CN104507465A - 使用生育三烯酚治疗灼伤和瘢痕损伤 - Google Patents

使用生育三烯酚治疗灼伤和瘢痕损伤 Download PDF

Info

Publication number
CN104507465A
CN104507465A CN201380040076.0A CN201380040076A CN104507465A CN 104507465 A CN104507465 A CN 104507465A CN 201380040076 A CN201380040076 A CN 201380040076A CN 104507465 A CN104507465 A CN 104507465A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tocotrienol
cicatrix
skin
experimenter
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380040076.0A
Other languages
English (en)
Inventor
C·森
S·罗伊
S·卡纳
C·瑞克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ohio University
Ohio State University
Original Assignee
Ohio State University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ohio State University filed Critical Ohio State University
Publication of CN104507465A publication Critical patent/CN104507465A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/889—Arecaceae, Palmae or Palmaceae (Palm family), e.g. date or coconut palm or palmetto
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A61K36/8998—Hordeum (barley)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了使用生育三烯酚来改善瘢痕和灼伤的方法。具体地，可以使用本发明方法治疗各种皮肤病变。本发明还提供了用于增加生育三烯酚的皮肤组织浓度的方法。

Description

使用生育三烯酚治疗灼伤和瘢痕损伤
发明人：Chandan K.Sen(凯丹K森)，Sashwati Roy(萨施瓦特罗伊)，Savita Khanna(萨维塔卡纳)，Cameron Rink(卡梅伦林克)
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年6月8日提交的美国临时专利申请号61/657,443的优先权，其全部披露通过引用清楚地结合在此。
发明背景
在美国每年报道超过240万灼伤损伤并且灼伤代表治疗起来最昂贵的灾难性损伤之一。灼伤以及相关的瘢痕损伤对患者既具有功能影响又具有情绪(审美)影响。热灼伤的当前医学护理标准靶向缓解疼痛(镇痛药和NSAID)和预防感染(局部抗生素)。本发明描述了一种减少热灼伤的严重性以及灼伤诱发的瘢痕形成的局部治疗性干预。限制瘢痕形成适用于创伤或手术诱发的瘢痕形成以及对患者既具有身体(功能)影响又具有情绪(审美)影响的瘢痕。
天然维生素E以两种形式存在：生育酚和生育三烯酚。生育酚和生育三烯酚两者都拥有一个色原烷醇环，并且在家族内，根据位置5、7和8处的甲基的存在，将亚型分别区分为α、β、γ及δ。生育酚由一条饱和侧链表征，而生育三烯酚拥有一条在C-3、-7和-11处具有双键的类异戊二烯侧链。
测试维生素E在广泛的重大健康障碍中的作用的临床试验已经得到以下总体结论，维生素E在某些情况下是无帮助的或可能是有害的。对20个测试维生素E的随机对照临床试验进行荟萃分析，现已得出结论，这些结论一方面作为用于重新调整公共政策和实践的基础，而另一方面，受制于在任何这些报道中都未认清的一个主要盲点。虽然此类荟萃分析的标题要求作为一个整体论述维生素E，但它们未能认识到在所有这些试验中研究的维生素E的唯一形式是α-生育酚，其代表天然维生素E家族的八分之一。
棕榈油代表天然生育三烯酚的一种主要来源。生育三烯酚拥有强效的神经保护、抗氧化、抗癌及胆固醇降低特性，这些特性通常不同于生育酚的特性。微摩尔量的生育三烯酚抑制HMG-CoA还原酶的活性，该还原酶是负责胆固醇合成的肝酶。生育三烯酚被认为具有比生育酚更有效力的抗氧化特性。生育三烯酚的不饱和侧链允许更有效地渗透进入具有饱和脂肪层的组织(例如脑和肝脏)中。生育酚和生育三烯酚的抗氧化特性的比较性检查揭示由于其在细胞膜的脂肪层中更好的分布，生育三烯酚是有利的。近来，已经报道了生育三烯酚的抗血管形成功能。与生育酚一样，生育三烯酚已经被鉴定拥有可以使人类健康受益的独特功能，尽管生育三烯酚占整体维生素E研究的一个非常小部分。
维生素E：基本信息
维生素E是一种以八种不同形式存在的脂溶性维生素。每种形式都具有其自己的生物学活性，该生物学活性是在身体中的效价或功能用途的量度。维生素E是一种协助维持细胞完整性的膳食性抗氧化剂。它获得自向日葵油、红花油、菜籽油及橄榄油；还获得自许多谷物、坚果、水果以及肉类的脂肪部分。天然维生素E的生育三烯酚形式发现于水稻和谷类中，但是在棕榈油中更丰富。在东南亚，棕榈油是日常饮食的不可或缺的一部分。
仅需小量的维生素E便能满足正常的日常需求。然而，使用比日常需求高的剂量的维生素E的研究已经提供了以下初步证据，它可以帮助预防或治疗多种医学病症。这些用途包括治疗经痛、心脏自主神经病变(一种糖尿病并发症)、精子计数低、下肢不宁综合征、眼组织炎症、阿尔茨海默病、帕金森病以及类风湿性关节炎。维生素E还可能改善老年人的免疫应答。研究显示对于已经处于高风险的心脏病或具有该病症的先前病史的人们，维生素E是无用的。维生素E曾经还被认为是一种用于预防若干种类的癌症的有前途的治疗。然而，当前证据仅仅指向预防前列腺癌。
天然维生素E是具有生物活性的。此研究涉及天然维生素E的补充。合成维生素E(有时称为dl-α-生育酚)的活性仅仅是维生素E的天然形式的一半。
维生素E：安全性
迄今，在诸位发明人的当前IRB方案(200500034)中不存在相关副作用。在此方案中，在手术之前，患者每天补充两次200mg TCT，持续最少4周。最多补充已经持续超过一年(当前正在补充)。
维生素E 20％乳膏(生育三烯酚乳膏)不具有已知的毒性作用，因为局部地施用该乳膏并且全身吸收是可忽略的。
维生素E是一种保证一般健康所需的常用的安全的营养素。来自若干临床试验的数据的最近分析表明，过量的维生素E在患有现存医学病症的年老个体中可能会略微升高死亡风险。过量的维生素E可以导致出血问题，从而引起大出血。医学研究院的食品与营养委员会(The Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine)已经将维生素E的上限可耐受摄入水平(UL)设定为每天1,000mg(1,500IU)，针对任何形式的补充性α-生育酚。大部分基于动物研究的结果，委员会决定因为维生素E可以作为抗凝剂并且可以增加出血问题的风险，此UL是不可能引起出血问题的最高剂量。
发明概述
在一个第一广义方面，诸位发明人已经展示，生育三烯酚作为由热(即灼伤)和机械(即手术)损伤导致的瘢痕病损的有效力的抑制剂而起作用。口服和局部补充生育三烯酚维生素E都减弱手术瘢痕或灼伤形成。
不受具体理论所限制，作为此新用途的基础的可能作用机制包括但不限于，减少损伤部位的巨噬细胞浸润、减弱炎性细胞增殖、减少纤维变性的胶原蛋白形成、减少灼伤去神经、减弱灼伤蔓延以及增加血管化。
口服(400mg/天的一种富含生育三烯酚(TE)配制品，Tocovid)和/或局部施用此富含生育三烯酚的配制品有效地增加生育三烯酚在皮肤细胞中的浓度并且因此可以独立地或组合地用于将生育三烯酚递送至损伤部位。
本披露描述了用以有效减少烧伤的严重性以及相关的瘢痕形成的局部乳膏和使用方法。商业化应用还涵盖治疗手术或创伤诱发的瘢痕损伤以便减少瘢痕损伤的严重性、身体和情绪影响的方法。
本发明提供了用于改善具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者的皮肤瘢痕或灼伤后果的方法，包括：a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)改善该受试者的皮肤瘢痕或灼伤后果。
还提供了用于减缓具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者的皮肤瘢痕或灼伤进展的方法，包括：a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)减缓该受试者的皮肤瘢痕或灼伤进展。
还提供了用于缓解具有最终皮肤瘢痕或灼伤的受试者的皮肤瘢痕或灼伤的症状的方法，包括：a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)缓解该受试者的皮肤瘢痕或灼伤的症状。
还提供了用于缓解具有皮肤瘢痕或灼伤的受试者的皮肤瘢痕或灼伤的症状的方法，包括：向具有皮肤瘢痕或灼伤的受试者给予一种组合物，该组合物基本上由以下各项组成：α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚以及α生育酚，其中口服地并局部地给予该组合物，持续二至六周。
还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的皮肤浓度的方法，包括：a.)向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚在该受试者中的皮肤浓度。
还提供了此类方法，其中该受试者无法忍受标准治疗措施。
还提供了此类方法，其中根据表A给予该生育三烯酚。
还提供了此类方法，其中根据表B给予该生育三烯酚。
还提供了此类方法，其中根据表C给予该生育三烯酚。
一种如在此任何权利要求所述的方法，其中根据表D给予该生育三烯酚。
还提供了此类方法，其中根据表E给予该生育三烯酚。
还提供了此类方法，其中在一种配制品中口服给予该生育三烯酚，该配制品按那四种成分的重量计具有大约15％-30％α-生育三烯酚、大约30％-50％γ-生育三烯酚、大约2％-15％δ生育三烯酚以及大约20％-30％α生育酚。
