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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Computerprogrammprodukte
zum Bestimmen, ob Subjekte ein Risiko, Typ-2-Diabetes und andere
Insulinresistenzkrankheiten zu entwickeln, aufweisen.
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Allgemeiner
Stand der Technik
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Typ-2-Diabetes,
manchmal als im Erwachsenendiabetes oder nicht-insulinabhängiger Diabetes
mellitus (non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) bezeichnet,
betrifft allein in den Vereinigten Staaten von Amerika ungefähr 15 Millionen
Menschen. Darüber
hinaus haben ungefähr
21 Millionen Amerikaner eine beeinträchtigte Glukosetoleranz oder „Borderline-Diabetes" (gekennzeichnet
durch hohe Blutzuckerspiegel, die nicht hoch genug sind, um als
diabetisch angesehen zu werden). Sowohl Typ-2-Diabetes als auch
Borderline-Diabetes hängen
mit Insulinresistenz zusammen, einem Zustand, in dem der Körper dabei
scheitert, normal auf Insulin zu reagieren. Insulinresistenz wird
mit anderen Gesundheitsproblemen assoziiert, einschließlich Bluthochdruck
und Herzerkrankung. Wenn Insulinresistenz nicht kontrolliert wird,
kann sie sich tatsächlich
zu Typ-2-Diabetes
entwickeln. Typ-2-Diabetes ist mit einem zwei- bis vierfach höheren Risiko für koronare
Herzerkrankung verbunden und diabetische Patienten weisen ein erhöhtes Risiko
für mit
kardiovaskulärer
Erkrankung assoziierte Morbidität
und Mortalität
auf.
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Typ-2-Diabetes
ist traditionell durch den Nachweis von erhöhten Spiegeln von Glukose (Zucker)
im Blut (Hyperglykämie)
diagnostiziert worden. Obwohl Hyperglykämie ein starker Indikator für Diabetes
ist, ist sie eine sehr späte
Entwicklungsstufe in der Ereigniskette, die von Insulinresistenz
zum voll ausgebrochenen Diabetes führt. Dementsprechend wäre es wünschenswert,
eine Methode zum Identifizieren, ob ein Subjekt ein Risiko aufweist,
Typ-2-Diabetes zu
entwickeln (d. h. für
den Zustand prädisponiert
ist), oder nicht, vor der Entwicklung der klassischen Symptome,
wie Hyperglykämie,
zu haben. Ein früherer
Nachweis von Indikatoren der Erkrankung (z. B. Nachweis eines Anstiegs
der Glukosespiegel, bevor die Spiegel eine Höhe erreichen, die hoch genug
ist, um als Hyperglykämie
angesehen zu werden) kann in einer effektiveren Behandlung der Erkrankung,
wenn nicht sogar Prävention
des Beginns der Erkrankung resultieren.
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Die
Diagnose von kardiovaskulären
Krankheiten, wie koronarer Herzerkrankung (KHK), wird routinemäßig durch
die Messung und Analyse von Blutcholesterinspiegeln von Subjekten,
bei denen vermutet wird, dass sie solche Krankheiten haben, erreicht.
In solchen Analysen werden das Gesamtserumcholesterin (total serum
cholesterol, TC) sowie die Plasmatriglyceridspiegel (TG) gemessen.
Darüber
hinaus werden oftmals die Spiegel der Haupt-Lipoprotein-Bestandteile
oder Klassen von Cholesterin gemessen. Diese Haupt-Lipoprotein-Bestandteile
umfassen Lipoprotein geringer Dichte (low-density lipoprotein, LDL),
Lipoprotein hoher Dichte (high-density lipoprotein, HDL) und Lipoprotein
sehr geringer Dichte (very low-density lipoprotein, VLDL). Die Haupt-Lipoprotein-Bestandteile
können
basierend auf einer weiteren Verfeinerung der Teilchendichten weiter in
Subklassen unterteilt werden. Krauss et al., J. Lipid Research 23,
97–104
(1982); Atger et al., Clinical Chemistry 37, 1149–1152 (1991).
Eine Subklasse von Lipoproteinteilchen umfasst Teilchen, die gemeinsame
physikalische Eigenschaften aufweisen, wie Dichte. Durch die Dichte
unterschiedene Subklassen können
als eine Subklasse der Lipoproteinklasse betrachtet werden, die
Teilchen mit der Dichte der Subklassen enthält.
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US-Patentschrift
Nr. 4,933,844 an Otvos beschreibt die Verwendung von magnetischer
Protonen-Kernresonanzspektroskopie (1H-NMR-Spektroskopie)
zum Analysieren von Blutplasma und Bestimmen der Konzentration der
Haupt-Lipoprotein-Bestandteile
in einer Blutplasmaprobe. US-Patentschrift Nr. 5,343,389 an Otvos
beschreibt die Verwendung von 1H-NMR-Spektroskopie zum
Analysieren von Blutplasma oder Blutserum auf Konzentrationen von
Lipoproteinsubklassen. Die in diesen Patenten beschriebenen Verfahren
beruhen auf der Tatsache, dass 1H-NMR-Spektra
von menschlichem Blutplasma zwei markante Peaks aufweisen, deren
Mitte bei ungefähr
1,2 und 0,8 ppm (bezüglich
des chemischen Verschiebungsstandards) liegt. Diese Peaks rühren von
Methylen-Protonen (CH2-Protonen) bzw. Methyl-Protonen
(CH3-Protonen) von Plasmalipiden her. Jeder
dieser Peaks ist von Natur aus heterogen und besteht aus überlappenden
Resonanzen von Protonen der einzelnen chemisch unterschiedlichen
Klassen von Lipiden, die im Plasma vorliegen: Triglyceride; Cholesterin;
Cholesterinester und Phospholipide. Diese Lipide sind in den oben
beschriebenen drei Hauptklassen von Lipoproteinteilchen zusammengepackt,
die sich von der Dichte und den Anteilen der Lipide, die sie enthalten,
her unterscheiden. Die Heterogenität dieser Plasmasignale spiegelt
sich in ihren komplexen Linienformen wider, die aufgrund von Schwankungen
der Plasmakonzentrationen der verschiedenen Lipoproteinteilchen,
die jeweils ihre eigenen charakteristisch unterschiedlichen NMR-Spektraleigenschaf ten aufweisen,
von Mensch zu Mensch variieren. Darüber hinaus zeigen Lipoproteinsubklassen
der Haupt-Lipoproteinklassen bzw. -Bestandteile durch NMR messbare
Eigenschaften auf, die sich von anderen Subklassen unterscheiden.
Die NMR-Eigenschaften einer Subklasse können sich in vielerlei Hinsicht
unterscheiden, wie durch Schwankungen der chemischen Verschiebung
oder der Linienform, was die Subklasse von anderen Subklassen unterscheidbar
macht.
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Aufgaben und
Zusammenfassung der Erfindung
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In
Anbetracht des Vorstehenden ist es eine Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, ein verlässlicheres Verfahren
zum Bestimmen, ob ein Subjekt ein Risiko aufweist, Typ-2-Diabetes zu entwickeln,
bereitzustellen.
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Es
ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein präziseres
und/oder verlässlicheres
Verfahren zum Bestimmen, ob ein Subjekt ein Risiko aufweist, Insulinresistenz
zu entwickeln, bereitzustellen.
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Es
ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes
Verfahren zum Bestimmen, ob ein Subjekt an Insulinresistenz leidet,
bereitzustellen.
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Es
ist eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes
Verfahren zum Bewerten der Wirksamkeit einer Behandlung eines Subjekts,
das an Typ-2-Diabetes leidet, bereitzustellen.
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Es
ist zusätzlich
dazu eine andere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum gleichzeitigen
Bestimmen der Glukosekonzentration in einer Blutplasma- oder Blutserumprobe („Blutglukosespiegel") bereitzustellen
und weiterhin dazu in der Lage zu sein, Blutglukosespiegel bei subhyperglykämischen
Spiegeln zu bestimmen.
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Um
die Notwendigkeit des Durchführens
zahlreicher, teurer und doppelt ausgeführter Tests zum Bestimmen des
Risikos für
Typ-2-Diabetes und Insulinresistenzkrankheiten zu minimieren, ist
es eine noch andere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Bestimmen
der Glukosekonzentration in einer Blutplasma- oder Blutserumprobe
gleichzeitig mit dem Bestimmen anderer auf Lipid basierender Risikofaktoren
für Typ-2-Diabetes
oder Insulinresistenz bereitzustellen.
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Es
ist eine zusätzliche
Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine ökonomische Methode zum Screenen
einer Blutplasmaprobe eines Subjekts, um das Risiko des Subjekts,
Typ-2-Diabetes zu entwickeln, zu bestimmen, bereitzustellen.
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Es
ist eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Computerprogrammprodukt
zum Bestimmen, ob ein Subjekt ein Risiko aufweist, Typ-2-Diabetes
zu entwickeln, bereitzustellen.
