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Herstellung
von Cycloalkenylpolyenestern
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkenylpolyenestern, insbesondere
Retinylacylaten, d. h. 3,7-Dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylacylaten,
die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Gruppe
oder in bestimmten Fällen
als die Verbindungen an sich von kommerziellem Interesse sind. Das
Verfahren bezieht eine Eliminierung und eine Isomerisierung des
entsprechenden 3,7-Dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylacylats
oder eines 6-acylierten Derivats davon (siehe US-A-2577538 und Helvetica
Chimica Acta, Band 32, Nr. 63, 1949, Seiten 489–505) unter Verwendung bestimmter
Säureanhydride
oder Komplexe davon, die bislang unbekannt waren, als Mittel für diesen
Zweck ein.
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Folglich stellt die vorliegende Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung eines Retinylacylats der allgemeinen
Formel
bereit, worin R
1 gegebenenfalls
substituiertes C
1-23-Alkyl; C
2-23-Alkenyl,
das 1 bis 5 Doppelbindungen aufweist; gegebenenfalls aromatisch
substituiertes Phenyl-C
1-6-alkyl; oder gegebenenfalls
substituiertes Phenyl bedeutet,
gekennzeichnet durch Behandeln
einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R
1 die
vorstehend angegebene Bedeutung aufweist
und R
2 Wasserstoff
oder COR
1 bedeutet,
mit einem Mittel,
das ein Säureanhydrid
oder ein Komplex von Schwefeltrioxid ist und das ausgewählt ist
aus Trifluoressigsäureanhydrid;
einem C
1-6-Alkansulfonsäureanhydrid; Trifluormethansulfonsäureanhydrid;
gegebenenfalls substituiertem Benzolsulfonsäureanhydrid; Phosphorpentoxid;
Schwefeltrioxid; und einem Komplex von Schwefeltrioxid mit einem
Tri(C
1-6-alkyl)amin, mit einer Stickstoff-enthaltenden
heteroaromatischen Verbindung oder mit einem Di(C
1-6-alkyl)formamid,
in Gegenwart von Dimethylformamid als ein Lösungsmittel und gleichzeitig
als eine schwache Base.
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Unter dem Begriff "C1-23-Alkyl"
oder "C2-23-Alkenyl, das 1 bis 5 Doppelbindungen
aufweist" (Bedeutungen für
R1) sind in Abhängigkeit von der Anzahl von
Kohlenstoffatomen nicht nur geradkettige, sondern auch verzweigte
Alkyl- oder Alkenylgruppen zu verstehen. Beispiele für C1-23-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl,
Pentyl, Heptyl, Undecyl, Pentadecyl und Heptadecyl und Beispiele
von C2-23-Alkenylgruppen sind 8-Heptadecenyl
und Heptadecyl-8,11-dienyl. Die entsprechenden Alkanoyl- und Alkenoylgruppen
(COR1) sind Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Caproyl, Capryl, Dodecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl bzw. Oleoyl
und Linoleyl. Eine besonders bevorzugte Bedeutung für R1 als C1-23-Alkyl
ist Methyl. Im Fall, wo C1-23-Alkyl substituiert
ist, sind die Substituenten insbesondere bis zu drei C1-4-Alkoxygruppen,
welche in jedem Fall geradkettig oder verzweigt sein können. Zwei
oder drei Alkoxysubstituenten können
gleich oder verschieden sein. Der Begriff "gegebenenfalls aromatisch
substituiertes Phenyl" bedeutet, dass die Phenylgruppe entweder
unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt beispielsweise
aus Alkyl-, Alkoxy- und Nitrogruppen und Halogenatomen, substituiert
sind. Die Substituenten sind geeigneterweise bis zu drei und ausgewählt aus
1 bis 3 C1-4-Alkylgruppen, 1 bis 3 C1-4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Nitrogruppen und
1 bis 3 Halogenatomen. Dies gilt gleichsam für die "gegebenenfalls substituierte
Phenyl"-Gruppe. Jeder Alkyl- oder Alkoxysubstituent mit 3 oder 4
Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein und jedes
Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.
