DE60020988T2 - Verfahren zur herstellung von n-(4-hydroxyphenyl)-n'-(4'-aminophenyl)-piperazin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-(4-hydroxyphenyl)-n'-(4'-aminophenyl)-piperazin Download PDF

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description

  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von N-(4-Hydroxyphenyl)-N'-(4'-aminophenyl)piperazin.
  • Hintergrund der Erfindung
  • N-(4-Hydroxyphenyl)-N'-(4'-aminophenyl)piperazin ist ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung von Triazolonen, die Aktivität als Antipilzwirkstoffe zeigen. US-A-5 625 064 offenbart beispielsweise die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung der dort beschriebenen Triazolone. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 0 331 232 offenbart ein Verfahren zum N-Arylieren eines Piperazins mit der Formel (III) zur Herstellung eines Diarylpiperazins mit der Formel (I):
    Figure 00010001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl oder Halogen sind; R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl sind; Y Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1- bis C6-alkyl)amino, C1- bis C6-Alkylcarbonylamino, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogen, Mono- oder Di(C1- bis C6-alkyl)aminosulfonyl oder ein heterocyclischer Rest ist, und W Halogen ist, vorzugsweise Fluor oder Chlor. Es wird auch offenbart, dass die Verbindungen der Formel (I) mit einem Nitrosubstituenten durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden Amine überführt werden können. Es wird ferner offenbart, dass die N-Arylierung bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden kann, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydrid oder -carbonat. Die angegebene Ausbeute für die N-Arylierungsstufe ist jedoch schlecht (siehe Beispiel 17), und das in dieser Stufe produzierte Produkt muss durch Extraktion und Salzbildung gereinigt werden, wodurch dieses Verfahren für die Produktion im Großmaßstab ungeeignet wird.
  • Die vorliegende Erfindung löst dies Problem durch Bereitstellung einer effizienten N-Arylierungsstufe unter Verwendung einer organischen Base mit hoher Ausbeute, die für die Produktion im Großmaßstab geeignet ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00020001
    umfassend:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00020002
      mit einer Verbindung mit der Formel:
      Figure 00030001
      in Gegenwart einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Triethylamin; N,N-Diisopropylethylamin; 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,5-5); 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan zur Bildung einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00030002
      und
    • (b) Reduzieren der Verbindung der Formel (4.0) unter Bildung der Verbindung der Formel (1.0), wobei X Cl, Br, I oder F ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • X ist vorzugsweise Cl oder F, am meisten bevorzugt Cl.
  • Die organische Base ist vorzugsweise Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin (Hünig'sche Base).
  • Bestimmte Lösungsmittel und Reagenzien werden hier durch die folgenden Abkürzungen bezeichnet: N,N-Diisopropylethylamin (Hünig'sche Base); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,5-5) (DBU); 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN); 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO); Dimethylsulfoxid (DMSO); N,N-Dimethylformamid (DMF); N-Methylpyrrolidon (NMP) und Dimethyltetrahydropyrimidinon (DMPU).
  • Verbindungen (2.0) und (3.0) sind im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind.
  • Stufe (a) wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis 140°C, insbesondere 100°C bis 130°C, am meisten bevorzugt 120°C bis 125°C durchgeführt. Stufe (a) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, insbesondere in einem aprotischen organischen Lösungsmittel. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel schließen Alkohole, Nitrobenzol, DMSO, DMF, NMP und DMPU ein. DMSO, NMP und DMPU sind besonders bevorzugt. Die Menge der in Stufe (a) verwendeten para-Halogennitrobenzolverbindung mit der Formel (3.0) ist 1 bis 2 Äquivalente, insbesondere 1 bis 1,5 Äquivalente, am meisten bevorzugt 1,3 bis 1,4 Äquivalente. Die Menge der in Stufe (a) verwendeten organischen Base ist vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, insbesondere 1 bis 2 Äquivalente, am meisten bevorzugt 1,2 bis 1,5 Äquivalente.
  • Die in Stufe (a) produzierte Verbindung der Formel (4.0) wird vorzugsweise durch Ausfällung gewonnen, die vorzugsweise durch die Zugabe von Isopropanol oder Wasser induziert wird. Isopropanol ist besonders bevorzugt, weil es große Kristalle produziert und überschüssiges para-Halogennitrobenzol in Lösung verbleibt.
  • In Stufe (b) wird die nitrosubstituierte Verbindung mit der Formel (4.0) unter Bildung des entsprechenden Amins mit der Formel (1.0) reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung oder katalytischer Wasserstofftransferreduktion durchgeführt. Beispiele für Katalysatoren, die zur katalytischen Hydrierung verwendet werden können, schließen Pd, Ni und Pt ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Ein Beispiel für ein Wasserstofftransfermittel, das in der katalytischen Wasserstofftransferreduktion verwendet wer den kann, schließt Natriumphosphinitmonohydrat mit Palladium-auf-Kohle ein (NaH2PO2·H2O/Pd/C).
  • Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 5 atm und einer Temperatur von 20°C bis 50°C, insbesondere 20°C bis 30°C durchgeführt. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in organischem Lösungsmittel durchgeführt, insbesondere einem protischen organischen Lösungsmittel. Beispiele für Lösungsmittel, die zur katalytischen Hydrierung verwendet werden können, schließen Alkohole wie Methanol oder Ethanol; Ether wie THF; DMF; und NMP ein.