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Diese
und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden durch ein
Verfahren zum Identifizieren eines Patienten mit einem erhöhten Risiko,
Typ-2-Diabetes zu entwickeln, durch Analysieren der NMR-Messungen
der Lipoproteinsubklassen-Bestandteile
des Patienten bereitgestellt. Darüber hinaus kann das Risiko des
Patienten, Typ-2-Diabetes zu entwickeln, durch Analysieren der Blutglukosespiegel
des Patienten mit NMR-Spektralanalyse weiter bestimmt werden. Die
Befähigung
zum Analysieren der Blutglukosespiegel eines Patienten durch NMR-Analyse
bietet insofern mehrere Vorteile, dass sie ermöglicht, eine Blutglukosemessung gleichzeitig
mit Messungen der Lipoproteinsubklassen-Bestandteile eines Patienten vorzunehmen,
wodurch das Erfordernis von mehrfachen Testereignissen zum Bestimmen
des Risikos für
Typ-2-Diabetes vermieden wird. Des Weiteren sorgt die Empfindlichkeit
des auf NMR basierenden Blutglukosetests, der in Verbindung mit einem
auf NMR basierenden Blutlipoproteintest durchgeführt wird, für ein früheres Erkennen des Risikos, Typ-2-Diabetes
zu entwickeln. Ein mäßig erhöhter Blutglukosespiegel
bei Abwesenheit anderer Indikatoren des Risikos, die Erkrankung
zu entwickeln, könnte
nicht dazu ausreichen, einen Gesundheitsdienstleister oder einen
Patienten zu warnen, dass ein erhöhtes Risiko, die Erkrankung
zu entwickeln, vorliegt. Ein mäßig erhöhter Blutglukosespiegel,
wie mittels der auf NMR basierenden Verfahren der vorliegenden Erfindung
nachgewiesen, in Verbindung mit dem Vorliegen anderer Risikofaktoren,
die mittels der auf NMR basierenden Blutlipoproteinanalyse der vorliegenden
Erfindung identifiziert wurden, ermöglicht einem praktischen Arzt
jedoch, das Risiko, die Krankheit zu entwickeln, vor dem Beginn
der voll ausgebrochenen Erkrankung zu bestimmen.
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Insbesondere
handelt es sich bei einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden
Erfindung um ein Verfahren zum Beurteilen des Risikos eines Patienten,
Typ-2-Diabetes oder Insulinresistenz zu haben oder zu entwickeln,
basierend auf von NMR abgeleiteter, auf Lipoprotein basierender
Information. Das Verfahren umfasst die Schritte des Erhaltens mindestens
eines Protonen-NMR-spektrographischen Signals aus einer Blutplasma-
oder -serumprobe eines Patienten, um eine NMR-Spektralanalyse davon durchzuführen, Ableitens
eines auf NMR basierenden Lipoproteinmesswerts für mehrere Lipoproteinsubklassen-Bestandteile
basierend auf dem Schritt des Erhaltens, Vergleichens der auf NMR
basierenden gemessenen Lipoproteinsubklassen-Bestandteilwerte mit
einem vorbestimmten Testkriterium, wobei das vorbestimmte Testkriterium
einen Lipoproteinsubklassen-Bestandteilwert oder -wertebereich für einen
beliebigen oder jeden der mehreren ausgewählten Lipoproteinsubklassen-Bestandteile
von Interesse definiert, die einen damit assoziierten ungünstigen
oder positiven Risikofaktor aufweisen, um das Vorliegen von diabetischer
Dyslipidämie
zu bestimmen, und Beurteilen des Risikos eines Patienten, Typ-2-Diabetes
und/oder Insulinresistenz zu haben oder zu entwickeln, basierend auf
der Bestimmung diabetischer Dyslipidämie des Schritts des Vergleichens.
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Der
Patient kann ein Subjekt sein, bei dem vermutet wird, dass es ein
Risiko aufweist, Typ-2-Diabetes zu entwickeln, oder kann ein Subjekt
sein, das sich aus einem beliebigen anderen Grund (z. B. als ein
Standardscreening auf kardiovaskuläre Erkrankung) einer Lipoproteinanalyse
unterzieht. Das Subjekt kann Symptome von Typ-2-Diabetes aufzeigen,
kann jedoch alternativ dazu auch asymptomatisch sein. Diese auf
NMR basierende Analyse umfasst das Bestimmen eines Lipoprotein-spezifischen
Subklassen-Bestandteils, der als ein unabhängig davon prädiktiver
Risikofaktor (bei Isolation der anderen Bestandteilwerte) identifiziert
wurde, und das Bestimmen eines Risikos, das mit einer Kombination
von bestimmten der Messwerte der Subklassen-Bestandteile assoziiert wird. Das Kombinationsverfahren
identifiziert, ob die Resultate des Patienten eine positive Übereinstimmung
mit mittels NMR gemessenen Schlüsselfaktoren
liefert. Ein Faktor ist die Bestimmung des Vorliegens von diabetischer
Dyslipidämie
(d. h. eine Anhäufung
von vorbestimmten mittelmäßigen, Borderline-
oder positiven, auf den Lipoproteinsubklassen oder -Bestandteilen
basierenden NMR-Risikowerten). Ein zusätzlicher Faktor ist der Nachweis
mindestens eines mäßig erhöhten, mittels
NMR gemessenen Glukosespiegels. Vorteilhafterweise ermöglicht diese
Art von Risikoanalyse eine Bestimmung der Blutglukosespiegel vor
einem Anstieg der Blutglukosespiegel, der dazu ausreicht, als Hyperglykämie zu qualifizieren
(d. h. ein mäßig erhöhter Blutglukosespiegel,
der potentiell Typ-2-Diabetes
anzeigt, kann nachgewiesen werden).
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In
einem anderen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung umfasst das
Verfahren weiterhin das gleichzeitige Erstellen eines auf NMR basierenden
Glukosemesswerts für
die Blutplasma- oder -serumprobe des Patienten und das Vergleichen
des auf NMR basierenden Glukosemesswerts mit einem vorbestimmten Testkriterium.
Das Verfahren umfasst außerdem
das Bestimmen des Risikos des Patienten, Typ-2-Diabetes zu haben oder zu entwickeln,
basierend auf dem Nachweis erhöhter
Glukosespiegel. Dementsprechend kann das Risiko eines Patienten
für Typ-2-Diabetes
basierend auf dem Vorliegen (oder der Abwesenheit) von diabetischer
Dyslipidämie
und auf dem Vorliegen oder der Abwesenheit von zumindest mäßig erhöhten Glukosespiegeln
beurteilt werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
beinhalten die auf NMR basierenden gemessenen Werte der Lipoproteinsubklassen-Bestandteile die
Werte, die mit LDL-Größe, LDL-Teilchen,
großem
HDL-Cholesterin und großem
VLDL-Triglycerid assoziiert sind.
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In
diesem Verfahren wird ein NMR-Referenzdatenspektrum, das Glukose
in einer Referenzblutplasma- oder -serumprobe oder einem Referenzblutplasma-
oder -serumspezimen entspricht, erlangt und in einem Computerspeicher
gespeichert. Ein Referenzkoeffizient wird einem Glukosesignal oder
einer Gruppe von Glukosesignalen („Referenz-Glukose-Linienform") in dem Referenzspektrum
zugeordnet, dessen Wert auf der Glukosekonzentration jenes Referenzspezimens
basiert und mittels einer unabhängigen
chemischen Glukosemessung bestimmt wurde. Ein NMR-Spektrum des Blutplasma-
oder -serumspezimens eines Patienten wird zu einem späteren Zeitpunkt
unter Messbedingungen erlangt, die (im Wesentlichen) mit denen identisch
sind, die zum Erhalten des Glukose-Referenzspektrums verwendet wurden,
und in einem Computerspeicher gespeichert. Die Referenz-Glukose-Linienform
wird mit demselben Glukosesignal oder derselben Gruppe von Signalen
in dem Patientenspektrum („Patienten-Glukose-Linienform") verglichen. Dann
wird eine Berechnung durchgeführt,
die den Skalierungsfaktor bestimmt, der zum Anpassen der Amplitude
der Referenz-Glukose-Linienform benötigt wird, um die beste Übereinstimmung
mit der Patienten-Glukose-Linienform zu ergeben. Dieser Skalierungsfaktor
wird mit dem Referenzkoeffizienten multipliziert, um die Konzentration
von Glukose in dem Patientenblutplasma- oder -serumspezimen zu ergeben.
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Vorzugsweise
wird der Bereich von 3,29 bis 3,54 ppm oder von 3,64 bis 3,90 ppm
der Protonen-NMR-Daten für
Glukose zur Glukoseanalyse verwendet. Vorzugsweise beinhaltet das
vorbestimmte Testkriterium des Schritts des Vergleichens im Verfahren
der vorliegenden Erfindung Werte, die mit positiven Risikofaktoren
assoziiert sind, für
ein beliebiges von LDL-Subklassen-Konzentration, LDL-Subklassen-Teilchengröße, LDL-Subklassen-Teilchenkonzentration,
Konzentration von kleinem LDL, Konzentration von großem HDL
und Konzentration von großem
VLDL, Chylomikronen, eine beliebige der sechs Subklassen von VLDL, IDL,
eine beliebige der drei Subklassen von LDL und eine beliebige der
fünf Subklassen
von HDL. Vorzugsweise identifiziert das vorbestimmte Testkriterium
für ungünstiges
LDL die kleine LDL-Subklasse als erhöht. Vorzugsweise identifiziert
das vorbestimmte Testkriterium für
eine ungünstige
Konzentration von großem
HDL einen niedrigen Spiegel von großem HDL. Vorzugsweise identifiziert
das vorbestimmte Testkriterium für
eine ungünstige
Konzentration von großem
VLDL einen erhöhten
Spiegel von großem
VLDL.
