DE102005021401A1

DE102005021401A1 - Verfahren und System zur Feststellung und Überwachung von neurodegenerativen Erkrankungen unter Verwendung von Magnetresonanzspektroskopie

Info

Publication number: DE102005021401A1
Application number: DE102005021401A
Authority: DE
Inventors: Ileana Hancu; Napapon Honolulu Sailasuta; Ralph Eugene Milpitas Hurd
Original assignee: General Electric Co
Current assignee: General Electric Co
Priority date: 2004-05-10
Filing date: 2005-05-04
Publication date: 2005-12-01
Also published as: NL1029000C2; JP2005319305A; US20050251025A1; NL1029000A1; US7742800B2

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Erhöhung der Empfindlichkeit und/oder Spezifizierungsfähigkeit einer Magnetresonanzspektroskopie-Bildgebungstechnik zum Detektieren einer neurodegenerativen Erkrankung geschaffen. Das Verfahren beinhaltet das Akquirieren von Magnetresonanzspektroskopie-Daten aus dem Gehirn eines Subjekts (100) wobei bestimmte Metaboliten in dem Spektrum über ein Datenakquisitionsprotokoll unterdrückt werden, das Verbessern der Quantifizierungsgenauigkeit für die verbleibenden Metaboliten und das Quantifizieren einer Metabolitkonzentration oder eines Metabolitkonzentrationsverhältnisses aus den Spektraldaten als Indikator der neurodegenerativen Erkrankung.

Description

Die Erfindung betrifft allgemein eine Magnetresonanzspektroskopie (MRS)-Datenakquisitionstechnik und im Besonderen die Detektion und Überwachung einer neurodegenerativen Erkrankung unter Verwendung dieser MRS-Technik.
Die Verwendung von Nuklear-Magnetresonanzspektroskopie-Datenakquisitionstechniken zur Bestimmung des Vorliegens und/oder von Konzentrationen einzelner bestimmter chemischer Verbindungen ist als MR-Spektroskopie (MRS) bekannt. Die Magnetresonanzspektroskopie wird allgemein als eine mögliche, empfindliche, nichtinvasive Technik zur Feststellung neurodegenerativer Erkrankungen und zur Überwachung der Therapie in solchen Fällen betrachtet. Fragen der Wiederholbarkeit, die bei gebräuchlichen Spektroskopietechniken auftreten, wie auch die inhärente, biologische Streuung, machen aber die Empfindlichkeit/Spezifizierbarkeit dieser Techniken bei der Verfolgung von metabolischen Veränderungen, die von einer Erkrankung oder einer Behandlung herrühren, weniger geeignet.

Gebräuchliche Spektroskopietechniken, die zur Feststellung neurodegenerativer Erkrankungen und zur Behandlungsüberwachung eingesetzt werden, beinhalten in der Regel Datenakquisitionsprotokolle, wie STEAM (Stimulated Echo Acquisition Mode) und PRESS (Point Resolve Spectroscopy), eine Doppelspin-Echobildgebungssequenz. Die sich bei diesen beiden Sequenzen ergebenden Spektren sind außerordentlich komplex, weil alle Protonen in dem ausgewählten Gebiet des Gehirngewebes ein detektierbares Signal erzeugen. Demgemäß ist es schwierig, die Konzentration jedes Metabolits (Stoffwechselprodukts) im Gehirn und insbesondere die Konzentration von Metaboliten, die sich bei Erkrankung und Behandlung verändern, zuverlässig zu bestimmen. Die Empfindlichkeit und Spezifität von MRS-Techniken bei der Feststellung früher Stadien einer neurodegenerativen Erkrankung, wie der Alzheimerschen Erkrankung (AD), sind deshalb verhältnismäßig gering. AD ist eine fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung und obwohl deren Symptome schon vor fast einem Jahrhundert zum ersten Mal beschrieben wurden, gibt es heute noch keine definitive Diagnose. Normalerweise wird die Diagnose „wahrscheinlich AD" auf der Grundlage einer Reihe von neuropsychologischen, von bildgebenden und von Labortests gegeben, die letztendlich nur durch post mortem pathologische Untersuchungen bestätigt oder entkräftet werden können (in etwa 10% der Fälle). Unter Verwendung vorhandener MRS-Techniken kann ein Patient bspw. als „wahrscheinlich AD" eingestuft werden, d.h. mit einer Empfindlichkeit (wahre positive Rate) und einer Spezifität (falsche positive Rate), die wesentlich kleiner als ideal sind (ideale Zahlen sind 100% und 0%). Darüberhinaus erfordern klinische Studien, die MRS als Anzeige für die Wirksamkeit einer Behandlung verwendet haben, eine große Anzahl von (behandelten und unbehandelten) Subjekten, um einen signifikanten Unterschied aufzuzeigen, der der Behandlung zugeordnet werden kann.

Es besteht deshalb ein Bedürfnis, empfindlichere Bildgebungs- oder MRS-Techniken zur Feststellung interessierender Metaboliten zum Zwecke der frühen Erkennung und Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung bei einem Patienten zu verwenden. Es wäre auch erwünscht, ein geeignetes Kennzeichen (Marker) neuronaler Unversehrtheit zu haben, das als Indikator für das Vorliegen der Erkrankung und zur zeitabhängigen Verfolgung deren Ansprechens auf eine Therapie verwendet werden kann.

