DE60002621T2

DE60002621T2 - Herstellung von Cycloalkenylpolyenestern

Info

Publication number: DE60002621T2
Application number: DE60002621T
Authority: DE
Inventors: Stefan Bischof; David Carl Burdick; Bernard Orsat
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1999-02-22
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2020-02-15
Also published as: CA2299744A1; KR20000058125A; EP1031561A1; US6215009B1; DE60002621D1; KR100618721B1; CN1155564C; CN1266846A; ATE240293T1; EP1031561B1; JP2000247928A; ES2197842T3; JP4519975B2; DK1031561T3; BR0000697A

Description

Herstellung von Cycloalkenylpolyenestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkenylpolyenestern, insbesondere Retinylacylaten, d. h. 3,7-Dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylacylaten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Gruppe oder in bestimmten Fällen als die Verbindungen an sich von kommerziellem Interesse sind. Das Verfahren bezieht eine Eliminierung und eine Isomerisierung des entsprechenden 3,7-Dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylacylats oder eines 6-acylierten Derivats davon (siehe US-A-2577538 und Helvetica Chimica Acta, Band 32, Nr. 63, 1949, Seiten 489–505) unter Verwendung bestimmter Säureanhydride oder Komplexe davon, die bislang unbekannt waren, als Mittel für diesen Zweck ein.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Retinylacylats der allgemeinen Formel
bereit, worin R¹ gegebenenfalls substituiertes C_1-23-Alkyl; C_2-23-Alkenyl, das 1 bis 5 Doppelbindungen aufweist; gegebenenfalls aromatisch substituiertes Phenyl-C_1-6-alkyl; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet,
gekennzeichnet durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist
und R² Wasserstoff oder COR¹ bedeutet,
mit einem Mittel, das ein Säureanhydrid oder ein Komplex von Schwefeltrioxid ist und das ausgewählt ist aus Trifluoressigsäureanhydrid; einem C_1-6-Alkansulfonsäureanhydrid; Trifluormethansulfonsäureanhydrid; gegebenenfalls substituiertem Benzolsulfonsäureanhydrid; Phosphorpentoxid; Schwefeltrioxid; und einem Komplex von Schwefeltrioxid mit einem Tri(C_1-6-alkyl)amin, mit einer Stickstoff-enthaltenden heteroaromatischen Verbindung oder mit einem Di(C_1-6-alkyl)formamid, in Gegenwart von Dimethylformamid als ein Lösungsmittel und gleichzeitig als eine schwache Base.
Unter dem Begriff "C_1-23-Alkyl" oder "C_2-23-Alkenyl, das 1 bis 5 Doppelbindungen aufweist" (Bedeutungen für R¹) sind in Abhängigkeit von der Anzahl von Kohlenstoffatomen nicht nur geradkettige, sondern auch verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppen zu verstehen. Beispiele für C_1-23-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Heptyl, Undecyl, Pentadecyl und Heptadecyl und Beispiele von C_2-23-Alkenylgruppen sind 8-Heptadecenyl und Heptadecyl-8,11-dienyl. Die entsprechenden Alkanoyl- und Alkenoylgruppen (COR¹) sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Caproyl, Capryl, Dodecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl bzw. Oleoyl und Linoleyl. Eine besonders bevorzugte Bedeutung für R¹ als C_1-23-Alkyl ist Methyl. Im Fall, wo C_1-23-Alkyl substituiert ist, sind die Substituenten insbesondere bis zu drei C_1-4-Alkoxygruppen, welche in jedem Fall geradkettig oder verzweigt sein können. Zwei oder drei Alkoxysubstituenten können gleich oder verschieden sein. Der Begriff "gegebenenfalls aromatisch substituiertes Phenyl" bedeutet, dass die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt beispielsweise aus Alkyl-, Alkoxy- und Nitrogruppen und Halogenatomen, substituiert sind. Die Substituenten sind geeigneterweise bis zu drei und ausgewählt aus 1 bis 3 C_1-4-Alkylgruppen, 1 bis 3 C_1-4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Nitrogruppen und 1 bis 3 Halogenatomen. Dies gilt gleichsam für die "gegebenenfalls substituierte Phenyl"-Gruppe. Jeder Alkyl- oder Alkoxysubstituent mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein und jedes Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.