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Ein
Patient wird als ein Risiko, Insulinresistenz oder Typ-2-Diabetes zu haben
oder zu entwickeln, aufweisend identifiziert, wenn sowohl (a) der
auf NMR basierende Glukosemesswert ein erhöhter Blutglukosespiegel ist
und (b) das gleichzeitige Vorliegen von diabetischer Dyslipidämie bestimmt
wird, basierend auf der positiven Identifizierung, dass mindestens
zwei der Werte der Subklassen der auf Lipoprotein basierenden Bestandteile
gemäß dem vorbestimmten
Testkriterium ungünstig
sind.
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Ein
zusätzlicher
Gesichtspunkt der Erfindung ist ein Verfahren zum Bewerten der Wirksamkeit
einer Behandlung eines Subjekts, das sich einer Behandlung für Typ-2-Diabetes, basierend
auf personalisierter, mittels NMR gemessener Lipoprotein-Information,
unterzieht. Das Verfahren umfasst das Erhalten eines Baseline-Profils,
das gemessene Werte für
mehrere Lipoproteinsubklassen-Bestandteile in einer Blutplasma-
oder -serumprobe eines Patienten beinhaltet. Das Baseline-Profil
wird von einer Protonen-NMR-Spektralanalyse der
Blutplasma- oder -serumprobe des Patienten abgeleitet, die Konzentrations-
und/oder Größen werte
der Lipoproteinsubklassen-Bestandteile misst. Ein zweites Profil
von mittels Protonen-NMR gemessenen Lipoproteinsubklassen-Bestandteilwerten
für eine
Blutplasma- oder -serumprobe eines Patienten wird erhalten, nachdem
das Subjekt sich einer Behandlung für Typ-2-Diabetes unterzogen
hat, und das zweite Profils wird mit der Baseline verglichen. Ein
Unterschied zwischen dem zweiten Profil und dem Baseline-Profil
des Subjekts liefert einen Hinweis auf die Wirksamkeit der Behandlung
für Typ-2-Diabetes
des Subjekts. Das Baseline-Profil kann erhalten werden, bevor das
Subjekt überhaupt
die Behandlung für
Insulinresistenz begonnen hat, oder kann erhalten werden, nachdem
die Behandlung begonnen hat.
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Vorzugsweise
werden die Protonen-NMR-Spektralanalyse des Baseline-Profils und
des zweiten Profils ausgeführt,
um einen Glukosemesswert für
die Blutplasma- oder -serumprobe des Patienten zu liefern, wobei
die Glukosemessung gleichzeitig mit den mittels Protonen-NMR gemessenen
Lipoproteinsubklassen-Bestandteilwerten des Subjekts erhalten wird.
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Ein
zusätzlicher
Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung umfasst weiterhin das Messen
der Glukosekonzentration mittels Erlangen eines Protonen-NMR-Referenzdatenspektrums
in einem Bereich von Interesse, der Glukose in einem Referenzblutplasma-
oder -serumspezimen entspricht, Bestimmen einer Referenz-Glukose-Linienform
in dem Referenzspektrum, basierend auf mindestens einem Signal in
dem Referenzspektrum, Zuordnen eines Referenzkoeffizienten zu der
Referenz-Glukose-Linienform in dem Referenzspektrum, Erlangen eines
Protonen-NMR-Spektrums eines Blutplasma- oder -serumspezimens eines Patienten, das
dem Bereich von Interesse in dem Referenzspezimen entspricht, Identifizie ren
einer Patienten-Glukose-Linienform für das Patientenspezimen in
dem Patienten-NMR-Spektrum, basierend auf demselben mindestens einen
Signal, das zum Bestimmen der Referenz-Glukose-Linienform in dem
Referenzspektrum verwendet wurde, Vergleichen der Referenz-Glukose-Linienform
mit der Patienten-Glukose-Linienform, Angleichen der Amplitude der
Referenz-Glukose-Linienform an die Patienten-Glukose-Linienform, Errechnen
eines Skalierungsfaktors, basierend auf dem Schritt des Angleichens,
und Bestimmen der Konzentration von Glukose in dem Patientenblutplasma-
oder -serumspezimen in Abhängigkeit
von dem Wert des Skalierungsfaktors und des Referenzkoeffizienten.
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Vorzugsweise
basiert der Wert des Referenzkoeffizienten auf einer unabhängigen chemischen
Messung der Glukosekonzentration des Referenzspezimens. Vorzugsweise
werden das NMR-Referenzspektrum und
das Patientenspektrum bei im Wesentlichen derselben magnetischen
Feldstärke
und derselben Spezimentemperatur erhalten. Vorzugsweise wird das
Referenzspektrum von Blutplasma als sich innerhalb eines Bereichs
befindend identifiziert, der sich von 3,64 bis 3,90 ppm eines Protonen-NMR-Spektrums
von Blutplasma erstreckt. Alternativ dazu wird das Referenzspektrum
von Blutplasma als sich innerhalb eines Bereichs befindend identifiziert,
der sich von 3,29 bis 3,54 ppm eines Protonen-NMR-Spektrums von
Blutplasma erstreckt. Alternativ dazu wird das Referenzspektrum
von Blutplasma als sich innerhalb von zwei Bereichen von Interesse
eines Protonen-NMR-Spektrums
von Blutplasma befindend identifiziert, einem ersten Bereich, der
sich von 3,64 bis 3,90 ppm erstreckt, und einem zweiten Bereich,
der sich von 3,29 bis 3,54 ppm erstreckt.
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In
einem alternativen Gesichtspunkt umfasst das Verfahren der vorliegenden
Erfindung weiterhin den Schritt des Beurteilens des Risikos des
Patienten, koronare Herzerkrankung (KHK) zu haben oder zu entwickeln,
basierend auf einem vorbestimmten KHK-Testkriterium, unter Verwendung
ausgewählter,
von NMR abgeleiteter Lipoproteinsubklassen-Messungen. Vorzugsweise umfasst das
Verfahren weiterhin das Erstellen eines Patientenberichts, um den
optischen Vergleich einer Verteilung gemessener Werte mit einer
Verteilung von Standardtestkriterien zu erleichtern.
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Vorzugsweise
umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung weiterhin das Beurteilen
des Risikos, Gestations- oder
juvenilen Diabetes zu entwickeln. Ein weiterer Gesichtspunkt der
vorliegenden Erfindung ist ein Computerprogrammprodukt zur personalisierten,
auf NMR basierenden Risikobeurteilung für Typ-2-Diabetes. Das Computerprogrammprodukt
umfasst ein computerlesbares Speichermedium mit einem in dem Medium
eingebetteten computerlesbaren Programmcodemittel. Die computerlesbaren
Programmcodemittel umfassen Computercodemittel zum Erstellen eines
Protonen-NMR-Spektrums und Messen der Werte, die mit der Konzentration
oder Größe mehrerer
Lipoproteinsubklassen-Bestandteile für eine Blutplasma- oder -serumprobe
eines Patienten assoziiert sind. Das Computerprogrammprodukt umfasst
außerdem
Computercodemittel zum Vergleichen mehrerer mittels NMR gemessener
Lipoproteinsubklassen-Bestandteilwerte mit einem vorbestimmten Testkriterium,
das als ein ungünstiger
Wert oder Wertebereich für
ausgewählte
Lipoproteinsubklassen-Bestandteile definiert ist. Das Computercodemittel
identifiziert zum Bestimmen des Vorliegens von diabetischer Dyslipidämie mindestens
einen ungünstigen
gemessenen Lipoproteinsubklas sen-Bestandteilwert identifiziert und
beurteilt das Risiko eines Patienten, Typ-2-Diabetes oder Insulinresistenz
zu entwickeln, basierend auf der Bestimmung diabetischer Dyslipidämie.
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Vorzugsweise
umfasst das Computerprogrammprodukt weiterhin Computercodemittel
zum gleichzeitigen Erstellen einer Protonen-NMR-Spektralanalyse
zum Definieren des Glukosespiegels für die Blutplasma- oder -serumprobe
des Patienten. Das Computercodemittel umfasst das Erstellen einer
Patienten-Glukose-Linienform, Vergleichen des Glukosespektrums mit
einer Referenz-Glukose-Linienform mit einer zugehörigen Amplitude,
Angleichen der Amplitude der Referenz-Glukose-Linienform an die
Patienten-Glukose-Linienform und Bestimmen der Konzentration von
Glukose in dem Patientenblutplasma- oder -serumspezimen. Das Computerprogrammprodukt
umfasst außerdem
Computercodemittel zum Vergleichen der gemessenen Glukosekonzentration
mit einem vorbestimmten Testkriterium, um zu beurteilen, ob die
Glukosemessung erhöht
ist, und Computercodemittel zum Beurteilen des Risikos des Patienten,
Typ-2-Diabetes zu haben oder zu entwickeln, zumindest teilweise
basierend auf der Bestimmung eines erhöhten Glukosespiegels.
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Vorzugsweise
umfasst das Computerprogrammprodukt weiterhin Computercodemittel
zum Beurteilen des Risikos des Patienten, koronare Herzerkrankung
(KHK) zu haben oder zu entwickeln, basierend auf einem vorbestimmten
KHK-Testkriterium,
unter Verwendung ausgewählter,
von NMR abgeleiteter Lipoproteinsubklassen-Messungen,
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Vorzugsweise
ist das computerlesbare Programmcodemittel zum Bereitstellen eines
Risikoanalysenteils neben den gemesse nen Lipoproteinwerten angeordnet,
wobei der Risikoanalyseteil Informationen anzeigt, die einem höheren und
einem niedrigeren Risiko für
Typ-2-Diabetes entsprechen. Der gemessene Wert ist im Risikoanalyseteil
optisch verstärkt,
um den damit verbundenen Risikograd optisch anzuzeigen, wodurch eine
gleichzeitige Referenzrichtlinie zur Deutung des gemessenen Werts
bereitgestellt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform beinhalten die auf
NMR basierenden Lipoproteinwerte die Subklassenwerte, die mit LDL-Größe, LDL-Teilchen,
großem
HDL-Cholesterin und großem
VLDL-Triglycerid assoziiert sind, und das Computerprogrammprodukt
umfasst weiterhin computerlesbare Programmcodemittel zum Darstellen
der Lipoproteinmesswerte, so dass jeder der Lipoproteinmesswerte
im Wesentlichen in eine Linie gebracht ist.