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Bezüglich der in dem erfindungsgemäßen Verfahren
zur Förderung
der einbezogenen Eliminierungs- und Isomerisierungsreaktion verwendeten
Mittel kann das C1-6-Alkansulfonsäureanhydrid
eines von Methan-, Ethan-, Propan-, Butan-, Pentan- und Hexansulfonsäureanhydrid
sein, von denen jene, die sich durch eine Alkaneinheit mit drei
bis sechs Kohlenstoffatomen auszeichnen, eine geradkettige oder
verzweigte Alkaneinheit aufweisen können. Wenn "gegebenenfalls
substituiertes Benzolsulfonsäureanhydrid"
substituiert ist, dann sind die Substituenten einer oder mehrere,
ausgewählt
aus beispielsweise Alkyl-, Alkoxy- und Nitrogruppen und Halogenatomen,
wodurch das oder jedes Halogenatom Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein
kann. Die Substituenten sind geeigneterweise bis zu drei und ausgewählt aus
1 bis 3 C1-4-Alkylgruppen, 1 bis 3 C1-4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Nitrogruppen und
1 bis 3 Halogenatomen. Jede Alkyl- oder Alkoxygruppe mit drei oder
vier Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein.
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In dem Fall eines Komplexes von Schwefeltrioxid
mit einem Tri(C1-6-alkyl)amin oder einem
Di(C1-6-alkyl)formamid können die Alkylgruppen geradkettig
oder verzweigt sein und die gleichen oder verschiedenen sein. Beispiele
für solche
Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Beispiele für die Trialkylamine selbst – und gleichzeitig
bevorzugte Trialkylamine – sind Trimethylamin,
Triethylamin und N-Ethyl-diisopropylamin.
Ein Beispiel für
die Dialkylformamide – und
das Bevorzugte – ist
Dimethylformamid. In Komplexen von Schwefeltrioxid mit einer Stickstoff
enthaltenden heteroaro matischen Verbindung sind solche Verbindungen
insbesondere Heterocyclen, die sich durch mindestens ein Ringstickstoffatom
auszeichnen. Pyridin und Pyridinderivate, wie Picolin und Chinolin,
sind Beispiele. Solche Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen
Verbindungen können
auch an einen polymeren Träger
("polymergebunden") sein. Pyridin ist die besonders bevorzugte von
diesen Verbindungen. Ein Beispiel von Pyridin, gebunden an einen
Polymerträger,
ist Poly-(4-vinyl-pyridin),
das Addukt davon mit Schwefeltrioxid ist kommerziell erhältlich.
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Die Verwendung eines Komplexes von
Schwefeltrioxid mit dem Mittel in dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist aufgrund seiner einfachen Herstellung aus den Edukten von Schwefeltrioxid
und der Stickstoff enthaltenden Verbindung sowie der leichteren
Handhabung verglichen mit dem aggressiven Schwefeltrioxid, wenn
es einzeln verwendet wird, vorteilhaft. Die Komplexe sind zum Teil
bekannt und in einigen Fällen
sind sie kommerziell erhältlich.
Sie können
leicht durch Einführen
von Schwefeltrioxid in das verdünnte
Trialkylamin, die Stickstoff enthaltende heteroaromatische Verbindung
oder Dialkylformamid, wobei beispielsweise Methylenchlorid als das
Verdünnungsmittel
verwendet wird, hergestellt werden.
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Bevorzugte Mittel zur Verwendung
in dem erfindungsgemäßen Verfahren
sind Phosphorpentoxid, Schwefeltrioxid und Komplexe von Schwefeltrioxid.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart
von Dimethylformamid bewirkt, welches gleichzeitig als ein Lösungsmittel
und eine schwache Base wirkt. Jedoch kann ein zusätzliches
Lösungsmittel
vorliegen, welches im Allgemeinen ein aprotisches organisches Lösungsmittel
ist. Das Lösungsmittel
kann ein unpolares aprotisches organisches Lösungsmittel sein und ist geeigneterweise
ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
wie Pentan, Hexan, Heptan oder Octan; ein gegebenenfalls Alkyl-substituierter
alicyclischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
wie Cyclohexan, Methylcyclohexan oder Decalin; ein aro matischer
Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol; ein halogenierter aliphatischer
Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Dichlorethan; ein nitrierter aliphatischer Kohlenwasserstoff,
wie Nitromethan; ein aliphatischer Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether
oder 1,2-Dimethoxyethan; ein cyclischer Ether, wie Tetrahydrofuran,
Methylfuran oder 1,4-Dioxan;
ein aliphatisches Nitril, wie Acetonitril; ein aliphatisches Amin,
wie Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin; ein aliphatisches
oder alicyclisches Amid (zusätzlich
zu Dimethylformamid selbst), wie N,N-Dimethylacetamid bzw. 1-Methyl-2-pyrrolidon;
Dimethylsulfoxid; Tetramethylensulfon (Sulfolan); oder ein Gemisch von
einem oder mehreren der vorstehend erwähnten Lösungsmittel. Bevorzugte zusätzliche
Lösungsmittel sind
aliphatische Ether, cyclische Ether, insbesondere Tetrahydrofuran
und Dimethylsulfoxid.