Bezüglich der in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Förderung der einbezogenen Eliminierungs- und Isomerisierungsreaktion verwendeten Mittel kann das C_1-6-Alkansulfonsäureanhydrid eines von Methan-, Ethan-, Propan-, Butan-, Pentan- und Hexansulfonsäureanhydrid sein, von denen jene, die sich durch eine Alkaneinheit mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen auszeichnen, eine geradkettige oder verzweigte Alkaneinheit aufweisen können. Wenn "gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonsäureanhydrid" substituiert ist, dann sind die Substituenten einer oder mehrere, ausgewählt aus beispielsweise Alkyl-, Alkoxy- und Nitrogruppen und Halogenatomen, wodurch das oder jedes Halogenatom Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein kann. Die Substituenten sind geeigneterweise bis zu drei und ausgewählt aus 1 bis 3 C_1-4-Alkylgruppen, 1 bis 3 C_1-4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Nitrogruppen und 1 bis 3 Halogenatomen. Jede Alkyl- oder Alkoxygruppe mit drei oder vier Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein.
In dem Fall eines Komplexes von Schwefeltrioxid mit einem Tri(C_1-6-alkyl)amin oder einem Di(C_1-6-alkyl)formamid können die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein und die gleichen oder verschiedenen sein. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Beispiele für die Trialkylamine selbst – und gleichzeitig bevorzugte Trialkylamine – sind Trimethylamin, Triethylamin und N-Ethyl-diisopropylamin. Ein Beispiel für die Dialkylformamide – und das Bevorzugte – ist Dimethylformamid. In Komplexen von Schwefeltrioxid mit einer Stickstoff enthaltenden heteroaro matischen Verbindung sind solche Verbindungen insbesondere Heterocyclen, die sich durch mindestens ein Ringstickstoffatom auszeichnen. Pyridin und Pyridinderivate, wie Picolin und Chinolin, sind Beispiele. Solche Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Verbindungen können auch an einen polymeren Träger ("polymergebunden") sein. Pyridin ist die besonders bevorzugte von diesen Verbindungen. Ein Beispiel von Pyridin, gebunden an einen Polymerträger, ist Poly-(4-vinyl-pyridin), das Addukt davon mit Schwefeltrioxid ist kommerziell erhältlich.
Die Verwendung eines Komplexes von Schwefeltrioxid mit dem Mittel in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist aufgrund seiner einfachen Herstellung aus den Edukten von Schwefeltrioxid und der Stickstoff enthaltenden Verbindung sowie der leichteren Handhabung verglichen mit dem aggressiven Schwefeltrioxid, wenn es einzeln verwendet wird, vorteilhaft. Die Komplexe sind zum Teil bekannt und in einigen Fällen sind sie kommerziell erhältlich. Sie können leicht durch Einführen von Schwefeltrioxid in das verdünnte Trialkylamin, die Stickstoff enthaltende heteroaromatische Verbindung oder Dialkylformamid, wobei beispielsweise Methylenchlorid als das Verdünnungsmittel verwendet wird, hergestellt werden.
Bevorzugte Mittel zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind Phosphorpentoxid, Schwefeltrioxid und Komplexe von Schwefeltrioxid.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Dimethylformamid bewirkt, welches gleichzeitig als ein Lösungsmittel und eine schwache Base wirkt. Jedoch kann ein zusätzliches Lösungsmittel vorliegen, welches im Allgemeinen ein aprotisches organisches Lösungsmittel ist. Das Lösungsmittel kann ein unpolares aprotisches organisches Lösungsmittel sein und ist geeigneterweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Pentan, Hexan, Heptan oder Octan; ein gegebenenfalls Alkyl-substituierter alicyclischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan oder Decalin; ein aro matischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol; ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan; ein nitrierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Nitromethan; ein aliphatischer Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether oder 1,2-Dimethoxyethan; ein cyclischer Ether, wie Tetrahydrofuran, Methylfuran oder 1,4-Dioxan; ein aliphatisches Nitril, wie Acetonitril; ein aliphatisches Amin, wie Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin; ein aliphatisches oder alicyclisches Amid (zusätzlich zu Dimethylformamid selbst), wie N,N-Dimethylacetamid bzw. 1-Methyl-2-pyrrolidon; Dimethylsulfoxid; Tetramethylensulfon (Sulfolan); oder ein Gemisch von einem oder mehreren der vorstehend erwähnten Lösungsmittel. Bevorzugte zusätzliche Lösungsmittel sind aliphatische Ether, cyclische Ether, insbesondere Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid.