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Vorzugsweise
beinhalten die mittels NMR gemessenen Werte bei den hierin beschriebenen
Verfahren und Computerprogrammprodukten: (a) die LDL-Größe und die
Konzentrationen von LDL-Subklassen-Teilchen, großem HDL-Cholesterin und großem VLDL-Triglycerid
und (b) den gemessenen Blutglukosespiegel.
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Die
vorliegende Erfindung ist vorteilhaft, da das oben beschriebene
Verfahren präzise
und verlässlich anzeigen
kann, ob ein Subjekt ein Risiko aufweist, Typ-2-Diabetes oder eine
andere Insulinresistenzkrankheit, wie Insulinresistenzsyndrom, zu
entwickeln. Das Verfahren liefert insofern gegenüber den herkömmlichen Testverfahren
für Typ-2-Diabetes und andere
Insulinresistenzkrankheiten Vorteile, indem es eine Indikation eines
erhöhten
Risikos für
die Erkrankung vor der Entwicklung von Symptomen der Erkrankung
liefern kann, wie einen Blutglukosespiegel, der hoch genug ist,
um als Hyperglykämie
angesehen zu werden. Zu dem Zeitpunkt, zu dem diese Symptome mit
herkömmlichen
Verfahren nachgewiesen werden können,
befindet sich die Typ-2-Diabetes-Krankheit
(oder eine andere Insulinresistenzkrankheit) bereits in einem fortgeschrittenen
Stadium. Die auf NMR basierenden Verfahren der vorliegenden Erfindung
können
ein erhöhtes
Risiko, Typ-2-Diabetes zu entwickeln, früher in der Entwicklung der
Erkrankung (z. B. vor der Symptomentwicklung) anzeigen, da (1) Risikofaktoren,
die mittels der auf NMR basierenden Lipoproteinanalyse beurteilt
wurden, eine frühe
Indikation der Erkrankung liefern und (2) die auf NMR basierende
Glukoseanalyse eine Bestimmung erhöhter Glukosespiegel, die subhyperglykämisch sind,
bereitstellt.
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Der
Nachweis von subhyperglykämischen
Glukosespiegeln bei Abwesenheit von anderen Indikatoren für das Risiko,
Typ-2-Diabetes zu
entwickeln, könnte
nicht dazu ausreichen, den Gesundheitsdienstleister eines Patienten
zu warnen, dass der Patient ein Risiko aufweist, die Erkrankung
zu entwickeln. Der Nachweis eines subhyperglykämischen Glukosespiegels, gleichzeitig
mit dem Nachweis anderer Risikoindikatoren getätigt, kann dem Gesundheitsdienstleister
jedoch die Möglichkeit
zum Eingriff vor der Entwicklung der Symptome von Typ-2-Diabetes
(d. h. hyperglykämische
Blutglukosespiegel) geben. Die vorliegende Erfindung erleichtert somit
insofern die Früherkennung
des Risikos, Typ-2-Diabetes
zu entwickeln, dass ein auf NMR basierender Test auf Blutglukosespiegel
routinemäßig gleichzeitig
mit einem auf NMR basierenden Test oder Screening anstelle von weithin
angeordneten Tests, die in der Regel zum Beurteilen von auf koronarer
Herzerkrankung basierender (auf KHK basierender) Blutlipoproteinwerte
verwendet werden, durch geführt
werden kann, wodurch die zusätzlichen
Kosten und die zusätzliche
Unannehmlichkeit mehrfacher Testereignisse vermieden wird. Das Routinescreening
bei jenen, die ein Risiko aufweisen, Typ-2-Diabetes zu entwickeln,
kann vorteilhafterweise eine Reduzierung der Anzahl von Einzelpersonen
erleichtern, bei denen der Zustand zur voll ausgebrochenen Erkrankung
fortschreitet, wodurch ein früherer
Eingriff und eine potentielle Prävention
des Fortschritts zur unheilbaren Phase der Erkrankung bereitgestellt
wird. Die Früherkennung
der Veranlagung für
die Krankheit, die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellt
wird, ermöglicht
somit Subjekten, die als ein Risiko aufweisend diagnostiziert wurden,
eine entsprechende Behandlung oder Änderungen ihrer Lebenswandel
zu einem früheren
Zeitpunkt zu beginnen. Diese Früherkennung
ist insofern vorteilhaft, dass sie die Schwere der Erkrankung, während diese
fortschreitet, mindern, wenn nicht sogar den Beginn der Erkrankung
verhindern kann. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann außerdem vorteilhaft
in Standard-Lipoprotein-Screenings
auf z. B. kardiovaskuläre
Erkrankung integriert werden.
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Wie
hierin beschrieben beinhalten zusätzliche Gesichtspunkte der
vorliegenden Erfindung Verfahren zum Bestimmen, ob ein Subjekt ein
Risiko aufweist, das Insulinresistenzsyndrom (auch als Syndrom X
bezeichnet) zu entwickeln. Weitere Gesichtspunkte der vorliegenden
Erfindung beinhalten Verfahren zum Bestimmen, ob ein Subjekt bereits
am Insulinresistenzsyndrom oder einer anderen Insulinresistenzkrankheit
leidet. In diesen und anderen Verfahren der Erfindung wird eine
Blutprobe mittels NMR-Linienform-Spektralanalyse wie oben beschrieben
analysiert. Insbesondere werden auf NMR basierende Lipoproteinwerte,
wie die Sub klassenwerte, die mit LDL-Größe, LDL-Teilchen, großem HDL-Cholesterin und großem VLDL-Triglycerid assoziiert
sind, gemessen und mit vorbestimmten Testkriterien verglichen. Die
Zufriedenstellung der spezifischen Testkriterien für die Beziehungen
zwischen den Referenzparametern und den gemessenen Parametern zeigt
an, dass die Subjekte ein Risiko aufweisen, das Insulinresistenzsyndrom
zu entwickeln, oder in der Tat am Insulinresistenzsyndrom leiden.
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Die
vorhergehenden und anderen Aufgaben und Gesichtspunkte der Erfindung
werden hierin ausführlicher
beschrieben.
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Kurzbeschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
ein NMR-Spektrum von Blutplasma, wobei die zwei Bereiche, die Signale
enthalten, die von den Protonen von Blutglukose herrühren, angezeigt
sind.
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2 ist
ein Teil-NMR-Spektrum von Blutplasma, das insbesondere die zwei
Bereiche, die Signale enthalten, die von den Protonen von Blutglukose
erzeugt wurden, hervorhebt.
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3A–3B bilden
zusammen ein Ablaufdiagramm eines Computerprogramms zum Bestimmen der
Konzentration von Blutglukose in einer Blutserum- oder Blutplasmaprobe
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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4 ist
ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens zum Durchführen des Verfahrens der vorliegenden
Erfindung.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung wird nun hierin im Folgenden vollständiger mit
Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, in denen
bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung gezeigt sind. Diese Erfindung kann jedoch in vielen
verschiedenen Formen verkörpert
werden und sollte nicht als auf die hierin ausgeführten Ausführungsformen
beschränkt
ausgelegt werden; vielmehr sind diese Ausführungsformen bereitgestellt,
damit diese Offenbarung genau und komplett ist und Fachmännern den
Schutzumfang der Erfindung vollständig vermittelt.
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Die
vorliegende Erfindung ist für
sowohl medizinische als auch tierärztliche Verwendungen geeignet. Geeignete
Subjekte beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Säuger- und Vogelsubjekte;
vorzugsweise Säugersubjekte;
mehr bevorzugt Menschen, Affen, Schweine, Rinder, Hunde, Pferde,
Katzen, Schafe, Mäuse, Ratten,
Meerschweinchen, Kaninchen und Ziegen, und sind am meisten bevorzugt
menschliche Subjekte.
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Wie
hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Typ-2-Diabetes", auch und austauschbar als „nicht-insulinabhängiger Diabetes
mellitus (NIDDM)" bezeichnet,
auf die Krankheit, die durch zelluläre Resistenz gegenüber Insulin
und/oder Sekretion von weniger Insulin, als zum Halten der Blutglukosespiegel
im Gleichgewicht erforderlich ist, gekennzeichnet ist. Typ-1-Diabetes
dagegen bezieht sich auf eine Krankheit, die durch die Zerstörung von
insulinproduzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse durch
eine Autoimmunreaktion gekennzeichnet ist.
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Die
Verfahren der vorliegenden Erfindung sind bei der Diagnose von Insulinresistenzkrankheiten
von Nutzen. Insu linresistenz bezeichnet das Scheitern des Körpers, normal
auf Insulin zu reagieren. Insulinresistenz ist oftmals ein Vorläufer von
Typ-2-Diabetes. „Insulinresistenzsyndrom" oder „Syndrom
X" bezieht sich
auf eine Menge von mit Insulinresistenz zusammenhängenden
medizinischen Zuständen,
bei denen hohe Blutzuckerspiegel die Produktion von Insulin stimulieren.