  • Die katalytische Wasserstofftransferreduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20°C bis 110°C, insbesondere 70°C bis 75°C durchgeführt. Die katalytische Wasserstofftransferreduktion wird vorzugsweise in organischem Lösungsmittel durchgeführt, insbesondere einem protischen organischen Lösungsmittel. Beispiele für Lösungsmittel, die für die katalytische Wasserstofftransferreduktion verwendet werden können, schließen Methoxyethanol, n-Butanol, DMF und NMP ein.
  • Fachleute werden erkennen, dass die in den verschiedenen Verfahrensstufen produzierten Verbindungen, wenn nicht anders gesagt, gewünschtenfalls von ihren Reaktionsmischungen getrennt und nach im Stand der Technik wohl bekannten Techniken isoliert und gereinigt werden können. Die Trennung kann beispielsweise durch Ausfällung, Chromatographie (z. B. Säule), Phasentrennung (Extraktion) und Destillation bewirkt werden. Das gewünschte Produkt kann danach getrocknet und durch Umkristallisation gereinigt werden.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die vorhergehende Erfindung, obwohl diese Beispiele nicht als den Schutzumfang der Erfindung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative Reagenzien und analoge Verfahren innerhalb des Bereichs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Beispiel 1
  • Teil A: N-(4-Hydroxyphenyl)-N'-(4'-nitrophenyl)-piperazin
  • 420 g (2,36 Mol) N-(4-Hydroxylphenyl)piperazin, 520,6 g (3,30 Mol) 1-Chlor-4-nitrobenzol und 457,5 g (3,54 Mol) N,N-Diisopropylethylamin (Hünig'sche Base) wurden unter Stickstoff in 1260 ml N-Methylpyrrolidon suspendiert und auf 120° bis 125°C erwärmt. Die klare Lösung wurde bei 120°C bis 125°C gerührt und die Reaktion durch HPLC verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung (5 bis 7 Stunden) wurde die Lösung auf 75° bis 80°C abgekühlt, und im Zeitverlauf von etwa 30 Minuten wurden 6,3 Liter Isopropanol zu der Reaktionsmischung gegeben, während die Reaktion auf 75° bis 80°C gehalten wurde (leichtes Erwärmen war erforderlich). Am Ende der Zugabe begann das Produkt, auszufallen (gelbe Kristalle). Die Suspension wurde auf 20°C bis 25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nachfolgend wurde die Suspension auf –10°C bis –5°C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 1,7 Litern Isopropanol gewaschen, anschließend mit 5 × 840 ml warmem (35°C bis 40°C) Wasser. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 50°C (leichter Stickstoffstrom) auf konstantes Gewicht getrocknet.
    Ausbeute: 96%
    Prüfung (HPLC): 94% rein gegen Standard
  • Teil B: N-(4-Hydroxyphenyl)-N'-(4'-aminophenyl)-piperazin
  • 430 g (1,34 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-N'-(4'-nitrophenyl)-piperazin wurden unter Stickstoff in 2,8 Litern Methoxyethanol bei 20°C bis 25°C suspendiert. Nach Zugabe von 52 g Palladium (5% auf Kohle, 50% Wasserfeuchte) (Degussa Typ E1049)) wurde die Suspension entgast (3 Mal) und auf 70°C bis 75°C erwärmt. Eine Lösung von 497 g Natriumhypophosphitmonohydrat in 1,12 Litern Wasser wurde langsam im Verlauf von 2 bis 2,5 Stunden bei 70°C bis 75°C zugefügt. (Nach Zugabe von etwa 10 ml begann die Entwicklung von Wasserstoff, und die Temperatur musste auf 75°C bis 80°C gehalten werden, nahe dem Ende der Zugabe war externes Erwärmen erforderlich). Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 70°C bis 75°C gerührt, und die Reaktion wurde mittels DC verfolgt (Silikagel, n-Hexan/Ethylacetat 1/2). Nach vollständiger Umwandlung (30 bis 45 Minuten, Farbe schlug von braungelb nach grau um) wurde die Suspension auf 25°C bis 30°C abgekühlt und mit 2,4 Litern Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von etwa 400 ml konzentrierter HCl (etwa 10 Minuten) bei 25°C bis 30°C auf 2 eingestellt und bei dieser Temperatur etwa 15 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 600 ml Wasser gewaschen.
  • Die kombinierten Filtrate wurden auf 35°C bis 40°C erwärmt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von etwa 760 ml konzentriertem Natriumhydroxid (leicht exotherm) auf 7,1 ± 1 bei 35°C bis 50°C eingestellt. Die resultierende Suspension wurde auf 20°C bis 25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde unter Stickstoff abfiltriert (etwa 40 Minuten) und zwei Mal mit 1,6 Litern Wasser, anschließend mit 400 ml Wasser/Methanol (1:1) und 800 ml Methanol gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 50°C (leichter Stickstoffstrom) auf konstantes Gewicht getrocknet.
    Ausbeute : 317 g (88%)
    Prüfung (HPLC): 99,7% rein gemäß Fläche
  • Beispiel 2
  • Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, wobei die Hünig'sche Base durch Triethylamin ersetzt wurde.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00090001
    bei dem (a) eine Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00090003
    in Gegenwart einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Triethylamin; N,N-Diisopropylethylamin; 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5); 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan unter Bildung einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00090004
    umgesetzt wird, und (b) die Verbindung der Formel (4.0) unter Bildung der Verbindung der Formel (1.0) reduziert wird, wobei X Cl, Br, I oder F ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die organische Base Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die organische Base Triethylamin ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem X Cl oder F ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem X F ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem X Cl ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die organische Base N,N-Diisopropylethylamin ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem X Cl oder F ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem X F ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem X Cl ist.
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