Kurz zusammengefasst wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Technik ein Verfahren zur Erhöhung der Empfindlichkeit und/oder der Spezifität einer Magnetresonanzspektroskopie-Technik zur Diagnose oder Überwachung einer Erkrankung geschaffen. Dieses Verfahren beinhaltet das Akquirieren von Magnetresonanzspektroskopie-Daten aus dem Gehirn eines Subjekts, Unterdrücken einiger der sich überlappenden Metabolitsignale in den spektralen Daten über ein Datenakquisitionsprotokoll und das Quantifizieren der verbleibenden Metabolitkonzentrationen oder Metabolitkonzentrationsverhältnisse aus den Spektraldaten als Indikator einer neurodegenerativen Erkrankung.

Gemäß einem anderen Aspekt wird ein MR-Spektroskopiesystem geschaffen. Das System beinhaltet einen Satz Gradientenspulen zur Erzeugung eines gesteuerten Gradientenfelds, eine Hochfrequenzspule, um Anregungssignale auf ein interessierendes Subjekt einwirken zu lassen und eine Detektionsspule zum Detektieren magnetischer Resonanzsignale, die von den Anregungssignalen herrühren. Das System beinhaltet auch Steuer- und Akquisitionsschaltungen, die dazu eingerichtet sind, den Satz Gradientenspulen zu erregen und Magnetresonanzspektroskopiedaten zu akquirieren, wobei bestimmte, sich überlappende Metabolitsignale in den Spektraldaten durch ein Datenakquisitionsprotokoll unterdrückt werden. Es kann auch eine Nachverarbeitungskomponente vorgesehen sein, um Metabolitkonzentrationen oder Metabolitkonzentrationsverhältnisse für wenigstens N-Acethylaspartat und N-Acethylaspartat/Kreatin aus den Spektraldaten als Indikator einer neurodegenerativen Erkrankung zu quantifizieren.

Das Verständnis dieser und anderer Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung wird durch die nachfolgende Beschreibung im Zusammenhang mit der beigefügten Zeichnung erleichtert, in der gleiche Bezugszeichen in der gesamten Zeichnung gleiche Teile angeben.
1 ist ein Flussdiagramm zur Veranschaulichung von beispielhaften Schritten eines Verfahrens zum Detektieren und Überwachen einer neurodegenerativen Erkrankung, gemäß Aspekten der vorliegenden Technik,
2 ist ein Flussdiagramm zur Veranschaulichung beispielhafter Schritte zum Vergleich von Daten einer Krankengruppe und einer normalen Kontrollgruppe und zur Ableitung von charakteristischen Daten, die für die neurodegenerative Erkrankung kennzeichnend sind,
3 ist eine graphische Darstellung der Komponenten der angepassten Spektrallinien zweier MRS-Datenakquisitionstechniken, nämlich PRESS und PRESS-J,
4 ist eine graphische Darstellung der Betriebscharakteristik-Kurven (ROC) eines binormalen Empfängers für bestimmte Metabolitverhältnisse zur Veranschaulichung der Empfindlichkeit und Spezifität von PRESS und PRESS-J Datenakquisitionstechniken; und
5 ist eine schematische Darstellung eines beispielhaften Magnetresonanzspektroskopie(MRS)-Systems gemäß Aspekten der vorliegenden Technik.
Detaillierte Beschreibung
Aspekte der vorliegenden Erfindung beinhalten Verfahren und Systeme zur empfindlichen Detektion und Überwachung von Gehirnmetabolitkonzentrationen oder von Veränderungen von Metabolitkonzentrationen, die von neurodegenerativen Erkrankungen oder von der Behandlung solcher Erkrankungen herrühren. Mit der hier erwähnten Metabolitkonzentration sind die chemischen Niveaus der zellenmäßig aufgeteilten Metaboliten im Gehirn gemeint.