还提供了此类方法，其中在一种配制品中口服给予该生育三烯酚，该配制品按那四种成分的重量计具有大约23％α-生育三烯酚、大约41％γ-生育三烯酚、大约9％δ生育三烯酚以及大约25％α生育酚。
还提供了此类方法，其中以大约0.5ml的200mg Tocovid的浓度局部地给予该生育三烯酚。
还提供了此类方法，其中局部地并口服地给予该生育三烯酚。
还提供了此类方法，其进一步包括在来自该受试者的一种组织中测量该生育三烯酚浓度，其中该组织选自选自下组，该组由以下各项组成：血液；皮肤；脂肪；脑；心肌；以及肝脏。
还提供了此类方法，其中至少一种生育三烯酚的组织浓度自基线以选自下组的乘数增加，该组由以下各项组成：大约，1.2x；1.3x；1.4x；1.5x；1.6x；1.7x；1.8x；1.9x；2x；3x；4x；5x；6x；7x；8x；9x；10x；11x；12x；13x；14x；以及15x。
还提供了此类方法，其中给予的该生育三烯酚组合物按全部的重量百分比计包括少于选自下组的百分比的生育酚，该组由以下各项组成：50％；40％；30％；20％；15％；10％；5％；以及1％。
还提供了此类方法，其中该生育三烯酚组合物基本不含生育酚。
还提供了此类方法，其中，给予后，至少一种生育三烯酚的组织浓度选自下组，该组由以下各项组成：大约，至少约0.5nmol/g到至少约50nmol/g；至少约1nmol/g到至少约40nmol/g；至少约2nmol/g到至少约30nmol/g；至少约3nmol/g到至少约25nmol/g；至少约4nmol/g到至少约20nmol/g；以及至少约5nmol/g到至少约15nmol/g。
还提供了此类方法，其中该生育三烯酚组合物来源于至少一种选自下组的植物，该组由以下各项组成：小麦；水稻；大麦；以及棕榈。
还提供了此类方法，其中该生育三烯酚组合物来源于棕榈油。
还提供了此类方法，其中该生育三烯酚组合物是Tocovid
还提供了用于治疗具有皮肤瘢痕或灼伤的患者的皮肤瘢痕或灼伤的方法，包括：a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚组合物，其中该生育三烯酚组合物包括大约123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯酚；大约225mg d-γ生育三烯酚；及大约51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治疗该患者的瘢痕或灼伤。
还提供了此类方法，其中该瘢痕是一种选自下组的原因造成的结果，该组由以下各项组成：刮伤；切伤；裂伤；手术；擦伤；以及痤疮。
还提供了此类方法，其中该瘢痕类型选自下组，该组由以下各项组成：肥厚型；瘢痕疙瘩；萎缩型；以及伸展型。
还提供了此类方法，其进一步包括给予α-生育酚。
还提供了此类方法，其进一步包括每天给予大约134.36mgα生育酚。
还提供了此类方法，其中给予是每天在餐后进行，持续4周。
还提供了此类方法，其中通过一种选自下组的手段测量瘢痕和灼伤症状缓解，该组由以下各项组成：温哥华瘢痕评估(Vancouver scarassessment)；经表皮失水(TEWL)；和表面电容(SEC)。
当依据附图阅读时，根据优选实施例的以下详细说明，本发明的不同目的和优势对本领域的普通技术人员而言将变得显而易见。
附图简要说明
本专利或申请文件可以包含一张或多张制成的彩色附图和/或一张或多张照片。在请求并支付必要的费用后，美国专利与商标局将会提供带有一张或多张彩色附图和/或照片的本专利或专利申请公开的副本。
图1A-图1D.局部维生素Eα-生育三烯酚改善瘢痕结果。在烧伤后65天评估皮肤中的α-生育三烯酚含量和瘢痕结果。(A)描绘了代表性安慰剂和T3-处理的灼伤瘢痕(比例尺＝1cm)。局部生育三烯酚处理显著增加瘢痕组织中的α-生育三烯酚含量(B)。根据其对应的5分制，由不知情评审员判断颜色(C)与轮廓(D)。局部生育三烯酚显著改善灼伤诱发的瘢痕的颜色和轮廓两者。数据是平均数+SD(n＝8)，*p<0.05。
图2A-图2B.描述了研究方案。
图3A-图3B.描述了研究方案。
图4.如在实例2中所描述，手术后，将来自同一受试者的双侧手术瘢痕用安慰剂(运载体对照)或生育三烯酚乳膏局部地处理12周，并且然后成像。12周后，与安慰剂处理的瘢痕(左侧图像)相比，生育三烯酚处理的瘢痕(右侧图像)看起来较不肥厚，具有改善的着色和轮廓。
发明详细说明
贯穿本披露，通过标识引用参考不同公开物、专利和公开的专利说明书。这些公开物、专利和公开的专利说明书的披露特此通过引用而结合进本披露，以更加充分地描述本发明涉及的现有技术水平。
本发明提供了用于改善具有皮肤灼伤或瘢痕病变的受试者的皮肤灼伤或瘢痕后果的方法，包括：a.)向具有皮肤灼伤或瘢痕病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)改善该受试者的皮肤灼伤或瘢痕后果。根据以下表A-E并且如在实例中所描述，给予该生育三烯酚。
表A.生育三烯酚日剂量，以毫克计
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 100-150 110-140 115-130 120-125
γ 180-270 190-260 200-250 220-230
δ 35-70 40-65 45-60 48-54
表B.生育三烯酚w/w百分比，以全部生育三烯酚计
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 0-50 20-40 25-35 28-32
γ 0-70 45-65 50-60 54-58
δ 0-25 5-20 8-15 10-14
表C.生育三烯酚，以日剂量计
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 0-6 1-5 2-4 1-2
γ 0-6 1-5 2-4 1-2
δ 0-6 1-5 2-4 1-2
表D.生育三烯酚剂量，以每周的天数计
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 0-7 1-6 2-5 6-7
γ 0-7 1-6 2-5 6-7
δ 0-7 1-6 2-5 6-7
表E.生育三烯酚剂量，以每年的周数计
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α .5-52 1-20 4-20 4-12
γ .5-52 1-20 4-20 4-12
δ .5-52 1-20 4-20 4-12
诸位发明人还已经观察到，动物中的口服补充引起生育三烯酚在组织(例如皮肤、脑、肺等)中的增强。当前，通过诸位发明人的实验室(IRB方案200500034)研究补充后生育三烯酚在人类组织中的水平。诸位发明人的进行的研究中的患者每天口服补充两次200mg。近来，已经在口服补充生育三烯酚(剂量：692mg)的人类中进行了药代动力学研究。基于此项工作和诸位发明人的当前研究，诸位发明人计划使用(200x 2＝400mg/天；注意，对于α-生育酚而言，1mg＝1.51U)用于诸位发明人的研究。
瘢痕形成是哺乳动物创伤愈合的生理和必然终点并且存在炎症是用于瘢痕形成的必要前提的大量证据。尽管瘢痕组织恢复了正常皮肤屏障，但是新组织在结构、审美和功能方面是差的。哺乳动物创伤愈合应答可以在高感染易感性期间已经发生。因此，诸位发明人已经研发了速度优化的创伤愈合，其中一种多重冗余补偿快速炎症应答允许创伤在不感染的情况下迅速愈合。该瘢痕则是哺乳动物针对进化性的受伤后存活而不得不付出的代价。
物种之间并且甚至在不同身体部位和器官之间瘢痕的特性和大小存在大量差异。人类病理性病症和遗传性障碍可以引起过量的瘢痕形成，例如肥厚型和瘢痕疙瘩瘢痕。即使瘢痕形成的基础机制仍未被完全理解，但是存在大量的指向引起瘢痕形成的差异的改变的炎性和/或细胞因子谱的实验和临床证据。许多情形提供了创伤愈合期间的炎症应答与瘢痕形成密切相关的清晰证据。一个经典实例是早期胎儿皮肤的无瘢痕愈合。胎儿与成人之间存在许多差异，但是胎儿皮肤的标志是缺乏典型的炎症应答。无瘢痕胎儿创伤伴随炎症的缺乏而愈合，并且胎儿创伤愈合期间的瘢痕形成的开始与一种急性炎症应答的存在对应。炎症在瘢痕形成中的重要性由以下事实突出，向正常无瘢痕愈合创伤中引入炎症引起创伤巨噬细胞、嗜中性粒细胞、胶原沉积以及瘢痕化的增加。
已经显示促炎性细胞因子(例如IL-la、IL-113、IL-6及TNF-a)在不同皮肤炎性过程期间是关键介质。促炎性细胞因子在愈合的炎性阶段期间被强烈上调；并且若干细胞类型(包括多形核中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)通过TNF-a、IL-113和IL-6放大炎症应答。白介素(IL)调节炎性细胞的趋化性和活化。IL-6刺激单核细胞趋化性和巨噬细胞活化，而IL-8吸引嗜中性粒细胞并刺激新生血管形成。受伤刺激IL-6和IL-8快速增加，这在成人中持续，但是在胎儿中迅速消失。血小板源性生长因子(PDGF)诱导成人成纤维细胞产生IL-6。反过来，IL-6加入至胎儿创伤产生早期瘢痕化。在胎儿中，与成人成纤维细胞相比，IL-6和IL-8表达在基线处和用(PDGF)刺激后是更低的。作为一种抗炎性细胞因子的IL-10通过降低IL-6和IL-8的产生而起作用。在一份最初的报告中，用过量表达IL-10的腺病毒载体处理的成年小鼠创伤展现出减少的炎症和无瘢痕愈合。
核因子kB(NF-kB)是一种转录调节因子，其不仅通过Toll样受体还通过TNF受体和IL-1受体在响应于炎性信号转导中充当中心部分。在由NF-kB诱导的分子中是细胞因子、趋化因子、免疫力效应分子、促存活因子以及粘附分子。
两种转化生长因子(TGF)同工型都具有促纤维变性功能并且促进瘢痕形成。在创伤组织中，TGF由巨噬细胞释放。其表达在正常创伤愈合中是增加的，并且向成人创伤外源给予此生长因子增加胶原、蛋白多糖和炎性细胞积累。此外，用TGF同工型的中和抗体处理成年大鼠创伤减少瘢痕形成。
过量的炎症与受损的创伤愈合相关。创伤障碍在临床上呈现为肥厚型瘢痕或呈现为非愈合慢性创伤。尽管与慢性创伤相关的类型不同(即糖尿病、压迫性坏死和脉管炎)，大部分非愈合创伤不能通过创伤修复的正常阶段而发展，并且反而停留在慢性炎性状态。肥厚型瘢痕代表对创伤愈合的过大的增殖应答，其位于原始创伤的边界内。相比之下，瘢痕疙瘩具有一个更具侵犯性的生命周期并且延伸超过原始边缘。据估计，瘢痕疙瘩出现在约10％的人中。虽然大部分人从未形成瘢痕疙瘩，但是其他人在轻微损伤(例如昆虫咬伤或丘疹)后发展为瘢痕疙瘩。肤色黑的人似乎更易于形成瘢痕疙瘩，但是男性和女性同等地受影响。瘢痕疙瘩被认为是一种良性瘤，但是它们主要是一种化妆妨碍并且永不变为恶性的。瘢痕疙瘩瘢痕化的原因的理论包括黑素细胞激素(MSH)的缺乏或过量、成熟胶原的百分数的下降以及可溶性胶原的百分数的增加。肥厚型瘢痕看起来类似于瘢痕疙瘩瘢痕；然而，肥厚型瘢痕更为常见、不像瘢痕疙瘩那么大，并且可以随时间逐渐消失。瘢痕疙瘩和肥厚型瘢痕最频繁地发生于具有高皮肤张力的创伤中并且尤其是在上部躯干上。