Wenn ein Gemisch von Dimethylformamid mit einem aprotischen organischen Lösungsmittel verwendet wird, ist das Volumen von dem Dimethylformamid in Relation zu dem Gesamtvolumen des Lösungsmittelgemisches geeigneterweise mindestens 10% des Gesamten und vorzugsweise mindestens 20%. Bevorzugte Lösungsmittelgemische sind jene, die Dimethylformamid und als das aprotische organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid enthalten.
Die Menge an nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendetem Mittel, das das Fördern der Eliminierungs- und Isomerisierungsreaktion beinhaltet, ist geeigneterweise 1 bis 3 Moläquivalente pro Moläquivalent verwendetes Ausgangsmaterial der Formel II. Vorzugsweise ist diese Menge 2 bis 3 Moläquivalente.
Die Menge an verwendetem Dimethylformamid in Relation zu der Menge an Ausgangsmaterial der Formel II ist zweckmäßigerweise 1 bis 10 Liter pro Mol.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von –50°C bis +50°C, vorzugsweise im Temperaturbereich von –35°C bis +20°C, ausgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise durch Zugeben des Mittels, das die Eliminierung und Isomerisierung fördert, zu dem Ausgangsmaterial der Formel II in dem Dimethylformamid oder Lösungsmittelgemisch, das Dimethylformamid bei der gewünschten Temperatur enthält, bewirkt. Während der Zugabe und der anschließenden Reaktion wird das Reaktionsgemisch geeigneterweise gerührt. Weiterhin wird die Zugabe und anschließende Reaktion geeigneterweise unter einer Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon, ausgeführt. Periodische Untersuchungen des Fortschreitens der Reaktion können unter Verwendung solcher bekannter analytischer Techniken, wie Umkehrphasen-Hochdruckflüssigchromatographie (RP-HPLC) und Normalphasen-HPLC (NP-HPLC), ausgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion, welche normalerweise innerhalb 20 Stunden, ganz besonders innerhalb 10 Stunden, erreicht ist, wird das Gemisch zweckmäßigerweise mit einer organischen Base, wie einem Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin, oder einer festen oder wässerigen anorganischen Base gestoppt. Falls erwünscht, wird das gestoppte Gemisch für einige Stunden gehalten und anschließend beispielsweise mit kaltem Hexan extrahiert, um das Produkt zu isolieren, das dann, falls erforderlich, unter Verwendung herkömmlicher Methodologie gereinigt werden kann.
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren als eine einzelne Verbindung der Formel II oder als ein Gemisch von zwei oder mehreren solchen Verbindungen, sowohl bezüglich der isomeren Form als auch bezüglich der Bedeutung von R² (Wasserstoff oder COR¹, verwendet werden. Beispielsweise kann ein Gemisch einer Verbindung der Formel II, worin R² Wasserstoff bedeutet, wobei einer von R² COR¹ bedeutet, beispielsweise Acetyl, als das Ausgangsmaterial verwendet werden.