1 ist ein Flussdiagramm 10, das beispielhafte Schritte zum Detektieren einer neurodegenerativen Erkrankung gemäß Aspekten der vorliegenden Technik veranschaulicht. Das Verfahren beinhaltet das Akquirieren von Spektraldaten bei dem Schritt 12. Zur Diagnose wird die Technik an einem einzelnen Patienten angewandt, wobei für klinische Erprobungen (bspw. Erprobung eines neuen pharmazeutischen Mittels) die Spektraldaten typischerweise die Magnetresonanzspektroskopie(MRS)-Daten von einem anatomischen Gebiet bei Subjekten mit klinisch diagnostizierten neurodegenerativen Erkrankungen (Krankengruppe) und von dem gleichen anatomischen Gebiet von Subjekten sind, die normale und altersmäßig angepasste Kontrollpersonen (normale Kontrollgruppe) für die Krankengruppe sind. Gebiete des Gehirns (z.B. Hypo campus, posterior cingulatae gyrus) werden typischerweise als anatomische Gebiete zur Detektion der neurodegenerativen Erkrankungen benutzt. Bestimmte neurodegenerative Erkrankungen zeigen bei forstschreitendem Erkrankungszustand oder zufolge einer Behandlung spezifische Veränderungen der chemischen Zusammensetzung von Gehirngeweben. Es gibt z.B. konsistente Veränderungen in bestimmten Kennzeichen (Marke r) neuronaler Unversehrtheit, die der Alzheimer Erkrankung (AD) zugeordnet sind. Diese sind eine Zunahme von Myoinositol (MI) und dessen Verhältnis zu Kreatin (CR), wie auch eine Abnahme von N-Acethyl-Aspartat (NAA), NAA/CR und NAA/MI. NAA ist der Metabolit, der neuronale Unversehrtheit mit der höchsten Konzentration im Gehirn anzeigt und dessen Spektrum wegen des Vorhandenseins der Protonen in der Acethylhälfte bei 2,01 PPM wesentlich einfacher als jenes von MI ist. Veränderungen im NAA wurden als Ergebnis einer AD-Behandlung schon berichtet.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Techniken macht von einer MRS-Technik Gebrauch, die als sogenannte Echozeit (TE) avaraged Point Resolved Spectroscopy (PRESS-J) bezeichnet wird und die ein erfolgversprechendes Mittel zur zuverlässigen Quantifizierung von Glutamat (GLU) bei 3 Tesla (3T) bietet. Die vorliegende Technik macht von dem Umstand Gebrauch, dass PRESS-J Magnetisierung von den äußeren Wings (Flügeln) von Multiplets auslöscht und lediglich ein Signal überlässt, dass in der Frequenz mit dem chemical shift zusammenfällt. Deshalb benutzt die vorliegende Technik mit Vorteil PRESS-J, um Glutamat- und Glutaminwings von etwa 2 ppm in den Spektraldaten zu unterdrücken, was eine genauere Quantifizierung von N-Acteylaspartat ermöglicht. Ein Aspekt der vorliegenden Technik beinhaltet die Bewertung unterschiedlicher Datenakquisitionsprotokolle hinsichtlich ihrer Eignung für das Detektieren der neurodegenerativen Erkrankungen, und dies wird in größeren Einzelheiten unter Bezugnahme auf die 3, 4 erläutert. Bei dem Schritt 14 in 1 werden die Spektraldaten von der Krankengruppe und von der normalen Kontrollgruppe miteinander verglichen. Die beispielhaften Schritte zum Vergleich der Spektraldaten werden in größeren Einzelheiten unter Bezugnahme auf 2 erläutert. Bei einem Ausführungsbeispiel wurden bei Verwendung von Aspekten der vorliegenden Technik signifikante Unterschiede in den von Subjekten mit neurodegenerativen Erkrankungen akquirierten Daten im Vergleich zu Daten von normalen, altersmäßig angepassten Kontrollgruppen festgestellt. Auf der Basis der miteinander verglichenen Spektraldaten von der Krankengruppe und der normalen Kontrollgruppe werden charakteristische Daten, bspw. eine repräsentative Metabolitkonzentration, als Indikator einer speziellen neurodegenerativen Erkrankung und auch als Indikator des Erkrankungsstadiums ausgewählt.
Anschließend können weitere Patienten, die in dem Verdacht stehen eine neurodegenerative Erkrankung zu haben (z.B. wahrscheinlich Alzheimersche Erkrankung), ausgewählt werden. Für den Fachmann versteht sich, dass die im Vorstehenden beschriebenen Schritte 12, 14 lediglich einmal ausgeführt werden müssen, um charakteristische Daten zu erhalten. Bei dem Schritt 16 können Spektraldaten für ein verdächtiges Subjekt (das unter dem Verdacht ein Patienten einer neurodegenerativen Erkrankung zu sein steht) akquiriert werden. Die Spektraldaten können unter Verwendung der gleichen PRESS-J Sequenz akquiriert werden. Bei einer vorliegenden Implementation werden die in 2 erläuterten Datenquantifizierungstechniken verwendet, und bei dem Schritt 18 werden die Spektraldaten von dem verdächtigen Subjekt mit den charakteristischen Daten verglichen. Beim Schritt 20 wird eine Diagnose auf der Grundlage des Vergleichs der charakteristischen Daten (Metabolitkonzentration des interessierenden repräsentativen Metabolits) erstellt.
Aspekte der vorliegenden Technik beinhalten die Überwachung der Spektraldaten im Falle, dass eine neurodegenerative Erkrankung detektiert wird, wie dies im Schritt 22 angedeutet ist. Im Fall, dass eine Person unter Behandlung steht, können Aspekte der vorliegenden Technik dazu verwendet werden, die Wirksamkeit der Behandlung, bspw. die Wirkung auf die Erkrankung festzustellen, die von einem speziellen Wirkstoff oder irgendeiner anderen alternativen Therapie herrührt, der der Patient unterzogen wurde, wie dies bei dem Schritt 24 angedeutet ist. Demgemäß können, unter Verwendung von Aspekten der vorliegenden Technik, auch die Entwicklung der Erkrankung, d.h. entweder der Fortschritt oder die Überwachung, wirkungsvoll analysiert werden. Bei einem Ausführungsbeispiel können, um die Wirksamkeit eines Wirkstoffes auf eine neurochemische Behandlung des Gehirns abzuschätzen, eine Menge Patienten, die unter dem Verdacht einer neurodegenerativen Erkrankung stehen, die mit einer speziellen Medikation behandelt wird, ausgewählt werden, gleichzeitig mit einer gleichen aber unbehandelten Patientenmenge. Unter Verwendung von PRESS-J können aus den gleichen Gebieten in dem Gehirn Spektraldaten akquiriert werden. Anschließend an die Datenquantifizierung können Metabolite und Metabolitverhältnisse für die behandelte und die unbehandelte Gruppe jeweils zusammengeführt werden und es kann ein Nachweis von Unterschieden in den Mittelwerten der Metabolitkonzentrationen und der Konzentrationsverhältnisse von der behandelten und der unbehandelten Gruppe gesucht werden, um auf diese Weise die Wirksamkeit des Wirk stoffs auf die Neurochemie des Gehirns abzuschätzen. Wegen der Empfindlichkeit und der Spezifizierungsfähigkeit der vorliegenden Technik werden für eine solche Bestimmung nur kleinere Teilnehmergruppen benötigt.