与对生育酚的广泛研究相比之下，对生育三烯酚所知甚少。一项最近的研究已经显示，γ-生育三烯酚完全消除了肿瘤坏死因子a(TNF-a)诱导的NF-KB活化，而类似剂量的γ-生育酚不具有效果。除TNF外，γ-生育三烯酚还消除了由佛波酯、冈田酸、脂多糖、香烟烟雾、IL-1I及表皮生长因子诱导的NF-KB活化。由某些肿瘤细胞表达的组成型NF-KB活化也被γ-生育三烯酚消除。显示γ-生育三烯酚通过抑制TNF-诱导的IKBa激酶(IKK)的活化而抑制IKBa降解。因此，γ-生育三烯酚通过抑制IKK而抑制NF-KB活化。还显示γ-生育三烯酚抑制TNF-诱导的p65的磷酸化和TNF诱导的Akt活化。已经显示γ-生育三烯酚抑制TAK 1/TAB 1-诱导的NF-KB依赖性报告基因表达。作为MAPK激酶的一员的TKA1最初被鉴定为一种在TGF-诱导的信号转导途径中的MAPK活化的关键调节因子。它由多种炎性刺激物活化，包括TNF、IL-1和LPS。COX2、cyclin D1、VEGF、ICAM-1、MMP-9及c-Myc在其启动子中具有NFkB结合位点并且γ-生育三烯酚对NF-KB活化的抑制阻抑这些蛋白质的产生。最后，γ-生育三烯酚对NF-KB活化的抑制显示不是细胞类型特异的。相反，显示出它在骨髓、人类上皮和MCF-7细胞中具有作用。
近来，一种棕榈生育三烯酚混合物能够阻止IL-1和IL-6在血清中的增加，这归因于尼古丁处理；而生育酚不能。IL-6在生育三烯酚处理的大鼠中的血清水平甚至显著低于尼古丁和生育三烯酚处理之前。此外，生育三烯酚先前已经被显示为维生素E用于减少粘附分子(ICAM、VCAM和E-选择素)的内皮表达和粘附至单核细胞的最有效形式。
当前，不存在可以消除或预防正常、肥厚型或瘢痕疙瘩瘢痕化的单一最优模式。用于新旧肥厚型瘢痕的最公认的治疗是有机硅凝胶掩盖。然而，与有机硅掩盖相比，单独的有机硅软膏或凝胶较不有效。压迫疗法已经展示出一些疗效，但是使用起来麻烦并且不是标准化的。与压迫疗法相关的问题是在除面部和高速运动外的部位上使用的限制。解剖学抑郁、较低的患者顺应性以及局部皮肤浸渍的副作用是此类治疗的显著问题。是一种在美国不需处方可以出售的用于治疗瘢痕的洋葱提取物乳膏。它当前是医师和药剂师推荐的用于瘢痕的头号治疗。然而，当与基于凡士林的软膏相比时，在美国包含洋葱提取物的产品未改善瘢痕美容术或症状学。已经显示处方咪喹莫特5％乳膏在初步临床试验中改善手术后的新肥厚型瘢痕的特性，但是需要进一步研究。作为一种局部免疫应答调节剂的咪喹莫特5％乳膏经批准用于治疗生殖器疣、基底细胞癌和光化角化病。咪喹莫特刺激促炎性细胞因子，尤其是增加胶原分解的干扰素-a[30]。
生育三烯酚通过介导炎症应答可以作为一种用于预防或减少正常、肥厚型或瘢痕疙瘩瘢痕化的有效工具。生育三烯酚是一种可以口服或局部使用的安全且方便的治疗。从未存在关于生育三烯酚在预防或减少瘢痕形成方面的有效性的研究。来自进行的IRB方案的诸位发明人的观察结果使得诸位发明人评价生育三烯酚在此类方面的潜力。
天然维生素E家族由八个成员组成，平等地分为两类：生育酚类(TCP)和生育三烯酚类(TE)。TCP由一条具有三个手性碳的饱和植基侧链表征，然而TE拥有一条在碳3、7和11处具有双键的法呢基侧链。在每类中，根据色原烷醇头部上的甲基化位置和程度，由α、β、γ和δ区分异构体。TCP表示维生素E在绿叶蔬菜中的主要形式，而最高浓度的TE发现于单子叶植物的种子中，这些单子叶植物包括小麦、水稻、大麦以及棕榈。
重要的是注意到，在所有基于宣称维生素E具有潜在的有害影响的研究中，研究的是维生素E的α-生育酚而非α-生育三烯酚形式。已知维生素E的八种天然同工型具有独特的生物学功能。例如，α-生育酚和α-生育三烯酚具有对彼此而言独特的功能。因此，有关于α-生育酚的忧虑不可以直接适用于α-生育三烯酚。当前关于维生素E的绝大多数(>98％)文献论述α-生育酚。随着诸位发明人对维生素E的其他形式的独特功能和对α-生育酚的潜在安全性问题了解得越多，对维生素E的的非α-生育酚形式的兴趣快速上升。
成分的功能
对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯-作为防腐剂起作用。化妆品成分评估(Cosmetic Ingredient Review)(CIR)于1984年综述了对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯的安全性并且总结到对于以高达25％的水平在化妆产品中使用而言，它们是安全的。在2005年12月，CIR专家组再次确定没有必要改变其最初结论：当用于化妆品中时，对羟基苯甲酸酯是安全的。它们被包括在用于局部制剂的FDA非活性成分指南(Inactive Ingredients Guide)中。它以高达0.1％的水平在欧洲用作食品添加剂也是可接受的并且在美国肯定为GRAS直接食用物质(GRAS Direct Food Substances)(药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第4版，2003，由医药出版社(Pharmaceutical Press)和美国药学会(AmericanPharmaceutical Association)出版)。
卡波姆-用于水相的胶凝剂。被包括在FDA非活性成分指南中(口服悬浮剂以及片剂、眼用制剂、直肠制剂和局部制剂)。它被广泛地用于非注射产品中，特别是局部液体和半固体制剂。卡波姆通常被认为是基本无毒且无刺激性的材料；不存在人类对局部使用的卡波姆产生超敏反应的证据(药物赋形剂手册，第4版，2003，由医药出版社和美国药学会出版)。
甘油-也称为丙三醇。其作为湿润剂起作用。甘油被列为GRAS并且作为食品添加剂是可接受的。它被包括在用于局部制剂的FDA非活性成分指南中。
三乙醇胺(Triethanolamine)-一种用于中和卡波姆以建立凝胶结构的碱化剂以及一种乳化剂。在USPNF中也称为三乙醇胺(Trolamine)。被包括在FDA非活性成分指南中(直肠制剂、局部制剂和阴道制剂)。
聚氧乙烯40蓖麻油-一种乳化剂。被包括在FDA非活性成分指南中(IV注射液和眼用溶液)。
聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡-也称为非离子乳化蜡。它被用作乳化剂和硬化剂。聚西托醇乳化蜡被包括在FDA非活性成分指南中(局部气雾剂、乳剂、洗剂以及软膏)。它通常被认为是基本无毒且无刺激性的材料。
鲸蜡醇-乳化剂和硬化剂。被包括在FDA非活性成分指南中(乳膏、乳剂和局部气雾剂)。
硬脂酸是一种硬化剂。它被列为GRAS并且在欧洲作为食品添加剂是可接受的(脂肪酸)。被包括在FDA非活性成分指南中(局部制剂和阴道制剂)
丙二醇辛酸酯是一种乳化剂。
Dry Flo AF-疏水改性的玉米淀粉，由于其增强护肤品的审美和减轻乳膏配制品的油腻的能力而被使用。它由美国新泽西州的国民淀粉化学公司(National Starch and Chemical Company)生产。
实例
实例1.12周的TE补充后，αTE、γTE和δTE的皮肤浓度显著升高。男性和女性的组合数据显示了在12周时所有三种亚型的显著增加。口服TE补充对αTCP或γTCP皮肤浓度不具有显著效果。
人类参与者
该研究方案由俄亥俄州立大学(The Ohio State University)的机构审查委员会接收并批准。所有患者都提供了知情同意书。由于获得健康成人组织的局限，全血和皮肤活检样品取自健康参与者组，而生命器官组织获取自手术患者组。
健康参与者组
比较基线处(补充前)与补充TE 12周后收集的样品的全血和皮肤维生素E浓度。健康参与者(n＝16)每天接受400mg的TE。成年志愿者提供两个皮肤活检和三个血液样品。从大腿内侧的右侧(第1个活检，在0周)和左侧(第2个活检，在12周)收集皮肤活检。在0、6和12周取全血。选择健康参与者用于此项研究，因为他们可以补充规定的时间段(不被预定的手术所束缚，如在手术患者组中)。这允许诸位发明人收集补充前基线样品。在此组中，参与者未补充TCP，因为每个参与者对TE来说都是初试的并且作为其自身对照。健康参与者组的入选标准包括：年龄21–40岁，健康良好，不吸烟者，非妊娠或非哺乳，并且最近(过去6个月)或当前未使用含有维生素E的补充剂。健康参与者组的排除标准包括：糖尿病或HIV感染，接受免疫抑制疗法，神经性疾病，以及使用酒精或药物。
手术患者组
成年手术患者随机化每日补充400mg TCP或400mg TE。排除标准包括当前或最近膳食性补充维生素E以及年龄在21岁以下的手术患者。补充TCP和TE的组接受可比较的医师处方饮食，这些饮食不包括另外的膳食性补充剂。
补充方案与顺应性
用于当前研究，维生素E胶囊由超维特公司(Carotech Inc.)，21号巴尔莫勒尔巷(21Balmoral Court)，塔尔梅奇村(TalmadgeVillage)，埃迪森(Edison)，新泽西州08817，美国供应。整个研究使用以单个批次生产并且立即被运送至诸位发明人的维生素E凝胶胶囊进行。使用由发明人实验室研发的敏感库仑电极检测法验证胶囊内含物。
手术患者组参与者随机化接受400mg TE(200mg TocovidSupraBio，每日两次)或400mg TCP(200mg，每日两次)。健康参与者组仅接受400mg TE(200mg，每日两次)。单个200mg TocovidSupraBio软凝胶胶囊包含61.52mg d-α-生育三烯酚，8.11mg d-β-生育三烯酚；112.8mg d-γ-生育三烯酚，以及25.68mg d-δ-生育三烯酚。TCP凝胶胶囊包含200mg的d-α-生育酚。将维生素E凝胶胶囊密封在泡罩包装中。为了确定顺应性，研究参与者每两周将空包邮寄回诊所。此项研究的参与者补充顺应性>90％。
由开始补充维生素E至预定的手术前一天确定手术组的补充长度。对于所有手术患者，最低4周的补充是所希望的。然而，在一些情况下，医师指导的手术必要性不允许完整的4周。患者的组织特异性平均、最低和最大补充长度报告于增补表1中。
增补表1 维生素E补充长度1
1值是平均数±SD(范围)
2对于脂肪、脑、心脏及肝脏，n表
示前往手术的患者，不是总的征募