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Wenn ein Gemisch von Dimethylformamid
mit einem aprotischen organischen Lösungsmittel verwendet wird,
ist das Volumen von dem Dimethylformamid in Relation zu dem Gesamtvolumen
des Lösungsmittelgemisches
geeigneterweise mindestens 10% des Gesamten und vorzugsweise mindestens
20%. Bevorzugte Lösungsmittelgemische
sind jene, die Dimethylformamid und als das aprotische organische
Lösungsmittel
Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid enthalten.
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Die Menge an nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendetem Mittel, das das Fördern
der Eliminierungs- und Isomerisierungsreaktion beinhaltet, ist geeigneterweise
1 bis 3 Moläquivalente
pro Moläquivalent
verwendetes Ausgangsmaterial der Formel II. Vorzugsweise ist diese
Menge 2 bis 3 Moläquivalente.
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Die Menge an verwendetem Dimethylformamid
in Relation zu der Menge an Ausgangsmaterial der Formel II ist zweckmäßigerweise
1 bis 10 Liter pro Mol.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise
bei Temperaturen von –50°C bis +50°C, vorzugsweise
im Temperaturbereich von –35°C bis +20°C, ausgeführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise
durch Zugeben des Mittels, das die Eliminierung und Isomerisierung
fördert,
zu dem Ausgangsmaterial der Formel II in dem Dimethylformamid oder
Lösungsmittelgemisch,
das Dimethylformamid bei der gewünschten
Temperatur enthält,
bewirkt. Während
der Zugabe und der anschließenden
Reaktion wird das Reaktionsgemisch geeigneterweise gerührt. Weiterhin
wird die Zugabe und anschließende
Reaktion geeigneterweise unter einer Inertgasatmosphäre, wie
unter Stickstoff oder Argon, ausgeführt. Periodische Untersuchungen
des Fortschreitens der Reaktion können unter Verwendung solcher
bekannter analytischer Techniken, wie Umkehrphasen-Hochdruckflüssigchromatographie (RP-HPLC) und Normalphasen-HPLC
(NP-HPLC), ausgeführt
werden. Nach Beendigung der Reaktion, welche normalerweise innerhalb
20 Stunden, ganz besonders innerhalb 10 Stunden, erreicht ist, wird
das Gemisch zweckmäßigerweise
mit einer organischen Base, wie einem Trialkylamin, vorzugsweise
Triethylamin, oder einer festen oder wässerigen anorganischen Base
gestoppt. Falls erwünscht,
wird das gestoppte Gemisch für
einige Stunden gehalten und anschließend beispielsweise mit kaltem
Hexan extrahiert, um das Produkt zu isolieren, das dann, falls erforderlich,
unter Verwendung herkömmlicher
Methodologie gereinigt werden kann.
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Das Ausgangsmaterial der Formel II
kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren
als eine einzelne Verbindung der Formel II oder als ein Gemisch
von zwei oder mehreren solchen Verbindungen, sowohl bezüglich der
isomeren Form als auch bezüglich
der Bedeutung von R2 (Wasserstoff oder COR1, verwendet werden. Beispielsweise kann
ein Gemisch einer Verbindung der Formel II, worin R2 Wasserstoff
bedeutet, wobei einer von R2 COR1 bedeutet, beispielsweise Acetyl, als das
Ausgangsmaterial verwendet werden.
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Im Prinzip kann das Ausgangsmaterial
der Formel II in jeder isomeren Form vorliegen und in der Praxis zeichnen
sich die verwendeten Ausgangsmaterialien durch verschiedene Kombinationen
von 2(Z)-, 4(Z)-, 7(Z)-, 2(E)-, 4(E)-, und 7(E)- konfigurierten
Doppelbindungen sowie von 6(S)- und 6(R)konfigurierten Kohlenstoffatomen
(das Kohlenstoffatom 6 trägt
die Hydroxyl- oder Acyloxygruppe OR2) aus.