2 ist ein Flussdiagramm 26, das exemplarische Schritte zum Vergleich der Daten der Krankengruppe und der normalen Kontrollgruppe und zur Ableitung der charakteristischen Daten darstellt, die für eine neurodegenerative Erkrankung (Schritt 14) von 1 repräsentativ sind. Bei dem Schritt 28 kann eine geeignete Datenanpasstechnik verwendet werden, bspw. eine Anpassung in dem Frequenzbereich oder in dem Zeitbereich. Beim Schritt 30 können Daten quantifiziert und die Metabolitkonzentration für interessierende Metaboliten gemessen werden. Bei einem Ausführungsbeispiel wurde eine signifikante Abnahme des N-Acethylaspartat (NAA) und des N-Acethylaspartat/Kreatin (CR) Verhältnisses bei an Alzheimer erkrankten Patienten im Frühstadium im Vergleich zu normalen altersangepassten Kontrollpersonen beobachtet. Bei dem Schritt 32 können für interessierende Metaboliten oder Metabolitverhältnisse Empfängerarbeitskurven (receiver operating characteristic curves – ROC) unter Verwendung des Spitzenbereichs, der Spitzenhöhe oder angepasster Metabolitkonzentrationen oder Konzentrationsverhältnisse als bestimmende Attribute erzeugt werden. ROC-Kurven geben die Empfindlichkeit in Abhängigkeit von der Spezifizierungsfähigkeit der Technik beim Detektieren einer speziellen neurodegenerativen Erkrankung wieder. Es kann eine spezielle Empfindlichkeit/Spezifizierungsfähigkeit beim Detektieren der Erkrankung gewählt werden, z.B. 80% Empfindlichkeit = wahre positive Rate, 20% Spezifizierungsfähigkeit = falsche positive Rate. Bei dem Schritt 34 werden der Wert oder die Werte der Metabolitkonzentration oder des Metabolitkonzentrations verhältnisses (Metabolitverhältnis) mit der höchsten Spezifizierung bei einer gegebenen Empfindlichkeitsrate beim Detektieren der Erkrankung aufgezeichnet und der entsprechenden Metabolit (oder das entsprechende Metabolitverhältnis) werden als repräsentativer Metabolit für die Detektion einer speziellen neurodegenerativen Erkrankung gewählt.
Für den Fachmann versteht sich, dass die Schritte 28 bis 32 auch dazu verwendet werden können, die Daten verdächtiger Patienten gemäß Aspekten der vorliegenden Erfindung zu quantifizieren. Durch Vergleich der Werte verschiedener Metaboliten und Metabolitverhältnisse von den verdächtigen Patienten mit solchen Werten, die so bestimmt wurden, dass sie der Schwelle der Unterscheidung zwischen normalem und neurodegenerativem Zustand auf dem Niveau der jeweils gewählten Empfindlichkeit/Spezifizierungsfähigkeit unter Berücksichtigung bestimmter charakteristischer Daten entsprechen, kann eine (entweder positive oder negative) Diagnose für die Subjekte erstellt werden, bei denen die Möglichkeit besteht, dass sie die neurodegenerative Erkrankung haben oder nicht haben. Bei einer nachfolgend beschriebenen gegenwärtigen Implementation beinhalten die charakteristischen Daten die NAA-Konzentration und das NAA/Cr(Kreatin)-Verhältnis als Indikator von AD.
3 ist eine graphische Veranschaulichung der Komponenten der angepassten Spektrallinien verschiedener interessierter Metaboliten, die gemäß einem Aspekt der vorliegenden Technik unter Verwendung von zwei beispielhaften Datenakquisitionsprotokollen, nämlich PRESS und PRESS-J erhalten wurden. Die graphische Darstellung enthält Spektralspitzen (Peaks) für interessierende Metaboliten. Graphische Profile 38, 40 veranschaulichen eine zusammengesetzte Wiedergabe von Spektraldaten, die zwischen 1,0 bis 4,0 ppm (Parts per Million) dargestellt sind, wie dies bei dem Bezugszeichen 42 für das Gehirn eines normalen Subjekts unter Verwendung von PRESS bzw. PRESS-J veranschaulicht ist. Die Spitzen oder Gebiete 44, 46, 50 entsprechend Metabolitkonzentrationen für NAA, der Überlagerung von Glu (Glutamat) und Gln (Glutamin) und CR (Kreativ), jeweils bestimmt unter Verwendung des PRESS-Protokolls. Die Spitzen oder Bereiche 52, 54, 58 entsprechen in ähnlicher Weise jeweils NAA, GLU und CR, jeweils bestimmt unter Verwendung des PRESS-J-Protokolls. Bei Verwendung dieses Protokolls wird die GLN-Spitze vollständig unterdrückt. Nach Vornahme einer geeigneten Datenanpassung an beiden Profilen 38, 40 können unterschiedliche Komponenten der in vivo vorhandenen Metaboliten, wie bei 60 und 62 und 68 und 70, extrahiert werden.