3使用的尸检组织-未补充
维生素E提取与分析
将切除的组织切碎，在磷酸盐缓冲生理盐水中漂洗以去除血液，并且储存于液氮中直到分析。使用高度敏感HPLC-库仑电极阵列检测器(具有12个通道的库仑阵列检测器型号(CoulArray DetectorModel)5600；ESA公司，切姆斯福德(Chelmsford)，马萨诸塞州，美国)进行维生素E提取。
实例2.来自诸位发明人的进行的研究的观察结果指示，用TCT预处理改善瘢痕的外观。此随机化双盲研究的整体目标是确定生育三烯酚(TCT)(维生素E的一种天然形式)在预防或减少人类皮肤创伤中的瘢痕形成方面的疗效。
具体目标：
1.为了确定口服补充(在手术之前200mg x 2/天，持续最低4周以及手术后12周)后TCT在改善手术后瘢痕的外观上的疗效。
2.为了确定局部施用12周后，TCT在改善手术后瘢痕的外观上的疗效。
3.为了建立TCT摄取与瘢痕表现之间的因果关系，将通过测量TCT在血清、皮肤组织和脂肪组织中的水平来监测顺应性。
将从俄亥俄州立大学医学中心(The Ohio State University MedicalCenter)的整形外科分部(The Division of Plastic Surgery)募集经历单一位点和双侧位点身体外形修复手术程序的患者。
口服补充
经历单一位点或双侧位点手术的患者将开始口服安慰剂(仅有运载体)或口服TCT补充，持续从手术前最低4周至手术后12周(目标1)。手术之前最低4周，经历手术的患者将被募集。
局部补充
经历双侧位点手术的患者将既被给予局部TCT乳膏(20％)又被给予仅运载体乳膏(安慰剂)。患者将TCT乳膏局部地施用至其身体一侧的手术部位。他们将向另一手术部位仅施用运载体乳膏(目标2)。经历单一位点手术的患者将被随机化为局部TCT乳膏(20％)或仅仅运载体乳膏(安慰剂)。患者将乳膏(TCT或安慰剂)局部地施用至其身体的手术部位
随机化
单一位点手术患者将被随机化至由口服TCT/口服安慰剂对局部TCT/局部安慰剂的2X 2组合定义的4个处理组之一。参见以下单一位点随机化简图。经历双侧位点手术的患者将被随机化为口服TCT或口服安慰剂，随后是在其右侧或左侧手术部位上的TCT乳膏。将安慰剂乳膏施用至相对部位。参见以下双侧位点随机化简图。双侧位点手术受试者将是其针对局部给药的自身处理和对照并且一个单一患者将在I组和II组中或在III组和IV组中。
患者将作为单一位点受试者或作为双侧位点受试者进入此研究。单一位点受试者将被随机化为由口服(TCT或安慰剂)和局部(TCT或安慰剂)定义的四个组。每个单一位点受试者将针对此研究所需的每组的42个受试者被计数一次。双侧位点受试者将被随机化至由以下各项定义的四个组之一：口服TCT加右侧手术部位的局部TCT、口服TCT加左侧手术部位的局部TCT、口服安慰剂加右侧手术部位的局部TCT、或口服安慰剂加左侧手术部位的局部TCT。局部安慰剂将在双侧位点受试者中被施用至另一手术部位并且这些受试者将针对每组的42个受试者被计数两次，因为他们既具有局部TCT又具有局部安慰剂。因此，如果该研究中的所有受试者都是单一位点受试者，则将需要总共168个受试者来完成此研究。如果处于另一种极端，该研究中的所有受试者都是双侧位点受试者，则将需要总共84个受试者。单一和双侧位点受试者的实际分布此时是未知的，但是无论组合如何，在此研究中总共存在来自84与168个个体之间的某处的168个创伤部位。将存在两个随机化列表，一个用于单一手术受试者并且一个用于双侧手术受试者。
该研究将是双盲的。患者和研究人员都不知道哪些参与者将接收口服安慰剂或口服TCT处理。胶囊上仅有的识别对象将是泡罩包装的彩色编码。这些乳膏也将具有不同的彩色编码标签：一种用于仅有运载体的乳膏并且一种用于包含TCT的乳膏。解码信息将由生物统计学中心(The Center for Biostatistics)的咨询统计员保存。可能的参与者处理方案的一个实例示于图中。
此研究中使用的产品和剂量
100mg包含生育三烯酚的胶囊和仅有运载体的胶囊将由新泽西州的超维特公司(Carotech Inc)提供。生育三烯酚不需处方可以出售，用于一般人群消耗。生育三烯酚(20％TCT)和安慰剂乳膏也将由超维特公司提供。在亚洲，一种生育三烯酚乳膏可供人类使用。
维生素E的来源：
在过去的六年期间，诸位发明人的实验室已经进行了若干关于维生素E的实验研究，论述维生素E的具体同工型。所有这些研究都是用来自一种来源(超维特公司，新泽西州)的维生素E进行，以避免变化。用于该拟议研究，已经由超维特公司提供维生素E胶囊。诸位发明人的实验室专门从事用于评估维生素E的分析方法。使用一种灵敏的CouloArray方法，诸位发明人已经分析了胶囊内含物，以保证该研究不受维生素E含量的变异性的影响。将使用一个批次生产且最近被送至诸位发明人的维生素E胶囊进行整个研究。
TCT药丸的剂量是基于α生育酚的等效剂量范围，从而100i.u.的α生育酚等效于91mg的α生育酚。对于乳膏而言，剂量是基于在马来西亚可商购的生育酚制剂，例如来自马来西亚的雅培公司(Abbot)、包含40i.u.的α生育酚(等效于36.4mg的α-生育酚/施用)的NatopherolDermal Night。志愿者使用TCT乳膏施用的生育三烯酚的量大约类似于上文。
在创伤部位防止空气暴露主要归因于局部制剂(尤其是软膏)的闭塞效应。在这种情况下，使用一种乳膏并且因此，防止空气暴露是较少的。在临床实践中，许多外科医生常规地使用新斯波林(Neosporin)软膏处理手术切口。与任何软膏相比，维生素E乳膏较不具闭塞性。
生育三烯酚的口服配制品将以软明胶胶囊的形式而可供志愿者使用。生育三烯酚软明胶胶囊作为Tocovid°50mg、Tocovid°Suprabio"100mg和200mg而在马来西亚可商购。这些制剂在cGMP条件下生产。
每个Suprabio a 200mg胶囊包含：
50包含最低50％维生素E，其中大约10％是α-生育酚，12％是α-生育三烯酚，20.6％是γ-生育三烯酚，1.5％是β-生育三烯酚并且5％是δ-生育三烯酚。50由马来西亚的超维特有限公司(Carotech Bhd)生产。
Soya Oil是大豆油，其是一种广泛使用的油并且一般叫做‘植物油’。大豆油还被食品工业用于多种食物产品中，包括色拉味调料、三明治涂抹物、人造黄油、面包、蛋黄酱、无乳品咖啡伴侣以及休闲食品。大豆油的高烟点允许将其用作煎炸油。大豆油在配制品中被用作运载体和膨胀剂。
是一种来自法国盖提佛斯公司(Gattefosse SAS)的产品。它是癸酰基己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxyglyceride)和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocapryol macrogolglyceride)的混合物。Labrasol作为一种液体增溶剂而起作用，以产生一个自乳化系统。它在专著标题癸酰基己酰聚氧甘油酯下被专著于USP/NF最新版本中以及在专著标题癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯下被专著于欧洲药典中。随附一份来自供应商盖提佛斯(Gattefosse)的药物与营养调节声明。
克列莫佛是一种来自德国BASF的产品。作为乳化剂和增溶剂而起作用。其非专有名为聚氧乙烯35蓖麻油，如列于USP/NF中。它被广泛用于口服、局部和肠胃外药物配制品以及化妆品和动物饲料中。它被列于FDA非活性成分指南中(IV注射液和眼用溶液)并且也被包括在于英国得到许可的肠胃外药物中(药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第4版，2003，由医药出版社和美国药学会(Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association)出版)。
1％浓度的类似乳膏是可得的并且由马来西亚何人可有限公司(Hovid Bhd)销售。然而，较低浓度下，它不用于创伤施用。对于创伤愈合研究而言，将该乳膏具体配制为15％的强度。以下是该乳膏的配方。请注意，使用的所有成分均参照USP-NF被批准或在化妆品成分评估(Cosmetic Ingredient Review，CIR)中被列为“在该实践和浓度中是安全的，如描述于安全性评估中”或“安全与合格”，DryFlo AF除外。将在cGMP条件下制备该产品。
配方
剂量：
目标1：一天两次200mg(400mg/天)的TCT胶囊或仅有运载体(安慰剂)的胶囊，持续从手术前最低4周至手术后12周。
目标2：所有患者还每10cm的创伤长度将十美分硬币大小的量的TCT乳膏(20％TCT)或安慰剂乳膏施用至手术部位。(100mg的乳膏/10cm的切口)。
近来，已经表明用于人类消费的不同生育三烯酚的安全剂量为200-1000mg/天。迄今，在诸位发明人的当前IRB方案(200500034)中不存在相关副作用。在此方案中，在手术之前，患者每天补充两次200mg TCT，持续最少4周。基于来自此当前方案的结果，每天400mg的剂量足以到达皮肤。
受试者和研究人员对于哪些患者接受口服TCT和哪些患者接受安慰剂将是不知情的。受试者和研究人员对于了解参与者身体的哪侧接受局部安慰剂处理和局部TCT处理也将是不知情的。解码信息将由俄亥俄州立大学的生物统计学中心(The Center of Biostatistics)保存并且他们还将解码最终数据。
患者合格标准
患者选择：预定(最低4周)在俄亥俄州立大学医学中心的整形外科分部进行手术程序(包括选择性身体外形修复)的患者将被考虑用于该研究。手术之前最低4周，患者将进入该研究。
入选标准：
为了保证更高的募集，只要受试者18岁或以上，诸位发明人没有控制受试者的年龄。
其他入选标准包括：不吸烟者，当前没有服用改变肝脏代谢的药物(例如苯巴比妥、HmG co-A抑制剂)，非妊娠或非哺乳，当前没有使用含有维生素E的膳食性补充剂，未主动滥用药物或酒精。
排除标准是：未满18岁，囚犯，当前吸烟者，妊娠或哺乳，诊断为HIV，诊断为病毒性肝炎，免疫抑制治疗，主动滥用药物或酒精，当前使用含有维生素E的膳食性补充剂。
病史：诸位发明人计划从外科医生或医师获得以下病史：年龄，种族和性别；正在进行的手术程序；用药的当前列表；膳食性补充剂的当前列表；任何既往病史，遗传性疾病，酒精的使用。
处理计划
患者同意：将由其整形外科医生识别参与者。如果整形外科医生决定某个患者有资格参与该研究(基于该研究的入选和排除标准)，医师将通过简单地解释该研究并且给该患者一份包含研究护士或经批准的人员的联系信息的宣传物而开始同意过程。如果对参与该研究感兴趣，该患者可以联系研究护士或经批准的人员。在与该患者电话讨论该研究后，如果该患者仍对参与感兴趣，研究护士或经批准的人员将把同意和HIPAA表格邮寄至该患者的家中。阅读同意表格并且考虑该研究后，如果该患者决定加入，可以与研究护士或经批准的人员安排预约。