Im Hinblick auf die Verfügbarkeit
von Ausgangsmaterialien, normalerweise als Gemische von verschiedenen
isomeren Formen oder insbesondere isomeren Formen, beispielsweise
gekennzeichnet durch 2(Z)-, 4(Z)- oder 7(E)-konfigurierte Doppelbindungen,
werden im All-gemeinen
solche Gemische oder bestimmte isomere Formen angewendet. Die (all-E)-Isomere
werden erwünschter
als Ausgangsmaterialien verwendet, falls leicht verfügbar. Jedoch
besteht ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens in dem Ergebnis,
dass, welche isomere Form des Ausgangsmaterials der Formel II auch
immer verwendet wird, das hergestellte Retinylacylat der Formel
II sich durch einen hohen Anteil von dem meisten erwünschten
(all-E)-Isomer auszeichnet. In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt,
dass die Temperatur, bei der das Verfahren ausgeführt wird,
einen wesentlichen Einfluss auf die Selektivität zugunsten des (all-E)-Isomers
ausübt:
Im Allgemeinen gilt, je niedriger die Temperatur, umso höher ist
der Anteil an in jedem Fall hergestelltem (all-E)-Isomer.
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Die Erfindung wird durch die nachstehenden
Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
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Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylester
[(all-E)-Vitamin-A-acetat) aus Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
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In einen mit Magnetstabrührer ausgestatteten
und mit Argon gespülten
100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
und 30 ml Dimethylformamid eingeführt. Die gerührte (350
U/min) homogene Lösung
wurde auf 0°C
(Eisbad) heruntergekühlt
und 1250 mg (8,82 mMol) Phosphorpentoxid wurden schnell zu dem Gemisch gegeben.
Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C (Eisbad) für etwa 16 Stunden gerührt (350
U/min). Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat
auf der Grundlage von RP-HPLC als 917,6 mg (94,9% Ausbeute, bezogen
auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 83,8% all-E, 15,3% 2Z, 1,0%
2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles Zugeben
von 3,0 ml (21,52 mMol) Triethylamin bei 0°C gestoppt, rühren lassen
(350 U/min) bei 0°C
für 15
Minuten und dann in ungefähr 70
ml n-Hexan gegossen und schnell extrahiert. Die Schichttrennung
wurde schnell bewirkt, um die Dimethylformamidphase während der
Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit einem
Gesamtvolumen von ungefähr
450 ml n-Hexan wiederholt. Um voll- ständige Extraktion zu sichern,
wurde die verbleibende Dimethylformamidphase durch RP-HPLC analysiert.
Die vereinigten Extrakte wurden dann im Vakuum bei 40–45°C aufkonzentriert.
Der Rückstand
(ungefähr
10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr
3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf),
der noch Dimethylformamid enthält,
wurde mit Dimethylformamid auf exakt 20 ml gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt wurde überprüft (geeichtes RP-HPLC).
Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat war 880,2 mg (91,0% Ausbeute,
bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt 83,6%
all-E, 15,4% 2Z, 1,0% 2Z,4Z). Eine UV-Bestimmung bei 325 nm in n-Hexan
bestätigte
dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung
im Vakuum bei 50°C
unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 966,8 mg (99,9% Gewicht/Gewicht
Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) Produkt als ein
gelbes Öl.
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Beispiel 2
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Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl1)-nona-2,4,6,8-tetraenylester
[(all-E)-Vitamin-A-acetat) aus Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
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In einen mit einem Magnetstabrührer ausgestatteten
und mit Argon gespülten
100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z,
4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
und 30 ml Dimethylformamid eingeführt. Die gerührte (350
U/min) homogene Lösung
wurde auf 0°C
(Eisbad) heruntergekühlt
und 900,0 mg (5,88 mMol) 1 : 1-Dimethylformamid-Schwefeltrioxid-Komplex wurden schnell
zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C (Eisbad)
für etwa
20 Stunden gerührt
(350 U/min). Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat
auf der Grundlage von RP-HPLC als 926,0 mg (95,8% Ausbeute, bezogen
auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 83,0% all-E, 15,7% 2Z, 1,2%
2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles Zugeben
von 2,0 ml (14,35 mMol) kaltem Triethylamin bei 0°C gestoppt, rühren lassen
(350 U/min) bei 0°C
für 15
Minuten und dann in ungefähr
70 ml n-Hexan gegossen und schnell extrahiert. Die Schichttrennung
wurde schnell bewirkt, um die Dimethylformamidphase während der
Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit einem
Gesamtvolumen von ungefähr
450 ml n-Hexan wiederholt. Um voll-ständige
Extraktion zu sichern, wurde die verbleibende Dimethylformamidphase
durch RP-HPLC analysiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann im
Vakuum bei 40–45°C auf konzentriert.
Der Rückstand
(ungefähr
10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr
3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf),
der noch Dimethylformamid enthält,
wurde mit Dimethylformamid auf exakt 20 ml gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt wurde überprüft (geeichtes
RP-HPLC). Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat wurde als 907,5
mg (93,9% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial;
Gehalt: 82,9% all-E, 15,9% 2Z, 1,3% 2Z, 4Z) berechnet. Eine UV-Bestimmung bei 325
nm in n-Hexan bestätigte
dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung
im Vakuum bei 50°C
unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 950,1 mg (93,3% Gewicht/Gewicht
von dem Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) des Produkts
als ein gelbes Öl.