Wenn ein Subjekt nicht dazu in der Lage ist, überschüssiges Insulin normal zu verarbeiten,
steigen die Insulinspiegel an. Letztendlich weist das Subjekt hohe
Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie)
und hohe Insulinspiegel (Hyperinsulämie) auf. Unter diesen Bedingungen
büßt Insulin seine
Fähigkeit
ein, den Fettstoffwechsel zu regulieren, und überschüssige Fette treten in den Blutstrom
ein (Hyperlipidämie).
Hyperlipidämie
trägt zu
Bluthochdruck, Herzerkrankung und Schlaganfall bei. Andere Insulinresistenzkrankheiten
beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Dyslipidämie (einschließlich diabetischer
Dyslipidämie)
und voll ausgebrochenen Typ-2-Diabetes, juvenilen Diabetes und Gestationsdiabetes.
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Zusätzlich zum
Diagnostizieren eines Subjekts, das in der Tat an einer Insulinresistenzkrankheit
leidet, finden die Verfahren der vorliegenden Erfindung auch beim
Bestimmen, ob ein Subjekt ein Risiko aufweist, Typ-2-Diabetes zu
entwickeln (d. h. für
die Entwicklung von Typ-2-Diabetes prädisponiert ist), Anwendung.
Ein Subjekt, das ein Risiko aufweist, Typ-2-Diabetes zu entwickeln,
ist eine beliebige Einzelperson, von der angenommen wird, dass sie
ein höheres
Risiko als die Allgemeinbevölkerung
aufweist, Typ-2-Diabetes
zu entwickeln.
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In
einem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann von dem Patienten
oder Subjekt vermutet werden, dass er bzw. es ein Risiko aufweist,
Typ-2-Diabetes zu entwickeln, oder kann vermutet werden, dass er bzw.
es derzeit an einer Insulinresistenzkrankheit leidet. Alternativ
dazu kann sich das Subjekt aus anderen Gründen als der Vermutung, dass
es ein Risiko für
Typ-2-Diabetes oder eine andere Insulinresistenzkrankheit (wie Screening
auf koronare Herzerkrankung) aufweist, einem Lipoproteinprofil-Screening
unterziehen. Die Blutprobe kann eine Blutplasmaprobe oder eine Blutserumprobe
sein. Die Blutprobe wird mittels NMR-Spektralanalyse analysiert, wie hierin
definiert.
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Vorzugsweise
können
die Verfahren der dargestellten Erfindung routinemäßig in einem
standardmäßigen Gesamtlipoproteinprofil-Analysenprotokoll
für eine
beliebige Einzelperson, die sich einem Lipoproteinprofil unterzieht,
eingebunden werden. Tatsächlich
können
die Verfahren der dargestellten Erfindung bequem und schnell automatisch
auf allen Lipoproteinprofil-Tests ausgeführt werden und dadurch kosteneffizient
Risikoinformationen bereitstellen, selbst wenn ein Patient ohne
Symptome ist. Es sind neben der Standardcholesterinprobe keine zusätzlichen
Blutproben erforderlich und die Einzelperson braucht nicht den relativ
zeitaufwändigen
Zusatzglukosetests ausgesetzt werden. Solch ein schneller und routinemäßiger Test
kann es potentiell ermöglichen,
dass höhere
Anzahlen von jetzt leicht als ein Risiko aufweisend identifizierbaren
Patienten sich einer Arzneimitteltherapie oder Änderungen ihrer Lebenswandel
unterziehen, um den Beginn von Insulinresistenzkrankheiten zu verhindern.
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Beispiele
von Lipoprotein-Bestandteilwerten, die bei der Ausübung der
vorliegenden Erfindung gemessen werden können, beinhalten, sind aber
nicht darauf beschränkt,
die Konzentration der Lipoprotein-Bestandteile und -Subklassen in
der Blutprobe und die durchschnittliche Teilchengröße der Lipoproteinsubklasse. Die
Ausdrücke „Lipoprotein-Bestandteil", „Lipoprotein-Klasse" und „Haupt-Lipoproteinklasse" werden hierin austauschbar
verwendet. Es können
Werte eines beliebigen bekannten Lipoprotein-Bestandteils (VLDL,
HDL, LDL und Chylomikrone) und von Subklassen von ausgewählten Bestandteilen
gemessen werden. Lipoproteinsubklassen, die gemessen werden können, sind
Chylomikronsubklassen, die sechs Subklassen von Lipoprotein sehr
geringer Dichte (VLDL), bei denen es sich um V1, V2, V3, V4, V5
und V6 handelt; IDL; die drei Subklassen von Lipoprotein geringer
Dichte (LDL), bei denen es sich um L1, L2 und L3 handelt; und die
fünf Subklassen
von Cholesterin hoher Dichte (HDL), bei denen es sich um H1, H2,
H3, H4 und H5 handelt. In dem Nummernsystem, das zum Identifizieren
der einzelnen Lipoproteinsubklassen verwendet wird, zeigt eine kleinere
Nummer eine geringere Teilchengröße an. Bei
der Ausübung
der vorliegenden Erfindung wird der Wert mehrerer der Lipoproteinsubklassen
gemessen. Vorzugsweise umfassen die Verfahren der vorliegenden Erfindung
die Messung mindestens eines Werts von mindestens drei der Lipoproteinsubklassen.
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Wie
hierin verwendet bedeutet der Ausdruck „NMR-Spektralanalyse" die Verwendung von
Techniken der magnetischen Protonen-Kernresonanzspektroskopie (1H-Kernresonanzspektroskopie) zum Messen
der Lipoproteinklassen und -subklassen, die im Blutplasma oder Blutserum
vorliegen, oder zum Messen der Konzentration bzw. des „Spiegels" von Glukose, die
im Blutplasma oder Blutserum vorliegt, wie hierin beschrieben. „Messen" einer Lipoproteinklasse
oder -subklasse bezieht sich auf das Bestimmen eines Parameters der
Lipoproteinklasse oder -subklasse, wie die Konzentration der Lipoproteinklasse
oder -subklasse oder die durchschnittliche Teilchengröße davon.
Spezifischer beinhaltet das Verfahren das Erlangen von Protonen-NMR-Daten
aus einer Probe von Blutplasma oder -serum, Verarbeiten der erlangten
NMR-Daten, um ein chemisches Verschiebungsspektrum zu erstellen,
und Dekonvolieren des Spektrums bezüglich der Referenzspektren
von Subklassen der Hauptklassen von Lipoprotein, um die Konzentration
jedes der Lipoprotein-Bestandteile
und die Verteilung von Subklassen der Bestandteile zu ergeben. Das
Verfahren beinhaltet außerdem
das Erlangen von Protonen-NMR-Daten aus einer Probe von Blutplasma
oder -serum, Verarbeiten der erlangten NMR-Daten, um ein chemisches
Verschiebungsspektrum zu erstellen, und Dekonvolieren des Spektrums
bezüglich des
Referenzspektrums von Glukose, um die Konzentration von Glukose
in der Blutserum- oder Blutplasmaprobe zu ergeben.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden die Konzentrationen der Lipoproteinklassen und/oder -subklassen
durch Erlangen von Referenzspektren individueller Lipoproteinklassen
und/oder -subklassen bestimmt. Die Referenzspektren werden dann
gespeichert, wie in einem Computerprogramm, um eine Referenzgrundlage
zum Bewerten zusätzlicher
Blutproben oder Serumproben zu liefern. Die von NMR-Spektroskopie abgeleiteten
Spektren, die mit den individuellen Lipoproteinklassen und -subklassen
assoziiert sind, sind im Wesentlichen quer durch die Bevölkerung
unveränderlich.
Die NMR-Referenzspektren (Linienformen und Amplituden) individueller
Lipoprotein-Bestandteile als solche können als ein „Schlüssel" zum „Dekonvolieren" des zusammengesetzten
Signals, das mit dem Vollblutplasma (oder Blutserum) einer Einzelperson
assoziiert ist, verwendet werden. Auf diese Weise kann eine einzige
Referenzreihe als eine Grundlage zum Bestimmen des Lipoproteinprofils
von anderen Blutproben (wenn diese bei einer im Wesentlichen konstanten
Temperatur und einem im Wesentlichen konstanten magnetischen Feld
genommen werden) verwendet werden.
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Genauer
spezifiziert ordnet eine Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung den Referenzstandards der individuellen
Bestandteile einen skalierbaren Koeffizienten zu und nimmt die Summen
der skalierbaren (gewichteten) Parameter der individuellen Bestandteile.
Es wird eine NMR-Spektroskopieanalayse
für ein
gewünschtes
Blutplasma- oder -serumspezimen (bei derselben magnetischen Feldstärke und
denselben Temperaturen genommen, die für die Referenzspektren verwendet
wurden) erstellt, um ein tatsächliches
(gemessenes), zusammengesetztes Spektrumssignal von Blutplasma zu
liefern. Das bevorzugte Verfahren der vorliegenden Erfindung manipuliert
dann die skalierbaren Referenzspektren, bis die Summe der skalierbaren
Koeffizienten dem Wert des zusammengesetzten Signals im Wesentlichen „angeglichen" ist. Der Wert des
skalierbaren Koeffizienten wird anschließend dazu verwendet, die tatsächlichen
Konzentrationswerte der Lipoprotein-Bestandteile in der Blutplasmaprobe
jener Einzelperson zu bestimmen.