处理年表：双侧部位手术患者
1.在与研究护士或经批准的人员初次预约时，该患者将返回/签署同意和HIPAA表格。将进行基线抽血(20ml)，以测量顺应性。参与者还将被给予4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。初次预约后，直到确认手术日期，每4周将一个4周的口服补充供应邮寄给该参与者。为了测量顺应性，将指示该参与者当收到装载物后，将空泡罩包装于邮资已付的信封中返回给研究护士或经批准的人员。
一旦确认了手术日期：
手术之前四周
2.参与者将被给予4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。还将进行抽血(20m1)，以测量顺应性(如果该受试者尚未开始补充，这将是基线抽血)。
手术日：
3.参与者将被给予另一个4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。将进行抽血(20ml)，以测量顺应性。参与者将被给予生育三烯酚乳膏和安慰剂乳膏。还将从切除的手术样本收集一个组织样品。
手术后一周：
4.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表(Vancouver ScarAssessment Scale)评估该参与者的手术部位。将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。将进行抽血(20m1)，以测量顺应性。
手术后四周：
5.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表评估该参与者的瘢痕和愈合过程。将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。将进行抽血(20ml)，以测量顺应性。参与者将被给予另一个4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。参与者还将被给予另一个容器的生育三烯酚和安慰剂乳膏。
手术后八周：
6.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表评估该参与者的瘢痕和愈合过程。将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。将进行抽血(20m1)，以测量顺应性。参与者将被给予另一个4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。参与者还将被给予另一个容器的生育三烯酚和安慰剂乳膏。
手术后十二周：
7.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室进行最后拜访。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表评估该参与者的瘢痕和愈合过程。还将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。
单一部位手术患者
1.在与研究护士或经批准的人员初次预约时，该患者将返回/签署同意和HIPAA表格。将进行基线抽血(20ml)，以测量顺应性。参与者还将被给予4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。初次预约后，直到确认手术日期，每4周将一个4周的口服补充供应邮寄给该参与者。为了测量顺应性，将指示该参与者当收到装载物后，将空泡罩包装于邮资已付的信封中返回给研究护士或经批准的人员。
一旦确认了手术日期：
手术之前四周：
2.参与者将被给予4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。还将进行抽血(20m1)，以测量顺应性(如果该受试者尚未开始补充，这将是基线抽血)。
手术日：
3.参与者将被给予另一个4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。将进行抽血(20ml)，以测量顺应性。参与者将被给予生育三烯酚乳膏或安慰剂乳膏。还将从切除的手术样本收集一个组织样品。
手术后一周：
4.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表评估该参与者的手术部位。将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。将进行抽血(20ml)，以测量顺应性。
手术后四周：
5.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表评估该参与者的瘢痕和愈合过程。将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。将进行抽血(20ml)，以测量顺应性。参与者将被给予另一个4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。参与者还将被给予另一个容器的生育三烯酚或安慰剂乳膏。
手术后八周：
6.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表评估该参与者的瘢痕和愈合过程。将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。将进行抽血(20ml)，以测量顺应性。参与者将被给予另一个4周的口服补充(生育三烯酚或安慰剂)供应，每天200mg x 2。参与者还将被给予另一个容器的生育三烯酚或安慰剂乳膏。
手术后十二周：
7.参与者将返回至俄亥俄州立大学整形外科办公室进行最后拜访。三位独立且不知情的医务人员将根据温哥华瘢痕评估量表评估该参与者的瘢痕和愈合过程。还将由研究护士或经批准的人员照取手术部位的相片。该相片将被用于记录和/或公开。
受试者将被要求自我给予两个100mg胶囊，每天两次，相距大约12小时。他们还被要求每10cm的创伤长度将十美分硬币大小的量的乳膏局部施用至手术切口部位。从手术后当天开始，将每天施用一次这些乳膏(晨时)。为了评估顺应性，受试者将被要求在每次临床拜访期间随身携带其空泡罩包装和乳膏管，如果可适用的话。研究护士或经批准的人员将计数存在的任何剩余的胶囊并且称重这些管。患者将在每次临床拜访期间提供一个四茶匙的血液样品(20m1)，最后一次除外。将最多抽血6次并且最低5次。研究护士将从该患者抽血。护士还将展示如何将乳膏并且将多少乳膏施用至每个手术部位。将给这些患者一个随机化简图，类似于上文所示的简图，解释将每种标记的彩色编码乳膏施用至哪里。在手术当天，还将从切除的手术样本收集一个组织样品。医务人员将评估实际瘢痕和手术部位。将照取相片用于记录以及用于可能的公开。个人识别特征未被包括在这些相片中。
温哥华瘢痕评估的基本原理：
愈合瘢痕一般由关于隆起组织的深度、颜色、柔软度、形状以及定向的定义来表征。增殖过程的发展和组织病理学差异也可以用于区分肥厚型瘢痕(一种通常受时间限制的过程)与瘢痕疙瘩，瘢痕疙瘩涉及细胞的持久进展的增殖力、覆盖最初的边缘并且延伸超过最初的瘢痕边界进入周围皮肤中。用于手术瘢痕评估，温哥华瘢痕量表(Vancouver Scar Scale)与可接受的内部一致性和观察者可靠性相关[49]。将由三位独立的医务人员根据下文所列量表评估参与者的瘢痕。温哥华瘢痕量表是一种针对瘢痕形成的定量评估。正常皮肤的温哥华瘢痕量表得分总和为零。
不良事件：
迄今，在诸位发明人的当前IRB方案(2005C0034)中不存在相关副作用。在此方案中，在手术之前，患者每天补充两次200mg TCT，持续最少4周。最多补充已经持续超过一年(当前正在补充)。
维生素E是一种营养素并且使用的剂量低于由医学研究院的食品与营养委员会指定的UL(上限：1000mg/天)的一半。因此，未预期并发症。如果发生不良事件，该参与者将中断维生素E的使用并且还将预约去见其整形外科医生。任何不良事件都将被报告为方案。
研究结果
将使用温哥华瘢痕量表分析瘢痕形成。将由俄亥俄州立大学的生物统计学中心分析数据。平均温哥华瘢痕量表得分将被在每个时间点被用于每个患者。在这些患者中的一半已经被征募后，此研究的第一个终点将出现。生物统计学中心将分析此刻的数据。来自手术区域的图片可以被用于公开中，但是去识别(如果使用的话)。该研究将提供生育三烯酚对预防或减少瘢痕形成是否具有效果的首个证据。
统计学考虑
样本量：
此随机化双盲研究的主要目标是使用温哥华瘢痕量表(VSS)确定生育三烯酚(TCT)的口服和局部给药是否改善手术后的瘢痕化。VSS范围从0至13，其中0是最少量的瘢痕化并且13是最多量的瘢痕化。将在手术后第1天，手术后第4、8和12周为手术瘢痕评分。受试者将被随机化至由以下各项定义的四个组之一：I)口服安慰剂/局部安慰剂，II)口服安慰剂/局部TCT，III)口服TCT/局部安慰剂，或IV)口服TCT/局部TCT(如果是单侧手术的话)。如果受试者预定进行双侧手术，则他们将被随机化为口服安慰剂或口服TCT，其中每个受试者都接受随机化至其左侧或右侧的局部TCT和施用至另一侧的局部安慰剂。因此，在双侧手术中，受试者将接受针对局部给药的处理和对照两者。将测试五个具体假设。第一个是比较口服TCT与口服安慰剂之间的VSS得分。第二个是比较局部TCT和局部安慰剂。第三个是将口服和局部TCT与口服和局部安慰剂进行比较。第四个是将口服TCT和局部安慰剂与口服和局部安慰剂进行比较并且第五个是将局部TCT和口服安慰剂与口服和局部安慰剂进行比较。将0.05的整体显著性水平除以5，因为存在五个有待测试的主要假设，从而针对I型误差进行控制。每组的三十七个创伤部位(37)将具有80％能力在VSS方面检测1.4个单位的差异。此估计是基于0.01显著性水平处的两侧t-检验，该显著性水平具有1.7个VSS单位的常见标准差[49]。VSS平均数和常见标准差是基于康纳哥(Conologue)和诺伍德(Norwood)[50]的处理手术瘢痕的工作。手术后第12周的VSS评分将是五个假设测试中的初步结果。假定10％的受试者失访，则每组将需要42个创伤部位以确保该研究得到恰当地支持可以给出168个创伤部位的总样本量。在此时，单一手术部位和双侧手术部位的分布是未知的。如果进入此研究的所有受试者都是单一部位受试者，则受试者与创伤部位的数目将是相同的并且将需要168个受试者用于该研究。另一方面，如果所有受试者都要求双侧手术，则将仅需要84个受试者用于获得168个创伤部位。需要的受试者的真实数目将在84与168之间，然而，独立于手术类型的分布，将存在168个创伤部位。