Die graphischen Profile 60, 62 geben den Beitrag von N-Acethyl-Aspartat (NAA) zu der Gesamtanpassung in dem PRESS bzw. dem PRESS-J Spektrum wieder. Das graphische Profil 60 zeigt die angepasste Spektrallinie für NAA, dessen Hauptspektralspitze (PEAK) durch das Bezugszeichen 64 bezeichnet und aus den unter Verwendung des PRESS-Protokolls akquirierten Spektraldaten erhalten wurde. In ähnlicher Weise gibt das graphische Profil 62 die angepasste Spektrallinie für NAA wieder, deren Hauptspektralspitze durch das Bezugszeichen 66 angegeben ist und die aus den von unter Verwendung des PRESS-J-Protokolls akquirierten Spektraldaten erhalten wurde. Aus den graphischen Profilen 60, 62 geht klar hervor, dass PRESS-J im Vergleich zu PRESS Spektraldaten eine klarere und empfindlichere Darstellung für NAA lieferte. Die GLU- und andere Spitzen unter NAA werden bei Verwendung von PRESS-J besser unterdrückt, was zu einer besseren Quantifizierung für NAA führt. Die graphischen Profile 68, 70 zeigen die angepassten Spektrallinien für GLU, die unter Verwendung von PRESS bzw. von PRESS-J akquiriert wurden. Gebiete 72, 74 bezeichnen Spitzen für Glu aus den PRESS bzw. aus den PRESS-J Spektraldaten. Augenscheinlich sind PRESS-J-Daten für Glu gegenüber PRESS empfindlicher bei der Messung der Konzentration dieses speziellen Metaboliten. Im Allgemeinen wurde beobachtet, dass PRESS-J die Spektrallinien vereinfacht, während es die Singlets in den Spektrum belässt, so dass es für das Messen von Metabolitkonzentrationen, deren Spektra dieses Singlet enthalten, empfindlicher ist.
4 ist eine allgemein mit dem Bezugszeichen 78 bezeichnete graphische Darstellung der üblichen binormalen ROC-Kurven 84, 66, die aus den von einem PRESS Akquisitionsprotokoll stammenden NAA/MI Metabolitverhältnissen erhalten wurden bzw. die von dem mit einem PRESS-J Akquisitionsprotokoll erhaltenen NAA/CR-Verhältnis herrühren. Die ROC-Kurven wurden durch Untersuchung einer Gruppe von 20 Subjekten mit wahrscheinlich diagnostizierter Alzheimerscher Erkrankung und 20 altersmäßig angepassten normalen Freiwilligen gewonnen. Die diskriminierenden Funktionen (charakteristische Daten), d.h. NAA/MI und NAA/Cr-Verhältnisse werden aus einer diskriminierenden Funktionsanalyse beider Pulssequenzen abgeleitet. Diese Funktionen sind jeweils aus einem einzigen Prädiktor, nämlich dem N-Acethyl-Aspartat NAA/Kreatin(CR)-verhältnis bei PRESS-J und dem NAA/Myoinositol (MI)-Verhältnis bei PRESS zusammengesetzt. ROC-Kurven sind ein Maß für die durch die mit dem Bezugszeichen 80 bezeichnete Achse angegebene Empfindlichkeit und die durch eine Achse 82 angegebene Spezifizierungsfähigkeit (specifity). Die Fläche unter der jeweiligen Kurve ist ein Indikator, wie empfindlich ein Verfahren bei der Identifizierung von Patienten ist, die von einer Erkrankung ergriffen sind. Wie in 4 dargestellt, ist die Fläche unter der Kurve 86 größer als die Fläche unter der Kurve 84, was anzeigt, dass bei allen Spezifitäten bei PRESS-J eine größere Empfindlichkeit beobachtet wurde.
Die Tabelle 1 gibt experimentelle Versuchsergebnisse wieder, die die durchschnittlichen, über den Tagesverlauf gewonnenen, dem jeweiligen Individuum zugeordnete Änderungskoeffizienten (CV) der gesamten Metabolitkonzentration und der gesamten Konzentrationsverhältnisse wiedergeben, die aus den Spektren zweier normaler Freiwilliger angepasst wurden, welche wiederholt bei mehreren täglichen Sitzungen während des Verlaufs von 6 Monaten gescannt wurden. Zusammen mit den tatsächlichen Veränderungskoeffizienten sind die von LC Model berichteten unteren Cramer Rao Grenzen (CRLBs) in guter qualitativer Übereinstimmung mit den CVs in der Tabelle angeordnet.