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Vorteilhafterweise
kann die bevorzugte NMR-Spektroskopieanalyse die Konzentrationen
der drei Haupt-Lipoproteinklassen (VLDL, LDL und HDL) einer Plasmaprobe
als auch eine Vielzahl von Subklasseninformationen (relativ schnell)
aus dem 1H-NMR-Spektrum extrahieren. Wie
oben beschrieben, identifiziert und verwendet das NMR-Spektroskopieverfahren
vorzugsweise vier individuelle Bestandteile (VLDL, LDL, HDL und
Proteine) einer Referenzblutprobe zum Dekonvolieren der Linienformen,
die mit den Vollblutplasmalipiden assoziiert sind. Tatsächlich kann,
wie in der US-Patentschrift 4,933,844 an Otvos erwähnt, die
im Wesentlichen in der gesamten Bevölkerung unveränderliche
Linienform der NMR-Spektren
der individuellen Lipoprotein-Bestandteile als ein „Schlüssel" zum Manipulieren
des zusammengesetzten Signals mit einer abgeleiteten mathematischen
Analyse verwendet werden. Weitere Einzelheiten der bevorzugten NMR-Spektralanalyse
werden in den US-Patentschriften Nr. 4,933,844 und 5,343,389, beide
an Otvos, beschrieben.
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Zusätzlich zum
Bestimmen der Parameter der Lipoproteinklassen LDL, HDL und VLDL
und der Subklassen davon im Blut kann die NMR-Spektralanalyse der
vorliegenden Erfindung außerdem
zum Messen der Parameter anderer Bestandteile von Blut, wie der
Konzentration von Triglyceriden, Protein und Chylomikronen in der
Blutprobe, verwendet werden.
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In
einer zusätzlichen
Ausführungsform
der Erfindung wird die Konzentration von Glukose in einer Blutprobe
der vorliegenden Erfindung unter Verwendung der hierin beschriebenen 1H-NMR-Techniken bestimmt. In einer bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung wird die Konzentration von Glukose in einer Blutprobe der
Erfindung unter Verwendung von NMR-Spektralanalyse gleichzeitig
mit der auf NMR basierenden Messung von Lipoproteinwerten in derselben
Blutprobe gemessen. Wie hierin verwendet, bedeutet das Wort „gleichzeitig" ausreichend zeitnah,
um während
eines NMR-„Laufs" oder eines Messereignisses
durchgeführt werden
zu können
(das heißt, „gleichzeitig" kann zeitgleich
sein oder es können
zwei oder mehr Ereignisse sein, die innerhalb eines kurzen Zeitraums
vor- oder nacheinander stattfinden, oder es kann eine NMR-Bewertung
sein, die an derselben Probe durchgeführt wird, oder Proben, die
vom Patienten in einer einzigen Blutentnahmesitzung genommen wurden,
oder Proben, die aus einer einzigen Venenpunktion genommen wurden, sobald
Durchgängigkeit
hergestellt wurde).
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Patienten
mit mäßig erhöhten Nüchternglukosespiegeln
weisen ein erhöhtes
Risiko auf, Typ-2-Diabetes zu entwickeln, insbesondere wenn andere
Indikationen diabetischer Dyslipidämie vorliegen. Dementsprechend
ermöglicht
das vorliegende Verfahren die Bestimmung der Konzentration von Glukose
in einer Probe von Blutplasma mittels 1H-NMR-Spektralanalyse.
Diese wird durch Vergleichen des 1H-NMR-Spektrums
der Probe mit dem Spektrum einer Probe mit einer bekannten Glukosekonzentration
erzielt. Durch Vergleichen des Unterschieds der Intensitäten der
Probenspektren kann die Konzentration von Glukose in dem Spektrum
errechnet werden.
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1 zeigt
das Protonen-NMR-Spektrum von Blutplasma, wobei die zwei Bereiche
(Bereich 1 und Bereich 2), die die Signale enthalten, die von Blutglukose
erzeugt wurden, angezeigt sind. 2 zeigt
eine Ausweitung des Bereichs des Blutplasmaspektrums, in dem die
Glukosesignale beobachtet werden, wobei die zwei Bereiche spezifisch
als Bereich 1 und Bereich 2 angezeigt sind. Die Peaks im Bereich
1, die im Bereich von 3,64–3,90
ppm liegen, können
zur Glukoseanalyse gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Alternativ dazu können die Peaks im Bereich 2,
die im Bereich von 3,29–3,54
ppm liegen, für
die Glukoseanalyse der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Darüber
hinaus kann die Kombination der Peaks im Bereich 1 und im Bereich
2 für die
quantitative Bestimmung von Glukose gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden. Die Datenpunkte in dem Referenz- bzw. Standardspektrum
und den Patienten- Glukoseprobenspektren
werden unter Verwendung eines Linienformangleichungsvorgangs wie
hierin beschrieben in eine Linie gebracht, um die „beste
Angleichung" zu
finden, und die Intensität
des Standardspektrums wird skaliert, um es dem Probenspektrum anzupassen.
Die Glukosekonzentration des Standards wird mit dem Skalierungsfaktor
multipliziert, der zum Anpassen der Probenlinienform verwendet wurde,
um die Glukosekonzentration der Blutprobe zu ergeben.
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Anders
ausgedrückt
wird in diesem Glukosemessverfahren ein NMR-Referenzdatenspektrum,
das Glukose in einer Referenzblutplasma- oder -serumprobe oder einem
Referenzblutplasma- oder
-serumspezimen entspricht, erlangt und in einem Computerspeicher
gespeichert. Ein Referenzkoeffizient wird einem Glukosesignal oder
einer Gruppe von Glukosesignalen („Referenz-Glukose-Linienform") in dem Referenzspektrum
zugeordnet, dessen Wert auf der Glukosekonzentration jenes Referenzspezimens
basiert und mittels einer unabhängigen
chemischen Glukosemessung bestimmt wurde. Ein NMR-Spektrum des Blutplasma-
oder -serumspezimens eines Patienten wird zu einem späteren Zeitpunkt
unter Messbedingungen erlangt, die (im Wesentlichen) mit denen identisch
sind, die zum Erhalten des Glukose-Referenzspektrums verwendet wurden, und
in einem Computerspeicher gespeichert. Das heißt, beispielsweise, die NMR-Datenspektren
werden unter derselben magnetischen Feldstärke und derselben Spezimentemperatur
erhalten. Die Referenz-Glukose-Linienform wird mit demselben Glukosesignal
oder derselben Gruppe von Signalen in dem Patientenspektrum („Patienten-Glukose-Linienform") verglichen. Dann
wird eine Berechnung durchgeführt,
die den Skalierungsfaktor bestimmt, der zum Anpassen der Amplitude
der Referenz-Glukose-Linienform benötigt wird, um die beste Übereinstimmung
mit der Patienten-Glukose-Linienform zu ergeben. Dieser Skalierungsfaktor
wird mit dem Referenzkoeffizienten multipliziert, um die Konzentration
von Glukose in dem Patientenblutplasma- oder -serumspezimen zu ergeben.
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Die
im Linienformangleichungsvorgang verwendete Mathematik (d. h. Angleichung
der kleinsten Quadrate einer unbekannten Funktion bezüglich einer
gewichteten Summe bekannter Funktionen) ist wohl bekannt und wird
in vielen Fachbüchern
zur numerischen Analyse beschrieben, wie F. B. Hildebrand, Introduction
to Numerical Analysis, 2. Ausgabe, S. 314–326, 539–567, McGraw-Hill, 1975. Ein
Ablaufdiagramm, das ein Computerprogramm darstellt, das zum Berechnen
der Konzentration von Glukose in einer Blutserum- oder Blutplasmaprobe
eines Patienten verwendet wird, ist in den 3A und 3B ausgeführt. Im
Ablaufdiagramm der 3A und 3B sind
die Ausdrücke
wie folgt definiert.
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SGlu
steht für
die Konzentration von Glukose in dem Refererenzstandard. CGlu ist
die Konzentration von Glukose in der Patientenprobe. J steht für einen
Datenpunkt in dem Patientenspektrum zum Beginnen der Suche nach
der besten Angleichung der kleinsten Quadrate (nimmt zu, wenn ICNT
zunimmt). NDS steht für die
Anzahl von Datenpunkten, die bei der Suche nach der besten Angleichung
der kleinsten Quadrate der Reihe nach zu durchqueren sind. ICNT
entspricht dem Zähler
der sequentiellen Suche, der bei 1 beginnt und bei NDS endet.
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A(1),
A(2), A(3) ... A(NDAT) gibt das Feld an, das NDAT-Datenpunkte aus dem
NMR-Spektrum der Patientenblutprobe enthält.
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ND
gibt die Anzahl von Datenpunkten in dem Referenz-Standard-Glukose-NMR-Spektrum an.
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G(1),
G(2), G(3) ... A(ND) gibt das Feld an, das Datenpunkte aus dem Standard-Glukose-NMR-Spektrum
enthält.
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E(1),
E(2), E(3) ... A(ND) gibt das Feld an, das Datenpunkte aus dem NMR-Spektrum
der Patientenblutprobe in einem ausgewählten NMR-Spektralbereich enthält, der
Glukoseresonanzen enthält
(d. h. aus dem gleichen Bereich wie der Standard).
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Der
Ausdruck CHIJ stellt die Varianz der kleinsten Quadrate für die beste
Angleichung mit dem Probenbereich dar, der mit J-ten Datenpunkt
beginnt.
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Der
Ausdruck CJ stellt den errechneten Koeffizienten dar, der die Datenpunkte
in dem Standard-Glukose-Feld G( ) multipliziert, um die beste Angleichung
mit dem Patientenprobenbereich zu ergeben, der mit J-ten Datenpunkt
beginnt.