中期分析：
在大约84个受试者已经被随机化后，将在该试验的中途运行一个中期分析，使用德梅兹(DeMets)和莱恩(Lan)[51]的α支出法(spending method)与奥布莱恩-弗莱明(O'Brien-Fleming)[52]边界用于这两个分析(中期和最终分析)。如果与口服和局部安慰剂相比，口服与局部TCT之间在VSS得分上的差异的p-值低于0.0054，则停止该试验。
统计分析：
描述性统计将被用于表征患者人口统计学和临床结果。初级分析将使用一种随机截距混合模型，其中手术后第12周的VSS将在四个处理组上进行回归并且针对混杂因素(例如患者人口统计学和瘢痕位置)进行调节。将调节来自这五个测试的假设的p-值，以使整体I型误差率保持在0.0492。二级分析将使用一种随机系数混合模型测试这四个处理组之间的愈合率，该模型使用所有时间点的VSS。VSS得分将基于三位独立观察者的结果。估定者项也将被包括在以上模型中。将使用卡巴(kappa)统计检查估定者间一致性。将针对正态性和等方差性测试VSS得分，正态性和等方差性两者都是该混合模型所必需的。可以将VSS进行转化，以便满足这些假定。将使用Stata 9.2或更高(塔塔集团(Stata Corporation)，科利奇站(College Station)，德克萨斯州)运行所有分析。
附录
温哥华瘢痕量表
血管质
0pt.-正常颜色，近似身体的其他部分上的颜色。
1pt.-粉红色。在大部分正常成熟过程中的过渡时间段经常观察到的此颜色当它在发展的第二个月仍存在时成为病理性瘢痕的警戒信号。
2pt.-红色。红色外貌与瘢痕超血管化相联系。此颜色在完全愈合后4至8周变得显而易见并且是病理性发展的良好迹象。经常地，红色瘢痕与进行性隆起相结合，进行性隆起定义了一种瘢痕肥厚。
3pt.-紫色。在高度血管化的瘢痕中观察到紫色瘢痕，像灼伤瘢痕或在瘢痕疙瘩过程的初始阶段。
色素沉着
0pt.-正常皮肤
1pt.-低色素沉着
2pt.-色素沉着过度
柔软性
0pt.-正常的，
1pt.-柔软的：易弯曲，具有最小阻力，
2pt.-柔韧的：屈服于压力，
3pt.-坚硬的：不可弯曲的，不易移动，耐受人工压力，
4pt.-结合的：产生拉伸时发白的条纹但是对运动范围没有限制，
5pt.-限制运动范围的任何类型的瘢痕的挛缩。
高度
0pt.-正常的
1pt.-高度(h)<2mm
2pt.-2mm<h<5mm
3pt.-h>5mm
总可能得分＝13
在本说明书中引用的所有公开物(包括专利和非专利文献)都通过引用而清楚地结合在此。在此引用的任何文献的引证并不旨在为承认任何前述文献是有关的现有技术。所有关于日期的声明或关于这些文献的内容的陈述都是基于本申请人可得的信息并且不构成任何关于这些文献的日期或内容的正确性的承认。

Claims (30)

1.一种用于改善具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者的皮肤瘢痕或灼伤后果的方法，该方法包括：
a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且
b.)改善该受试者的皮肤瘢痕或灼伤后果。
2.一种用于减缓具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者的皮肤瘢痕或灼伤进展的方法，该方法包括：
a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且
b.)减缓该受试者的皮肤瘢痕或灼伤进展。
3.一种用于缓解具有最终皮肤瘢痕或灼伤的受试者的皮肤瘢痕或灼伤的症状的方法，该方法包括：
a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且
b.)缓解该受试者的皮肤瘢痕或灼伤的症状。
4.一种用于缓解具有皮肤瘢痕或灼伤的受试者的皮肤瘢痕或灼伤的症状的方法，该方法包括：向具有皮肤瘢痕或灼伤的受试者给予一种组合物，该组合物基本上由以下各项组成：α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚以及α生育酚，其中口服地和局部地给予该组合物，持续二至六周。
5.一种用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的皮肤浓度的方法，该方法包括：
a.)向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且
b.)增加至少一种生育三烯酚在该受试者中的皮肤浓度。
6.如在此任何权利要求所述的方法，其中该受试者无法忍受标准治疗措施。
7.如在此任何权利要求所述的方法，其中根据表A给予该生育三烯酚。
8.如在此任何权利要求所述的方法，其中根据表B给予该生育三烯酚。
9.如在此任何权利要求所述的方法，其中根据表C给予该生育三烯酚。
10.如在此任何权利要求所述的方法，其中根据表D给予该生育三烯酚。
11.如在此任何权利要求所述的方法，其中根据表E给予该生育三烯酚。
12.如在此任何权利要求所述的方法，其中以一种配制品口服给予该生育三烯酚，该配制品按那四种成分的重量计具有大约15％-30％α-生育三烯酚、大约30％-50％γ-生育三烯酚、大约2％-15％δ生育三烯酚以及大约20％-30％α生育酚。
13.如在此任何权利要求所述的方法，其中以一种配制品口服给予该生育三烯酚，该配制品按那四种成分的重量计具有大约23％α-生育三烯酚、大约41％γ-生育三烯酚、大约9％δ生育三烯酚以及大约25％α生育酚。
14.如在此任何权利要求所述的方法，其中以大约0.5ml的200mgTocovid/cm2的浓度局部地给予该生育三烯酚。
15.如在此任何权利要求所述的方法，其中局部地和口服地给予该生育三烯酚。
16.如在此任何权利要求所述的方法，其进一步包括：在来自该受试者的一种组织中测量该生育三烯酚浓度，其中该组织选自下组，该组由以下各项组成：血液；皮肤；脂肪；脑；心肌；以及肝脏。
17.如在此任何权利要求所述的方法，其中至少一种生育三烯酚的组织浓度从基线以选自下组的乘数增加，该组由以下各项组成：大约，1.2x；1.3x；1.4x；1.5x；1.6x；1.7x；1.8x；1.9x；2x；3x；4x；5x；6x；7x；8x；9x；10x；11x；12x；13x；14x；以及15x。
18.如在此任何权利要求所述的方法，其中给予的该生育三烯酚组合物按总重量百分比计包括少于选自下组的百分比的生育酚，该组由以下各项组成：50％；40％；30％；20％；15％；10％；5％；以及1％。
19.如在此任何权利要求所述的方法，其中该生育三烯酚组合物基本不含生育酚。
20.如在此任何权利要求所述的方法，其中，给予后，至少一种生育三烯酚的组织浓度选自下组，该组由以下各项组成：大约，至少约0.5nmol/g到至少约50nmol/g；至少约1nmol/g到至少约40nmol/g；至少约2nmol/g到至少约30nmol/g；至少约3nmol/g到至少约25nmol/g；至少约4nmol/g到至少约20nmol/g；以及至少约5nmol/g到至少约15nmol/g。
21.如在此任何权利要求所述的方法，其中该生育三烯酚组合物来源于至少一种选自下组的植物，该组由以下各项组成：小麦；水稻；大麦；以及棕榈。
22.如在此任何权利要求所述的方法，其中该生育三烯酚组合物来源于棕榈油。
23.如在此任何权利要求所述的方法，其中该生育三烯酚组合物是Tocovid
24.一种用于治疗具有皮肤瘢痕或灼伤的患者的皮肤瘢痕或灼伤的方法，该方法包括：
a.)向具有皮肤瘢痕或灼伤的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚配制品，其中该生育三烯酚配制品包括大约123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯酚；大约225mg d-γ生育三烯酚；及大约51mg d-δ生育三烯酚；并且
b.)治疗该受试者的瘢痕或灼伤。
25.如在此任何权利要求所述的方法，其中该瘢痕是一种选自下组的原因造成的结果，该组由以下各项组成：刮伤；切伤；裂伤；手术；擦伤；以及痤疮。
26.如在此任何权利要求所述的方法，其中该瘢痕类型选自下组，该组由以下各项组成：肥厚型；瘢痕疙瘩；萎缩型；以及伸展型。
27.如在此任何权利要求所述的方法，其进一步包括给予α-生育酚。
28.如在此任何权利要求所述的方法，其进一步包括每天给予大约134.36mgα生育酚。
29.如在此任何权利要求所述的方法，其中给予是每天在餐后进行，持续4周。
30.如在此任何权利要求所述的方法，其中通过一种选自下组的手段测量瘢痕和灼伤症状缓解，该组由以下各项组成：温哥华瘢痕评估；经表皮失水(TEWL)；和表面电容(SEC)。
CN201380040076.0A 2012-06-08 2013-06-07 使用生育三烯酚治疗灼伤和瘢痕损伤 Pending CN104507465A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261657443P 2012-06-08 2012-06-08
US61/657,443 2012-06-08
PCT/US2013/044694 WO2013185024A1 (en) 2012-06-08 2013-06-07 Treating burn and scar injury using tocotrienol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104507465A true CN104507465A (zh) 2015-04-08

Family

ID=49712672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380040076.0A Pending CN104507465A (zh) 2012-06-08 2013-06-07 使用生育三烯酚治疗灼伤和瘢痕损伤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10251861B2 (zh)
EP (1) EP2858639B1 (zh)
KR (1) KR20150024888A (zh)
CN (1) CN104507465A (zh)
AU (1) AU2013271442B2 (zh)
ES (1) ES2700983T3 (zh)