LC Model ist ein gebräuchliches zur Verfügung stehendes Datenquantifizierungsprogramm, das bei Provencher SW beschrieben ist. Die Abschätzung der Metabolitkonzentrationen aus lokalisierten in vivo Protonen-NMR-Spektren und die CRLBs sind gute Messwerte dafür, wie genau die Messung einer Metabolitkonzentration ist; je niedriger die CRLBs desto größer ist die Präzision. Wie zu ersehen, haben die Singlets Cr, Cho (Cholin), Cho/Cr NAA, NAA/Cr bei der Akquirierung der Daten unter Verwendung von PRESS-J konsistent niedrigere CVs und CRLBs.
Aus den im Vorstehenden tabellarisch aufgeführten experimentellen Untersuchungsergebnissen geht klar hervor, dass PRESS-J besser reproduzierbare Messungen von Metabolitkonzentrationen und Konzentrationsverhältnissen von Singlets, wie NAA, NAA/Cr, Cho und Cr, liefert.
Bezugnehmend nun auf 5 ist dort ein beispielhaftes Magnetresonanzspektroskopie-System zur Verwendung mit der vorliegenden Technik dargestellt und allgemein mit dem Bezugszeichen 88 bezeichnet. Das System beinhaltet eine Magnetanordnung 90, eine Steuer- und Akquisitionsschaltung 92, eine Systemsteuerschaltung 94 und eine Bedienerschnittstellenstation 96. Die Magnetanordnung 88 beinhaltet ihrerseits Spulenanordnungen zur selektiven Erzeugung gesteuerter Magnetfelder, die zur Anregung gyromagnetischer Materialspin-Systeme in einem interessierenden Gebiet 98 in einem Subjekt 100 verwendet werden. Im Einzelnen weist die Magnetanordnung 88 eine Primärspule 102 auf, die typischerweise einen an ein (nicht dargestelltes) kryogenes Kühlsystem angekoppelten supraleitender. Magneten beinhaltet. Die Primärspule 102 erzeugt ein extrem gleichmäßiges B₀ Magnetfeld längs einer Längsachse der Magnetanordnung. Außerdem ist eine aus einer Reihe Gradientenspulen bestehende Gradientenspulenanordnung 104 vorgesehen, um steuerbare Gradientenmagnetfelder zu erzeugen, die bezüglich der Anatomie oder des interessierenden Gebietes 98 jeweils gewünschte Orientierungen aufweisen. Im Einzelnen erzeugt die Gradientenspulenanordnung, wie an sich bekannt, Felder in Abhängigkeit von Pulssignalen, um damit eine Bildschicht auszuwählen, die Bildschicht zu orientieren und angeregte gyromagnetische Materialspin-Systeme in der jeweiligen Schicht zu kodieren, um so das gewünschte Bild zu erzeugen. Bei Spektroskopie-Systemen können diese Gradientenfelder in unterschiedlicher Weise benutzt werden. Es ist eine HF-Sende-/Empfangsspule 106 zur Erzeugung von Anregungssignalen vorgesehen, die MR-Emissionen von dem Subjekt 100 hervorrufen, welche von den Gradientenfeldern beeinflusst und über für nachfolgend beschriebene Analyse gesammelt werden. Im Empfangsmodus empfangen die Spulen 106 die von der interessierenden Anatomie 98 erzeugten MR-Signale, wobei die Signale für die im Nachfolgenden beschriebene Analyse gesammelt werden.
In der Magnetanordnung 90 ist ein Tisch 108 positioniert, der das Subjekt 100 trägt. Wenngleich bei der beispielhaften Ausführungsform nach 5 ein Vollkörper-MRS-System veranschaulicht ist, so kann die im Nachfolgenden beschriebene Technik auch in gleicher Weise für verschiedene alternative Konfigurationen von Systemen und Scannern, einschließlich kleinerer Scanner und Sonden, die bei MR-Anwendung Verwendung finden, eingesetzt werden und zwar insbesondere zur Analyse von Neuralgewebe des Gehirns.
Bei der in 5 dargestellten Ausführungsform beinhaltet die Steuer- und Akquisitionsschaltung 92 eine Signalverarbeitungsschaltung 110 und eine Spulensteuerschaltung 112. Die Spulensteuerschaltung 112 empfängt Pulssequenzbeschreibungen von der Systemsteuereinrichtung 94 und zwar insbesondere über eine Interface-Schaltung 114, die in der Systemsteuereinrichtung 94 enthalten ist. Wie an sich bekannt, beinhalten solche Pulssequenzbeschreibungen im Allgemeinen digitalisierte Daten, die Pulse zur Anregung der Spulen der Gradientenspulenanordnung 104 während der Anregungs- und Datenakquisitionsbetriebsphasen definieren.
Von der Sendespulenanordnung 106 erzeugte Felder regen das Spinsystem in dem Subjekt 100 an, so dass Emissionen von der interessierenden Anatomie 98 aus erfolgen. Derartige Emissionen werden von Spulen 106 erfasst und sodann gefiltert, verstärkt und der Signalverarbeitungsschaltung 110 zugeleitet. Die Signalverarbeitungsschaltung 110 kann eine Vorverarbeitung der detektierten Signale, etwa eine Verstärkung der Signale vornehmen. Anschließend an diese Verarbeitung werden die verstärkten Signale zur Weiterverarbeitung zu der Interface-Schaltung 114 übermittelt.