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Der
Ausdruck CHIMIN stellt die kleinste Varianz der kleinsten Quadrate
dar, die in der Spektralsuche gefunden wird (als eine große positive
Zahl initiiert, die durch die erste Angleichung in der Suchsequenz
ersetzt wird).
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Der
Ausdruck CMIN stellt den errechneten Koeffizienten dar, der die
Datenpunkte in dem Standard-Glukose-Feld G( ) multipliziert, um
die beste Angleichung in dem Patienten-Spektralbereich zu ergeben, der an dem
Datenpunkt beginnt, für
den CHIMIN bestimmt wird.
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Wie
in den Ablaufdiagrammen der 3A und 3B zu erkennen
ist, besteht der erste Schritt darin, einen Zähler von 1 bis NDS (der Anzahl
von Datenpunkten, die zu durchqueren sind, um die beste Angleichung der
kleinsten Quadrate zu finden) einzurichten. Die Variable ICNT weist
den Schleifenzähler
auf. Die Variable J ist der tatsächliche
Datenpunkt zum Starten der Angleichung. J steigt mit ICNT an.
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Der
Zähler
wird mit NDS verglichen, um zu sehen, ob die Routine fortfahren
sollte. Wenn sie fortfahren sollte, wird der Glukosebereich des
Analytenspektrums in die Feldvariable E eingelesen.
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Die
Skalierungskonstante CJ wird für
diesen Abgleich gemäß den unten
ausgeführten
Gleichungen errechnet. CHIJ wird für diese Skalierungskonstante
errechnet. CHIJ wird mit CHIMIN verglichen, dem bisher berechneten
minimalen χ.
Wenn CHIJ kleiner als CHIMIN ist, wird CHIMIN auf CHIJ gesetzt und
die Skalierungskonstante für
das niedrigste Chi wird in CMIN beibehalten.
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Der
Ausgangsdatenpunkt J und der Zähler
ICNT werden um Eins erhöht
und die Schleife wird wiederholt. Wenn der Test ICNT > NDS wahr ist, wird
die Konzentration von Glukose in dem Analyten, CGlu, durch Multiplizieren
des Skalierungsfaktors CMIN aus dem besten Abgleich mit der bekannten
Konzentration von Glukose in dem Standardspektrum, SGlu, berechnet.
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Durch
Berechnen der Glukosekonzentration werden die Variablen wie folgt
bereitgestellt.
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Ei ist die Intensität des Versuchsspektrums am
i-ten Datenpunkt. Gi ist die Intensität des Standard-Glukose- Spektrums am i-ten
Datenpunkt. Beim Ausdruck „c" handelt es sich
um den Faktor, der die Intensität
des Standardspektrums mit der Intensität des Versuchsspektrums in
Beziehung setzt.
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Definiere χ wie folgt: χ = Σ i(Ei – cGi)2 und expandiere
das Polynom zu: χ = Σ i(E2i – 2cEiGi + c2G2i ) χ = Σ iE2i – 2cΣ iEiGi + c2Σ iG2i
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Führe eine
Angleichung der kleinsten Quadrate durch:
–2Σ iEiGi + (Σ iG2i )2c = 0 Σ iEiGi =
cΣ iG2i -
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Das
Programm bewegt sich jeweils einen Datenpunkt, um das minimale Chi → den besten
Abgleich zu erhalten:
, n = Anzahl der Datenpunkte.
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Bei
einem beliebigen Ereignis wird, nachdem die gewünschten Lipoprotein-Bestandteilparameter
(wie die Konzentration von einer oder mehreren Lipoproteinsubklassen)
und die Glukosekonzentration im Blut gemessen wurden, mindestens
ein mittels NMR gemessener Wert und vorzugsweise mehr als ein mittels
NMR gemessener Wert mit einem oder mehreren vorbestimmten Testkriterien
verglichen. Von diesem Vergleich ausgehend kann das Risiko des Patienten,
Typ-2-Diabetes zu entwickeln, beurteilt werden.
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Vorbestimmte
Testkriterien können
auf geeigneten Werten oder Definitionen von normalen bzw. Standardwerten
von Lipoprotein-Bestandteilen, wie auf der Bevölkerung basierenden Normen
oder anderen auf der Zielgruppe basierenden Normen, basiert sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform
basieren die Bevölkerungswerte
auf wissenschaftlichen Ergebnissen, die von Subjekten bei der Framingham
Offspring-Studie
erhalten wurden. Siehe Wilson et al., Impact of National Guidelines
for Cholesterol Risk Factor Screening. The Framingham Offspring
Study, JAMA, 1989; 262: 41–44.
Natürlich
können
sich die derzeit für
die Risikobeurteilung definierten, auf NMR basierenden Lipoprotein-Bestandteil- oder -Subklassenwerte
mit der Zeit ändern und
es können
mehr oder alternative Risikokategorien hinzugefügt werden.
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Des
Weiteren können
sich die gegenwärtigen
Bereiche oder Definitionen, die mit den Risikokategoriewerten eines
oder mehrerer der Lipidtestreihen oder Subklassenkategorien assoziiert
sind, mit der Zeit ändern
und die vorliegende Erfindung soll nicht darauf beschränkt sein.
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Bei
einem beliebigen Ereignis beinhalten bevorzugte vorbestimmte Testkriterien
kleine LDL-Größe (Schema
B), die das Kennzeichen des „diabetischen
Lipoprotein-Phänotyps" ist und im Vergleich
zum großen LDL-Merkmal
(Schema A) ungefähr
ein zweifach höheres
Risiko verleiht. Es gibt Indizien, die nahe legen, dass kleine LDL-Teilchen
möglicherweise
von Natur aus diabetogener sind als großes LDL. Niedrige Spiegel von großem HDL
(z. B. < 29 mg/dL,
ein Wert, der dem 50. Perzentil der Bevölkerung entspricht) können ein
positiver Risikofaktor sein, da nur größere HDL-Subklassen-Teilchen gegen Diabetes
zu schützen
scheinen – wohingegen
kleines HDL sogar diabetogen sein kann. Deshalb kann vielmehr großes HDL
als das Gesamt-HDL-Cholesterin ein empfindlicherer Risikofaktor
sein. Siehe Freedman et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998;
18: 1046–1053.
Analog scheinen erhöhte
Spiegel von großen,
an Triglycerid reichen VLDL-Teilchen (z. B. > 26 mg/dL, ein Wert, der dem 75. Perzentil
der Bevölkerung
entspricht), im Wesentlichen unabhängig von Plasmatriglyceriden,
mit einem erhöhten
Risiko für
Diabetes in Zusammenhang zu stehen. Hohe Konzentrationen von großem VLDL
in Nüchternplasma
können
ein Kennzeichen für
verzögerte
Chylomikron-Clearance sein (postprandiale Lipämie).
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Wenn
zwei von den drei oben dargestellten Risikofaktoren (d. h. Schema
von kleinem LDL, niedriger Spiegel von großem HDL und erhöhter Spiegel
von großem
VLDL) in der Analyse eines Patienten vorliegen, kann der Patient
als diabetische Dyslipidämie
habend angesehen werden, einer Stoffwechselveranlagung, die als
ein Anhäufung
der oben ausgeführten
Lipoproteinsubklassen-Anomalien definiert ist. Solche Patienten werden
als ein erhöhtes
Risiko, Typ-2-Diabetes zu entwickeln, aufweisend angesehen.
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In
Bezug auf mittels NMR gemessene Glukosespiegel ist der gemessene
Glukosespiegel vorzugsweise ein Nüchternblutglukosespiegel und
wird im Allgemeinen in Einheiten von mg/dL ausgedrückt. Ein
wünschenswerter
Nüchternglukosespiegel
ist ein Wert von weniger als etwa 90 mg/dL; ein mäßig erhöhter Spiegel von
Blutglukose liegt im Bereich von etwa 90–125 mg/dL; ein erhöhter (d.
h. diabetischer oder hyperglykämischer)
Spiegel ist ein Glukosespiegel von mehr als etwa 125 mg/dL. Patienten
mit selbst mäßig erhöhten Nüchternglukosespiegeln
weisen ein erhöhtes
Risiko auf, Typ-2-Diabetes zu entwickeln, insbesondere wenn sie auch
diabetische Dyslipidämie
haben, wie oben definiert.
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Wie
oben bereitgestellt wird in einer Ausführungsform der Erfindung ein
Wert für
mehrere Lipoproteinsubklassen-Bestandteile
für eine
Blutprobe bestimmt, um das Risiko des Subjekts, Diabetes zu entwickeln,
zu beurteilen. Die gemessenen Werte jedes Lipoproteinsubklassen-Bestandteils
können
in einem Profil von Lipoproteinsubklassen-Bestandteilwerten für jene Probe
zusammengestellt werden. Folglich kann das Profil beispielsweise
eine Verteilung von Konzentrationen von Lipoproteinsubklassen für jene Probe
darstellen. Darüber hinaus
kann auch die Nüchternglukosekonzentration,
die in der Blutprobe vorliegt, wie durch die hierin beschriebenen
Verfahren bestimmt, in das Profil einbezogen werden. Das Profil
von mittels NMR gemessenen Werten kann in einem Bericht grafisch
ausgedrückt
werden, um den optischen Vergleich einer Verteilung von gemessenen
Werten mit einer Verteilung von Standardtestkriterien zu erleichtern.