RU (1) RU2638793C2 (zh)
WO (1) WO2013185024A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2700983T3 (es) 2012-06-08 2019-02-20 Univ Ohio State Tratamiento de lesión cicatricial usando tocotrienol
US20190365705A1 (en) * 2017-01-20 2019-12-05 Ohio State Innovation Foundation Topical tocotrienol compositions and methods of increasing skin stem cells

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996019214A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Perricone Nicholas V Method and compositions for topical application of tocotrienol to the skin

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217992A (en) 1989-10-04 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Tocotrienols in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia and thromboembolic disorders
EP0543417A1 (en) 1991-11-22 1993-05-26 Lipogenics, Incorporated Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use
US5276361A (en) * 1991-11-25 1994-01-04 Ncr Corporation TTL compatible input buffer
US5376361A (en) * 1993-01-13 1994-12-27 Perricone; Nicholas V. Method and compositions for topical application to the skin for prevention and/or treatment of radiation-induced skin damage
US6358997B1 (en) 1995-12-22 2002-03-19 Cognis Corporation Tocopherol and tocotrienol compositions
US6054128A (en) 1997-09-29 2000-04-25 Wakat; Diane Dietary supplements for the cardiovascular system
US5965618A (en) * 1997-11-17 1999-10-12 Perricone; Nicholas V. Treatment of scar tissue using lipoic acid
ITMI981586A1 (it) * 1998-07-10 2000-01-10 Giorgio Panin Vitamina e e suoi esteri per l'uso nel trattamento topico di patologie delle mucose
GB9814862D0 (en) * 1998-07-10 1998-09-09 South Bank Univ Entpr Ltd Method and equipment for measuring vapour flux from surfaces
US6395757B1 (en) 1998-08-31 2002-05-28 Arthur M. Bobrove Method for treating hot flashes in humans
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
EP1171120A4 (en) 1999-02-02 2004-11-17 Avon Prod Inc PROCESS FOR ATTENUATING DISEASES RELATED TO HEAT FLUSHES AND COMPOSITIONS THEREFOR
US6914073B2 (en) 1999-03-18 2005-07-05 Bristol Myers Squibb Company Vitamin formulation for cardiovascular health
US6596306B1 (en) * 2000-07-07 2003-07-22 David Ho Sue San Ho Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs
DE10034233A1 (de) 2000-07-14 2002-01-24 Basf Ag Tocotrienolchinon-Cyclisierungsprodukte
JP4693140B2 (ja) 2000-10-06 2011-06-01 富士化学工業株式会社 トコトリエノール含有医薬用剤
US20020120001A1 (en) 2000-10-13 2002-08-29 Ashni Naturaceuticals, Inc. Compositions containing tryptamines, cartenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect
US7090862B2 (en) 2001-03-30 2006-08-15 Abbott Laboratories Method of improving the antioxidant status of an infant
US6319942B1 (en) * 2001-06-06 2001-11-20 Nicholas V. Perricone Topical scar treatments using alkanolamines
US20030236301A1 (en) 2001-12-19 2003-12-25 Bob Sanders Liposomal delivery of vitamin E based compounds
CN1674907A (zh) 2002-08-14 2005-09-28 法玛西亚普强责任有限公司 瑞波西汀在治疗热潮红中的用途
US20040102421A1 (en) 2002-11-21 2004-05-27 Children's Hospital Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
US7329688B2 (en) 2002-12-17 2008-02-12 Soft Gel Technologies, Inc. Natural vitamin E compositions with superior antioxidant potency
JP2007501846A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション トコトリエノールの予防的使用および治療的使用
US20060275228A1 (en) 2005-05-09 2006-12-07 Bissett Donald L Skin care compositions containing idebenone
WO2007002036A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Thomas Lavin Tyroid hormone in burn and adipose deposites
CA2684604A1 (en) 2007-05-15 2008-11-27 Puretech Ventures Methods and compositions for treating skin conditions
MY148321A (en) 2007-10-02 2013-03-29 Malaysian Palm Oil Board Mpob Vitamin e supplementation to tetanus toxoid
WO2011001258A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Evita Life Science Pte. Ltd Compositions, methods, and kits for treating viral and bacterial infections by tocotrienols, tocomonoenols, tocodienols, tocopherols, and their derivates
EP2861069A4 (en) 2012-05-18 2016-03-30 Univ Ohio State METHODS FOR IMPROVING HEPATIC FUNCTION
WO2013185022A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 The Ohio State University Methods and compositions for improving pial collateral circulation and treating blood clotting disorders
ES2700983T3 (es) 2012-06-08 2019-02-20 Univ Ohio State Tratamiento de lesión cicatricial usando tocotrienol