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Beispiel 3
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Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylester
[(all-E)-Vitamin-A-acetat] aus Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
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In einen mit einem Magnetstabrührer ausgestatteten
und mit Argon gespülten
100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
und 30 ml Dimethylformamid gegeben. Die gerührte (350 U/min) homogene Lösung wurde
auf 0°C
(Eisbad) heruntergekühlt
und 1920,0 mg (5,88 mMol) p-Toluolsulfonsäureanhydrid wurden schnell
zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C (Eisbad)
für etwa
16 Stunden gerührt
(350 U/min). Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat
auf der Grundlage von RP-HPLC als 909,4 mg (94,1% Ausbeute, bezogen
auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 81,5% all-E,
17,2% 2Z, 1,3% 2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles Zugeben
von 2,0 ml (14,35 mMol) Triethylamin bei 0°C gestoppt, rühren lassen
(350 U/min) bei 0°C
für 15
Minuten und dann in ungefähr
70 ml n-Hexan gegossen und schnell extrahiert. Die Schichttrennung
wurde schnell bewirkt, um die Dimethylformamidphase während der
Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit einem
Gesamtvolumen von ungefähr
450 ml n-Hexan wiederholt. Um vollständige Extraktion zu sichern,
wurde die verbleibende Dimethylformamidphase durch RP- HPLC analysiert.
Die vereinigten Extrakte wurden dann im Vakuum bei 40–45°C aufkonzentriert.
Der Rückstand
(ungefähr
10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr
3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf),
der noch Dimethylformamid enthält,
wurde auf exakt 20 ml Dimethylformamid gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt
wurde überprüft (geeichte
RP-HPLC). Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat war 898,7 mg
(92,9% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial;
Gehalt: 81,2% all-E, 17,5% 2Z, 1,4% 2Z, 4Z). Eine UV-Bestimmung
bei 325 nm in n-Hexan bestätigte
dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung
im Vakuum bei 50°C
unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 961,6 mg (99,4% Gewicht/Gewicht
Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) des Produkts
als ein gelbes Öl.
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Beispiel 4
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Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylester
[(all-E)-Vitamin-A-acetat] aus Essigsäure-(2Z, 4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)nona-2,4,7-trienylester
-
In einen mit einem Magnetstabrührer ausgestatteten
und mit Argon gespülten
100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z,
4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
und 30 ml Dimethylformamid eingeführt. Die gerührte (350
U/min) homogene Lösung
wurde auf –45
bis –50°C (Eisbad)
heruntergekühlt
und 534 μl
(913,6 mg, 3,24 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden innerhalb
3–5 Minuten
zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch (350 U/min)
bei –45
bis –50°C für etwa 6
Stunden gerührt.
Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat
auf der Grundlage von RP-HPLC als 908,0 mg (93,9% Ausbeute, bezogen
auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 88,3% all-E,
11,3% 2Z, 0,4% 2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles
Zugeben von 1 ml (7,17 mMol) Triethylamin bei –45 bis –50°C gestoppt, gut vermischt und
rühren
lassen (350 U/min) bei 0°C
für 20
Minuten (bis die Innentemperatur 0°C erreichte) und dann in ungefähr 70 ml
n-Hexan gegossen
und schnell extrahiert. Die Schichttrennung wurde schnell bewirkt,
um die Dimethylformamidphase während
der Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit
einem Gesamtvolumen von ungefähr
450 ml n-Hexan wiederholt. Um vollständige Extraktion zu sichern,
wurde die verbleibende Dimethylformamidphase durch RP-HPLC analysiert.
Die vereinigten Extrakte wurden dann im Vakuum bei 40–45°C auf konzentriert.
Der Rückstand
(ungefähr
10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr
3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf),
der noch Dimethylformamid enthält,
wurde mit Dimethylformamid auf exakt 20 ml gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt
wurde überprüft (geeichte
RP-HPLC). Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat war 840,8 mg
(87,0% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial;
Gehalt 88,0% all-E, 11,5% 2Z, 0,5% 2Z, 4Z). Eine UV-Bestimmung bei 325
nm in n-Hexan bestätigte
dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung
im Vakuum bei 50°C
unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 962,8 mg (99,6% Gewicht/Gewicht
von dem Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) Produkt
als ein gelbes Öl.