Zusätzlich zu der Interface-Schaltung 114 beinhaltet die Systemsteuereinrichtung 94 eine zentrale Verarbeitungsschaltung 116, eine Speicherschaltung 118 und eine Interface-Schaltung 120, die mit der Bedienerschnittstellenstation 96 kommuniziert. Im Allgemeinen steuert die zentrale Verarbeitungsschaltung 116, die typischerweise einen digitalen Signalprozessor, eine CPU oder dergleichen wie auch eine zugeordnete Signalverarbeitungsschaltung enthält, mittels der Interfaceschaltung 114 die Anregungs- und Datenakquisitionspulssequenzen für die Magnetanordnung 90 und die Steuer- und die Akquisitionsschaltung 92. Die zentrale Verarbeitungsschaltung 116 verarbeitet auch über die Interfaceschaltung 114 empfangene Bilddaten, wobei sie schnelle Fouriertransformationen ausführt, um die akquirierten Daten von dem Zeitbereich in den Frequenzbereich überzuführen und die Daten zu einem bedeutungsvollen Bild zu rekonstruieren. Die zentrale Verarbeitungsschaltung kann auch dazu eingerichtet sein, aus den Spektraldaten Metabolitkonzentrationen/-Verhältnisse für interessierende Metaboliten (z.B. NAA) als Indikator für eine neurodegenerative Erkrankung zu quantifizieren und eine Veränderung der Metabolitkonzentration bei NAA über eine Zeitspanne während des Behandlungsvorgangs als ein Indikator für den Fortschritt oder Rückschritt der neurodegenerativen Erkrankung zu überwachen. Das Bildgebungssystem kann in seiner zentralen Verarbeitungseinheit eine Nachverarbeitungskomponente enthalten, wobei die Quantifizierungs- und/oder Überwachungsfunktion oder die Nachverarbeitungskomponente Teil einer externen Vorrichtung sein können, die an einem entfernten Ort, bspw. in der Klinik des Arztes, angeordnet ist. Die Speicherschaltung 118 dient dazu, derartige Daten und auch Pulssequenzbeschreibungen, Konfigurationsparameter und dergleichen aufzubewahren. Die Interfaceschaltung 120 erlaubt es der Systemsteuereinrichtung 94, Konfigurationsparameter, Bildprotokoll- und Befehlsinstruktionen und dergleichen zu empfangen und zu übermitteln.
Die Bedienerschnittstellendstation 96 beinhaltet eine oder mehrere Eingabevorrichtungen 122 zusammen mit einer oder mehrere Display- oder Ausgabevorrichtungen 124. Bei einer typischen Anwendung weist die Eingabevorrichtung 122 eine gebräuchliche Bedienertastatur oder andere Bediener betätigte Eingabevorrichtungen zur Auswahl von Bildarten, Bildschichtorientierungen, Konfigurationsparametern und dergleichen sowie zur Steuerung der Untersuchung auf. Die Display-/Ausgabevorrichtung 124 beinhaltet typischerweise einen Computerbildschirm zur Darstellung der jeweiligen bedienerseitig getroffenen Auswahl wie auch zur Betrachtung gescannter und rekonstruierter Bilder. Zu solchen Vorrichtungen können auch Drucker und andere Peripheriegeräte zur Reproduktion von Hardcopies der rekonstruierten Bilder zählen.
Verschiedene Aspekte der vorliegenden Techniken sind insofern vorteilhaft als sie eine empfindliche Detektierung von Veränderungen von Metabolitkonzentrationen oder Metabolitkonzentrationsverhältnissen (speziell NAA, NAA/Cr) ergeben, die von neurodegenerativen Erkrankungen oder von der Behandlung solcher Erkrankungen herrühren. Die Techniken können insbesonders für die Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen (z.B. AD) wie auch zur Abschätzung des Ansprechens auf die Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden. Die Techniken sind in vorteilhafter Weise empfindlicher bei der Detektion von Veränderungen, die mit einem frühen Erkrankungsstadium einhergehen als dies bei gegenwärtig eingesetzten MRS-Techniken der Fall ist. Aspekte der vorliegenden Erfindung erfordern auch eine kleinere Gruppengröße für irgendwelche klinischen Wirkstofferprobungen, was deren Kosten signifikant herabsetzt.
Wenngleich lediglich gewisse Merkmale der Erfindung hier veranschaulicht und beschrieben wurden, so gibt es doch für den Fachmann viele Abwandlungen und Abänderungen. Die beigefügten Patentansprüche sollen deshalb alle diese Abänderungen und Veränderungen abdecken, die in ihren Schutzbereich fallen.