KR20150058157A (ko) 2012-07-19 2015-05-28 더 오하이오 스테이트 유니버시티 응고 병리상태를 개선시키는 방법 및 관련 물질 및 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996019214A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Perricone Nicholas V Method and compositions for topical application of tocotrienol to the skin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHARON LING等: "Tocomin®-Novel ingredient for a double-pronged beauty effect", 《HTTP://WWW.TOCOTRIENOL.ORG/IMAGES/STORIES/PDF_UPLOAD/MAGAZINES/TOCOMIN%20-DOUBLE%20PRONGED%20BEAUTY_EFFECTNUTRACOS%20MAY%202010.PDF》 *
SHARON LING等: "Tocomin®-Novel ingredient for a double-pronged beauty effect", 《HTTP://WWW.TOCOTRIENOL.ORG/IMAGES/STORIES/PDF_UPLOAD/MAGAZINES/TOCOMIN%20-DOUBLE%20PRONGED%20BEAUTY_EFFECTNUTRACOS%20MAY%202010.PDF》, 30 June 2010 (2010-06-30), pages 62 - 64 *
无: "View of NCT00700791 on 2012_03_06", 《HTTPS://CLINICALTRIALS.GOV/ARCHIVE/NCT00700791/2012_03_06》, 6 March 2012 (2012-03-06), pages 1 - 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10251861B2 (en) 2019-04-09
EP2858639A4 (en) 2016-03-02
EP2858639A1 (en) 2015-04-15
US20150182493A1 (en) 2015-07-02
RU2014153087A (ru) 2016-08-20
RU2638793C2 (ru) 2017-12-15
AU2013271442A1 (en) 2015-01-29
AU2013271442B2 (en) 2017-10-05
WO2013185024A1 (en) 2013-12-12
KR20150024888A (ko) 2015-03-09
ES2700983T3 (es) 2019-02-20
EP2858639B1 (en) 2018-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Elmets et al. Joint AAD–NPF Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapy and alternative medicine modalities for psoriasis severity measures
Korgavkar et al. Stretch marks during pregnancy: a review of topical prevention
FAAD A six-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the safety and efficacy of a nutraceutical supplement for promoting hair growth in women with self-perceived thinning hair
Rzany et al. Reduction of unwanted submental fat with ATX‐101 (deoxycholic acid), an adipocytolytic injectable treatment: results from a phase III, randomized, placebo‐controlled study
Tighe et al. Effect of increased consumption of whole-grain foods on blood pressure and other cardiovascular risk markers in healthy middle-aged persons: a randomized controlled trial
Pearson et al. The pro-oxidant activity of high-dose vitamin E supplements in vivo
Ingram et al. A double-blind randomized controlled trial of isoflavones in the treatment of cyclical mastalgia
Brooker et al. Double-blind, placebo-controlled, randomised phase II trial of IH636 grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) in patients with radiation-induced breast induration
EP0902665A1 (en) Dietary phytoestrogen in estrogen replacement therapy
Panpimanmas et al. Experimental comparative study of the efficacy and side effects of Cissus quadrangularis L.(Vitaceae) to Daflon (Servier) and placebo in the treatment of acute hemorrhoids
As’adi et al. The effect of Saqez (Pistacia atlantica) ointment on the treatment of nipple fissure and nipple pain in breastfeeding women
Pezdirc et al. Can dietary intake influence perception of and measured appearance? A systematic review
Umpreecha et al. Efficacy and safety of topical 0.1% cannabidiol for managing recurrent aphthous ulcers: a randomized controlled trial
CN104507465A (zh) 使用生育三烯酚治疗灼伤和瘢痕损伤
Egert et al. No evidence for a thermic effect of the dietary flavonol quercetin: a pilot study in healthy normal-weight women
Chalkidou et al. The Comparative Study of the Administration of the Combination Preparation of Isoflavones and Hyaluronic Acid in Menopausal Women for the Treatment of the Symptoms of Menopause, Urogenital Atrophy and Oteoporosis in Relation to Existing Hormone Replacement Therapies
Nourozi et al. Effect of soy milk consumption on quality of life in Iranian postmenopausal women
Amini et al. The effects of dietary/herbal supplements and the serum levels of micronutrients on the healing of diabetic foot ulcers in animal and human models: a systematic review
Ahn et al. Exploring the efficacy and safety of topical Jaungo application in patients with atopic dermatitis: a pilot randomized, double-blind, placebo-controlled study
Sundari et al. Supplementation of vitamin E 400 IU decreases malondialdehyde level of obese women staff at School of Medicine Udayana University
US10238629B2 (en) Methods for reducing the occurrence of hot flashes
CN109700801A (zh) 一种治疗银屑病的药物组合物
Cunha et al. Nutritonal evaluation of pemphigus foliaceus patients on long term glucocorticoid therapy
de Oliveira et al. Nutritional therapy in the treatment of pressure injuries: a systematic
Alirezaei et al. The Effect of a Combined Topical Herbal Cream on the Incidence and Severity of Striae Gravidarum in Primiparous Women: A Randomized Clinical Trial

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150408