Ein Beispiel eines solchen Berichts ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle
2 stellt einen zusätzlichen
Bericht dar, der während
der Durchführung der
auf NMR basierenden Lipoproteinanalyse erstellt werden kann. Dem
in Tabelle 2 ausgeführte
Bericht kann wahlweise während
der Aufstellung eines wie in Tabelle 1 gezeigten Berichts erstellt
oder aufgestellt werden. TABELLE
1
- © LipoScience,
Inc. 04/99
TABELLE
2 - © LipoScience,
Inc. 04/99
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Andere
Lebenswandel- und genetische Informationen können ebenfalls erlangt und
in die Risikobeurteilungsanalyse integriert werden. Gewicht, Alter
und Familien-Diabetes-Vorgeschichte
beispielsweise können alle
Risikowerte zugeordnet bekommen, die in die auf Blutlipoprotein
basierende Analyse (separat oder damit) integriert werden können. Ein
Subjekt kann eine Borderline-Bluttest-Risikobeurteilung haben; jedoch
durch die erhöhten
Risikowerte, die einer oder mehreren familiären, genetischen oder Lebenswandelinformationen
zugewiesen wurden, als „ein
Risiko aufweisend" (d.
h. Diabetes zu entwickeln) identifiziert werden. Diese Informationen
können
dann das Subjekt für
eine Korrekturmaßnahme
(Arzneimitteltherapie, Leibesübungen,
Gewichtsabnahme oder Änderungen
der Ernährung)
bestimmen und/oder das Subjekt in einen zeitlich festgelegten Beobachtungsplan
setzen. Alternativ dazu kann ein Subjekt mit einer Borderline-Bluttest-Risikobeurteilung als
kein Risiko, Typ-2-Diabetes (oder eine andere Insulinresistenzkrankheit)
zu entwickeln, aufweisend identifiziert werden, wenn erhöhte Risikowerte,
die genetischen oder Lebenswandelinformationen zugewiesen wurden,
nicht vorliegen.
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Fachmänner werden
verstehen, dass die hierin beschriebenen Verfahren zum Bewerten
der Wirksamkeit eines Behandlungsprogramms für Typ-2-Diabetes oder eine
andere Insulinresistenzkrankheit von Nutzen sind. Bei einem solchen
Verfahren kann sich das Subjekt einer Behandlung für Typ-2-Diabetes
oder Insulinresistenz unterziehen. Alternativ dazu kann das Subjekt
eine Einzelperson sein, die eine solche Behandlung noch nicht begonnen
hat, sich der Behandlung aber in der Zukunft unterziehen wird. Ein
Baseline-Profil von mehreren Lipoproteinsubklassen-Bestandteilen
wird durch Analysieren einer Blut- oder Serumprobe eines Patienten
mittels NMR- Spektralanalyse
erhalten, wie hierin beschrieben. Wenn die Behandlung fortgeschritten ist,
wird dann ein zweites Profil der Lipoproteinsubklassen-Parameter,
die in dem Baseline-Profil gemessen wurden, mittels NMR-Spektralanalyse
erhalten, wie hierin beschrieben. Das zweite Profil wird mit dem
Baseline-Profil verglichen. Ein wesentlicher Unterschied zwischen
dem zweiten Profil und dem Baseline-Profil (wie durch einen wesentlichen
Unterschied zwischen einem oder mehreren Parametern angezeigt) liefert
eine Indikation der Wirksamkeit der Behandlung.
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4 stellt
ein Ablaufdiagramm von erfindungsgemäßen Verfahren, Geräten (Systemen)
und Computerprogrammprodukten dar. Es versteht sich, dass jeder
Block der Ablaufdiagrammdarstellungen und Kombinationen von Blöcken in
den Ablaufdiagrammdarstellungen durch Computerprogrammbefehle implementiert werden
können.
Diese Computerprogrammbefehle können
auf einen Computer oder ein anderes programmierbares Datenverarbeitungsgerät geladen
werden, um einen Automaten zu erzeugen, so dass die Befehle, die
auf dem Computer oder dem anderen programmierbaren Datenverarbeitungsgerät ausgeführt werden,
Mittel zum Implementieren der in dem Ablaufdiagrammblock bzw. den
Ablaufdiagrammblöcken
spezifizierten Funktionen erstellen. Diese Computerprogrammbefehle
können
auch in einem computerlesbaren Speicher gespeichert werden, der
einen Computer oder ein anderes programmierbares Datenverarbeitungsgerät dahingehend
steuern kann, auf eine bestimmte Weise zu funktionieren, so dass
die in dem computerlesbaren Speicher gespeicherten Befehle einen
Herstellungsgegenstand erzeugen, der Befehlsmittel enthält, die
die in dem Ablaufdiagrammblock bzw. den Ablaufdiagrammblöcken spezifizierte
Funktion implementiert. Die Computerprogrammbefehle können auch
auf einem Computer oder einem anderen programmierbaren Datenverarbeitungsgerät gespeichert
werden, um eine Reihe von Arbeitsschritten zu bewirken, die auf
dem Computer oder dem anderen programmierbaren Datenverarbeitungsgerät durchgeführt werden
sollen, um einen computerimplementierten Vorgang zu erstellen, so
dass die Befehle, die auf dem Computer oder dem anderen programmierbaren
Datenverarbeitungsgerät
ausgeführt
werden, Schritte zum Implementieren der in dem Ablaufdiagrammblock
bzw. den Ablaufdiagrammblöcken
spezifizierten Funktionen bereitstellen.
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Folglich
unterstützen
Blöcke
der Ablaufdiagrammdarstellungen Kombinationen von Mitteln zum Durchführen der
spezifizierten Funktionen und Programmbefehlsmitteln zum Durchführen der
spezifizierten Funktionen. Es versteht sich, dass jeder Block der
Ablaufdiagrammdarstellungen und Kombinationen von Blöcken in
den Ablaufdiagrammdarstellungen mittels auf Spezialhardware basierender
Computersysteme, die die spezifizierten Funktionen oder Schritte
durchführen,
oder Kombinationen von Spezialhardware und Computerbefehlen implementiert
werden können.
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Wie
in 4 gezeigt, wird eine Blutplasma- oder Blutserumprobe
(Block 600) unter Verwendung von NMR-Spektralanalyse analysiert.
Von NMR abgeleitete Lipoproteinwerte werden unter Verwendung der
hierin beschriebenen NMR-Techniken
erhalten (Block 610). Die NMR-Spektralanalyse wird an einer Blutplasmaprobe
durchgeführt
und die gemessenen Lipoproteinwerte beinhalten ausgewählte Subklassenwerte.
Der von NMR abgeleitete Lipoproteinwert wird mit vorbestimmten Testkriterien
verglichen (Block 620), um zu bestimmen, ob der Wert mit einem erhöhten Risiko,
Typ-2-Diabetes zu
entwickeln, assoziiert ist (Block 630).
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Vorzugsweise
entsprechen die für
die Lipoprotein-Ergebnisse (einschließlich der Lipoproteinsubklassenwerte)
eingesetzten Testkriterien einem definierten Risikograd (gering
bis hoch), Typ-2-Diabetes zu entwickeln. Vorzugweise basieren die
vorbestimmten Testkriterien auf wissenschaftlichen Ziel-„Normen" oder auf der Bevölkerung
basierenden Normen, die mit höheren
oder geringeren Risiken für
Typ-2-Diabetes assoziiert sind. Diese Werte können sich mit der Zeit ändern oder
können
alternativ für
Patienten mit erhöhten
sekundären
Risikofaktoren identifiziert werden.
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Die
Blutplasma- oder Blutserumprobe von Block 600 kann ebenfalls und
wahlweise und vorzugsweise zum Erhalten eines von NMR abgeleiteten
Glukosewerts (d. h. Konzentration von Glukose in der Probe) verwendet
werden (Block 640). Sobald der von NMR abgeleitete Glukosewert erhalten
wurde, wird er mit vorbestimmten Testkriterien verglichen (Block
650), um zu bestimmen, ob der Wert mit einem erhöhten Risiko, Typ-2-Diabetes zu entwickeln,
assoziiert ist (Block 660). Der von NMR abgeleitete Glukosewert
kann gleichzeitig mit dem von NMR abgeleiteten Lipoproteinwert erhalten
werden (d. h. die NMR-Spektralanalyse zum Bestimmen sowohl des Glukosewerts
als auch des Lipoproteinwerts kann an derselben Blutserum- oder Blutplasmaprobe
zeitgleich oder innerhalb eines kurzen Zeitraums des anderen durchgeführt werden).
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Nach
dem Bestimmen, ob der von NMR abgeleitete Glukosewert und der von
NMR abgeleitete Lipoprotein-Bestandteilwert ein erhöhtes Risiko
für Typ-2-Diabetes
anzeigen, kann ein Bericht, der die Ergebnisse der Analyse des von
NMR abgeleiteten Glukosewerts und des von NMR abgeleiteten Lipoprotein-Bestandteilwerts
darstellt, erstellt werden (Block 670). Dieser Bericht kann z. B.
die mittels NMR gemessenen Werte selbst, die Risikobeurteilung selbst
oder eine beliebige andere Darstellung von Informationen, die während der Typ-2-Diabetes-Risikobeurteilung
bestimmt oder erhalten wurden, enthalten.
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In
den Zeichnungen und der Beschreibung wurden typische bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung offenbart und obwohl spezifische Ausdrücke verwendet
werden, werden diese lediglich in einem allgemeinen und beschreibenden
Sinne und nicht zu Einschränkungszwecken
verwendet, wobei der Schutzumfang der Erfindung in den folgenden
Ansprüchen
ausgeführt
ist.