Im Prinzip kann das Ausgangsmaterial der Formel II in jeder isomeren Form vorliegen und in der Praxis zeichnen sich die verwendeten Ausgangsmaterialien durch verschiedene Kombinationen von 2(Z)-, 4(Z)-, 7(Z)-, 2(E)-, 4(E)-, und 7(E)- konfigurierten Doppelbindungen sowie von 6(S)- und 6(R)konfigurierten Kohlenstoffatomen (das Kohlenstoffatom 6 trägt die Hydroxyl- oder Acyloxygruppe OR²) aus. Im Hinblick auf die Verfügbarkeit von Ausgangsmaterialien, normalerweise als Gemische von verschiedenen isomeren Formen oder insbesondere isomeren Formen, beispielsweise gekennzeichnet durch 2(Z)-, 4(Z)- oder 7(E)-konfigurierte Doppelbindungen, werden im All-gemeinen solche Gemische oder bestimmte isomere Formen angewendet. Die (all-E)-Isomere werden erwünschter als Ausgangsmaterialien verwendet, falls leicht verfügbar. Jedoch besteht ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens in dem Ergebnis, dass, welche isomere Form des Ausgangsmaterials der Formel II auch immer verwendet wird, das hergestellte Retinylacylat der Formel II sich durch einen hohen Anteil von dem meisten erwünschten (all-E)-Isomer auszeichnet. In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt, dass die Temperatur, bei der das Verfahren ausgeführt wird, einen wesentlichen Einfluss auf die Selektivität zugunsten des (all-E)-Isomers ausübt: Im Allgemeinen gilt, je niedriger die Temperatur, umso höher ist der Anteil an in jedem Fall hergestelltem (all-E)-Isomer.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylester [(all-E)-Vitamin-A-acetat) aus Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
In einen mit Magnetstabrührer ausgestatteten und mit Argon gespülten 100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester und 30 ml Dimethylformamid eingeführt. Die gerührte (350 U/min) homogene Lösung wurde auf 0°C (Eisbad) heruntergekühlt und 1250 mg (8,82 mMol) Phosphorpentoxid wurden schnell zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C (Eisbad) für etwa 16 Stunden gerührt (350 U/min). Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat auf der Grundlage von RP-HPLC als 917,6 mg (94,9% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 83,8% all-E, 15,3% 2Z, 1,0% 2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles Zugeben von 3,0 ml (21,52 mMol) Triethylamin bei 0°C gestoppt, rühren lassen (350 U/min) bei 0°C für 15 Minuten und dann in ungefähr 70 ml n-Hexan gegossen und schnell extrahiert. Die Schichttrennung wurde schnell bewirkt, um die Dimethylformamidphase während der Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit einem Gesamtvolumen von ungefähr 450 ml n-Hexan wiederholt. Um voll- ständige Extraktion zu sichern, wurde die verbleibende Dimethylformamidphase durch RP-HPLC analysiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann im Vakuum bei 40–45°C aufkonzentriert. Der Rückstand (ungefähr 10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr 3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf), der noch Dimethylformamid enthält, wurde mit Dimethylformamid auf exakt 20 ml gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt wurde überprüft (geeichtes RP-HPLC). Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat war 880,2 mg (91,0% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt 83,6% all-E, 15,4% 2Z, 1,0% 2Z,4Z). Eine UV-Bestimmung bei 325 nm in n-Hexan bestätigte dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung im Vakuum bei 50°C unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 966,8 mg (99,9% Gewicht/Gewicht Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) Produkt als ein gelbes Öl.
Beispiel 2
Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl1)-nona-2,4,6,8-tetraenylester [(all-E)-Vitamin-A-acetat) aus Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
In einen mit einem Magnetstabrührer ausgestatteten und mit Argon gespülten 100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z, 4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester und 30 ml Dimethylformamid eingeführt. Die gerührte (350 U/min) homogene Lösung wurde auf 0°C (Eisbad) heruntergekühlt und 900,0 mg (5,88 mMol) 1 : 1-Dimethylformamid-Schwefeltrioxid-Komplex wurden schnell zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C (Eisbad) für etwa 20 Stunden gerührt (350 U/min). Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat auf der Grundlage von RP-HPLC als 926,0 mg (95,8% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 83,0% all-E, 15,7% 2Z, 1,2% 2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles Zugeben von 2,0 ml (14,35 mMol) kaltem Triethylamin bei 0°C gestoppt, rühren lassen (350 U/min) bei 0°C für 15 Minuten und dann in ungefähr 70 ml n-Hexan gegossen und schnell extrahiert. Die Schichttrennung wurde schnell bewirkt, um die Dimethylformamidphase während der Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit einem Gesamtvolumen von ungefähr 450 ml n-Hexan wiederholt. Um voll-ständige Extraktion zu sichern, wurde die verbleibende Dimethylformamidphase durch RP-HPLC analysiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann im Vakuum bei 40–45°C auf konzentriert. Der Rückstand (ungefähr 10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr 3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf), der noch Dimethylformamid enthält, wurde mit Dimethylformamid auf exakt 20 ml gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt wurde überprüft (geeichtes RP-HPLC). Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat wurde als 907,5 mg (93,9% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 82,9% all-E, 15,9% 2Z, 1,3% 2Z, 4Z) berechnet. Eine UV-Bestimmung bei 325 nm in n-Hexan bestätigte dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung im Vakuum bei 50°C unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 950,1 mg (93,3% Gewicht/Gewicht von dem Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) des Produkts als ein gelbes Öl.
