서, 추가로
    a) 필요로 하는 환자에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 적어도 하나의 1일 용량을 투여하되, 이 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 것인 단계; 및
    b) 환자의 간 질환을 치료하는 단계를 포함하되, 여기서 간 질환은 말기 간 질환; 경화증; 바이러스성 간염; 및 원발성 경화 담관염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142082A (en) * 1998-09-23 2005-12-18 Res Dev Tocoflowers, tocotrinols, derivatives as a novel and other side-chain and their uses
KR100847678B1 (ko) * 2000-02-11 2008-07-23 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 토코페롤, 토코트리에놀, 다른 크로만 및 측쇄 유도체, 및이들의 용도
US6596306B1 (en) * 2000-07-07 2003-07-22 David Ho Sue San Ho Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs
GB0026018D0 (en) * 2000-10-24 2000-12-13 Novartis Nutrition Ag New composition
US6608103B2 (en) * 2001-02-08 2003-08-19 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Inhibitor for neovasculation, cell multiplication, lumen formation and FGF
US20030007961A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-09 Wilburn Michael D. Orthomolecular vitamin E derivatives
US8586109B2 (en) * 2003-04-10 2013-11-19 American River Nutrition, Inc. Annatto extract compositions including tocotrienols and tocopherols and methods of use
EP2337561A4 (en) * 2008-10-23 2012-04-04 Davos Life Science Pte Ltd USE OF A TOCOTRIENOL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OF CANCER
WO2011000125A1 (zh) * 2009-06-29 2011-01-06 深圳Tcl新技术有限公司 执行菜单中可操作选项的方法及采用该方法的电器设备
WO2011001258A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Evita Life Science Pte. Ltd Compositions, methods, and kits for treating viral and bacterial infections by tocotrienols, tocomonoenols, tocodienols, tocopherols, and their derivates
WO2011027344A2 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Combination of vitamin e and beta-glycosphingolipids in compositions and methods for preventing and treating hepatic disorders
US8618125B2 (en) * 2011-01-14 2013-12-31 Heptiva LLC Composition comprising hepatic therapeutic active for treating liver diseases, certain cancers and liver health maintenance

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