10: Flussdiagramm zu einem Verfahren zur Detektion und
: Überwachung einer neurodegenerativen Erkrankung
12-24: Schritte des Flussdiagramms
26: Flussdiagramm zum Vergleichen der Daten der Kran
: kengruppe mit jenen der normalen Kontrollgruppe
28-34: Schritte des Flussdiagramms
38: graphisches Profil
40: graphisches Profil
42
44: NAA
46: Glu
50: Cr
52: Naa
54: Glu
58: Cr
52: NAA
54: Glu
58: Cr
60: graphisches Profil
62: graphisches Profil
62: graphisches Profil
64: NAA
66: NAA
68: graphisches Profil
70: graphisches Profil
72: Glu
74: Glu
78: graphische Darstellung von ROC-Kurven
80: Empfindlichkeitsachse
82: Spezifizierungsvermögensachse
84: ROC-Kurve bei Verwendung von PRESS
86: ROC-Kurve bei Verwendung von PRESS-J
88: Bildgebungssystem
90: Magnetanordnung
92: Steuer- und Akquisitionsschaltung
94: Systemsteuerschaltung
96: Steuer- und Akquisitionsschaltung
94: Systemsteuerschaltung
96: Bedienerschnittstellenstation
98: interessierendes Gebiet
100: Subjekt
102: Primärspule
104: Gradientenspulenanordnung
106: Sende-/Empfangsspule
108: Tisch
110: Signalverarbeitungsschaltung
112: Spulensteuerschaltung
114: Interface
116: zentrale Verarbeitungsschaltung
118: Speicher
120: Interfaceschaltung
122: Eingabevorrichtung
124: Ausgabevorrichtung

Claims

Verfahren zur Erhöhung der Empfindlichkeit und/oder der Spezifizierungsfähigkeit einer Magnetresonanzspektroskopie-Bildgebungstechnik beim Detektieren einer neurodegenerativen Erkrankung, wobei das Verfahren aufweist: – Akquirieren von Magnetresonanzspektroskopie-Daten von dem Gehirn eines Subjekts (100) unter Verwendung einer Datenakquisitionstechnik, die Resonanzen in einem Spektrum unterdrückt, während spektrale Spitzenwerte (Peaks) von interessierenden Metaboliten in dem Spektrum aufrecht erhalten werden; – Quantifizieren einer Konzentration oder eines Konzentrationsverhältnisses einer Anzahl von in dem Spektrum vorhandenen Metaboliten; und – Verwenden der Konzentration oder der Konzentrationsverhältnisse der interessierenden Metaboliten als Indikator einer neurodegenerativen Erkrankung.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Datenakquisitionstechnik PRESS-J ist.
Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem das Identifizieren früher Stadien einer neurodegenerativen Erkrankung beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem beinhaltet, das Vergleichen der Konzentration oder der Konzentrations verhältnisse der interessierenden Metaboliten bei gesunden Freiwilligen mit jenen von Patienten, bei denen neurodegenerative Erkrankungen diagnostiziert wurden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die in dem Spektrum unterdrückten Resonanzen zu Glutamat und Glutamin gehören.
Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem beinhaltet die Unterstützung der Überwachung einer Erkrankung oder der Behandlung der Erkrankung bei einem Patienten, bei dem die neurodegenerative Erkrankung diagnostiziert wurde, indem die zeitabhängige Veränderung der Metabolitkonzentration oder der Metabolitverhältnisse wenigstens von N-Acethyl-Aspartat und/oder N-Acethyl-Aspartat-/Kreatin detektiert werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die neurodegenerative Erkrankung die Alzheimersche Erkrankung ist.
MR-Spektroskopie-System (88), das aufweist: – einen Satz Gradientenspulen (104) zur Erzeugung eines gesteuerten Gradientenfeldes; – eine Hochfrequenzspule (106) zum Einwirkenlassen von Anregungssignalen auf ein interessierendes Subjekt; – eine Detektorspule (106) zum Detektieren von magnetischen Resonanzsignalen, die von den Anregungssignalen herrühren; – eine Steuer- und Akquisitionsschaltung (92) die dazu eingerichtet ist, den Satz Gradientenspulen und HF-Spulen zu erregen und Magnetresonanzspektroskopiedaten zu akquirieren, wobei Resonanzen in den Spektraldaten über ein Datenakquisitionsprotokoll unterdrückt werden, um die Datenquantifizierungsgenauigkeit für interessierende Metaboliten zu verbessern; – eine Systemsteuerschaltung (94), die dazu eingerichtet ist, die einen Metabolitunterschied aufweist von den akquirierten Magnetresonanzspektroskopie-Daten ein Bild zu erhalten; und – eine Nachverarbeitungskomponente (116), die dazu eingerichtet ist, eine Metabolitkonzentration oder ein Metabolitkonzentrationsverfahren für wenigstens N-Acethyl-Aspartat und/oder N-Acethyl-Aspartat/Kreatin aus den Spektraldaten als Indikator für eine neurodegenerative Erkrankung zu quantifizieren.
Computerlesbares Medium zum Speichern von Computeranweisungen zur Diagnose und Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung, wobei die Computeranweisungen, Anweisungen beinhalten für: – das Akquirieren von Magnetresonanzspektroskopie-Daten aus dem Gehirn eines Subjekts wobei Resonanzen in dem Spektrum unterdrückt werden, um die Quantifizierungsgenauigkeit für interessierende Metaboliten zu erhöhen; und – das Quantifizieren einer Metabolitenkonzentration oder eines Metabolitkonzentrationsverhältnisses für wenigstens N-Acethyl-Aspartat und/oder N-Acethyl-Aspartat/Kreatin aus den Spektraldaten als Indikator für eine neurodegenerative Erkrankung.