Beispiel 3
Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylester [(all-E)-Vitamin-A-acetat] aus Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester
In einen mit einem Magnetstabrührer ausgestatteten und mit Argon gespülten 100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z,4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester und 30 ml Dimethylformamid gegeben. Die gerührte (350 U/min) homogene Lösung wurde auf 0°C (Eisbad) heruntergekühlt und 1920,0 mg (5,88 mMol) p-Toluolsulfonsäureanhydrid wurden schnell zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C (Eisbad) für etwa 16 Stunden gerührt (350 U/min). Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat auf der Grundlage von RP-HPLC als 909,4 mg (94,1% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 81,5% all-E, 17,2% 2Z, 1,3% 2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles Zugeben von 2,0 ml (14,35 mMol) Triethylamin bei 0°C gestoppt, rühren lassen (350 U/min) bei 0°C für 15 Minuten und dann in ungefähr 70 ml n-Hexan gegossen und schnell extrahiert. Die Schichttrennung wurde schnell bewirkt, um die Dimethylformamidphase während der Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit einem Gesamtvolumen von ungefähr 450 ml n-Hexan wiederholt. Um vollständige Extraktion zu sichern, wurde die verbleibende Dimethylformamidphase durch RP- HPLC analysiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann im Vakuum bei 40–45°C aufkonzentriert. Der Rückstand (ungefähr 10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr 3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf), der noch Dimethylformamid enthält, wurde auf exakt 20 ml Dimethylformamid gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt wurde überprüft (geeichte RP-HPLC). Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat war 898,7 mg (92,9% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 81,2% all-E, 17,5% 2Z, 1,4% 2Z, 4Z). Eine UV-Bestimmung bei 325 nm in n-Hexan bestätigte dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung im Vakuum bei 50°C unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 961,6 mg (99,4% Gewicht/Gewicht Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) des Produkts als ein gelbes Öl.
Beispiel 4
Synthese von Essigsäure-(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2',6',6'trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,6,8-tetraenylester [(all-E)-Vitamin-A-acetat] aus Essigsäure-(2Z, 4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)nona-2,4,7-trienylester
In einen mit einem Magnetstabrührer ausgestatteten und mit Argon gespülten 100 ml-Rundkolben wurden 1020 mg (2,94 mMol) Essigsäure-(2Z, 4Z)-3,7-dimethyl-6-hydroxy-9-(2',6',6'-trimethylcyclohex-1'-en-1'-yl)-nona-2,4,7-trienylester und 30 ml Dimethylformamid eingeführt. Die gerührte (350 U/min) homogene Lösung wurde auf –45 bis –50°C (Eisbad) heruntergekühlt und 534 μl (913,6 mg, 3,24 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden innerhalb 3–5 Minuten zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch (350 U/min) bei –45 bis –50°C für etwa 6 Stunden gerührt. Nach der Reaktionszeit wurde die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat auf der Grundlage von RP-HPLC als 908,0 mg (93,9% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt: 88,3% all-E, 11,3% 2Z, 0,4% 2Z, 4Z) berechnet. Das Gemisch wurde dann durch schnelles Zugeben von 1 ml (7,17 mMol) Triethylamin bei –45 bis –50°C gestoppt, gut vermischt und rühren lassen (350 U/min) bei 0°C für 20 Minuten (bis die Innentemperatur 0°C erreichte) und dann in ungefähr 70 ml n-Hexan gegossen und schnell extrahiert. Die Schichttrennung wurde schnell bewirkt, um die Dimethylformamidphase während der Extraktion kalt zu halten. Dieses Verfahren wurde sechsmal mit einem Gesamtvolumen von ungefähr 450 ml n-Hexan wiederholt. Um vollständige Extraktion zu sichern, wurde die verbleibende Dimethylformamidphase durch RP-HPLC analysiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann im Vakuum bei 40–45°C auf konzentriert. Der Rückstand (ungefähr 10 ml; n-Hexan nimmt ungefähr 3% (Volumen/Volumen) Dimethylformamid während der Extraktion auf), der noch Dimethylformamid enthält, wurde mit Dimethylformamid auf exakt 20 ml gebracht und der (all-E)-Vitamin-A-acetat-Gehalt wurde überprüft (geeichte RP-HPLC). Die Ausbeute an (all-E)-Vitamin-A-acetat war 840,8 mg (87,0% Ausbeute, bezogen auf die Menge an verwendetem Ausgangsmaterial; Gehalt 88,0% all-E, 11,5% 2Z, 0,5% 2Z, 4Z). Eine UV-Bestimmung bei 325 nm in n-Hexan bestätigte dieses Ergebnis. Das Dimethylformamid wurde dann durch Verdampfung im Vakuum bei 50°C unter Lichtschutz entfernt unter Gewinnung von 962,8 mg (99,6% Gewicht/Gewicht von dem Ausgangsmaterial, 967,0 mg = 100% Gewicht/Gewicht) Produkt als ein gelbes Öl.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Retinylacylats der allgemeinen Formel
worin R¹ gegebenenfalls substituiertes C_1-23-Alkyl; C_2-23-Alkenyl, das 1 bis 5 Doppelbindungen aufweist; gegebenenfalls aromatisch substituiertes Phenyl-C_1-6-alkyl; oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, gekennzeichnet durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und R² Wasserstoff oder COR¹ bedeutet, mit einem Mittel, das ein Säureanhydrid oder ein Komplex von Schwefeltrioxid ist und das ausgewählt ist aus Trifluoressigsäureanhydrid; einem C_1-6-Alkansulfonsäureanhydrid; Trifluormethansulfonsäureanhydrid; gegebenenfalls substituiertem Benzolsulfonsäureanhydrid; Phosphorpentoxid; Schwefeltrioxid; und einem Komplex von Schwefeltrioxid mit einem Tri(C_1-6-alkyl)amin, mit einer Stickstoff-enthaltenden heteroaromatischen Verbindung oder mit einem Di(C_1-6-alkyl)formamid, in Ge genwart von Dimethylformamid als ein Lösungsmittel und gleichzeitig als eine schwache Base.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Methyl bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Phosphorpentoxid, Schwefeltrioxid oder ein Komplex von Schwefeltrioxid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass, zusätzlich zu Dimethylformamid, ein aprotisches organisches Lösungsmittel vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische organische Lösungsmittel ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein gegebenenfalls Alkyl-substituierter alicyclischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; ein aromatischer Kohlenwasserstoff; ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff; ein nitrierter aliphatischer Kohlenwasserstoff; ein aliphatischer Ether; ein cyclischer Ether; ein aliphatisches Nitril; ein aliphatisches Amin; ein aliphatisches oder alicyclisches Amid; Dimethylsulfoxid; Tetramethylensulfon; oder ein Gemisch von einem oder mehreren der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, ist.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische organische Lösungsmittel ein aliphatischer Ether, ein cyclischer Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, oder Dimethylsulfoxid, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumen des Dimethylformamids in Bezug auf das Gesamtvolumen des Lösungsmittelgemisches von Dimethylformamid und aprotischem organischem Lösungsmittel mindestens 10% des Gesamten und vorzugsweise mindestens 20% ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an verwendetem Mittel 1 bis 3 Moläquivalente pro Moläquivalent des verwendeten Ausgangsmaterials der Formel II, vorzugsweise 2 bis 3 Moläquivalente, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an verwendetem Dimethylformamid in Bezug auf die Menge an Ausgangsmaterial der Formel II 1 bis 10 Liter pro Mol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren bei Temperaturen von –50°C bis +50°C, vorzugsweise im Temperaturbereich von –35°C bis +20°C, bewirkt wird.