JP4519975B2 - シクロアルケニルポリエンエステルの製造方法 - Google Patents
シクロアルケニルポリエンエステルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4519975B2 JP4519975B2 JP2000044083A JP2000044083A JP4519975B2 JP 4519975 B2 JP4519975 B2 JP 4519975B2 JP 2000044083 A JP2000044083 A JP 2000044083A JP 2000044083 A JP2000044083 A JP 2000044083A JP 4519975 B2 JP4519975 B2 JP 4519975B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethylformamide
- alkyl
- aliphatic
- formula
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、シクロアルケニルポリエンエステル、特にレチニルアシラート、すなわち3,7−ジメチル−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニルアシラート(これは、ビタミンA類の化合物、またはある場合には化合物自体の製造の中間媒体として商業的関心が高い)の製造のための新規な製造方法に関する。この方法は、対応する3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,7−トリエニルアシラートまたはその6−アシル化誘導体を、この目的のための試薬としては以前に知られていなかった、一定の酸無水物またはその錯体を用いて脱離および異性化することを含む。
【0002】
すなわち、本発明は、一般式(I):
【0003】
【化3】
【0004】
(式中、R1は、場合により置換されたC1-23−アルキル;1〜5個の二重結合を特徴とするC2-23−アルケニル;場合によって芳香族により置換されたフェニル−C1-6−アルキル;または場合により置換されたフェニルを意味する)のレチニルアシラートを製造する方法であって、一般式(II):
【0005】
【化4】
【0006】
(式中、R1は、上記で与えられた意味であり、そしてR2は、水素原子またはCOR1を意味する)の化合物を、トリフルオロ酢酸無水物;C1-6−アルカンスルホン酸無水物;トリフルオロメタンスルホン酸無水物;場合により置換されたベンゼンスルホン酸無水物;五酸化リン;三酸化硫黄;および三酸化硫黄と、トリ(C1-6−アルキル)アミン、窒素含有ヘテロ芳香族化合物、またはジ(C1-6−アルキル)ホルムアミドとの錯体から選択される試薬で、溶媒として同時に弱塩基としてのジメチルホルムアミドの存在下において処理することを特徴とする。
【0007】
「C1-23−アルキル」または「1〜5個の二重結合を特徴とするC2-23−アルケニル」(R1の意味)の用語において、そこで炭素原子の数により、直鎖のみならず、分岐鎖状のアルキルまたはアルケニル基であると理解されなければならない。C1-23−アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヘプチル、ウンデシル、ペンタデシルおよびヘプタデシルがあり、C2-23−アルケニル基の例としては、8−ヘプタデセニルおよびヘプタデカ−8,11−ジエニルがある。対応するアルカノイルおよびアルケノイル基(COR1)は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、カプロイル、カプリル、ドデカノイル、パルミトイル、およびステアロイル、およびそれぞれオレイルおよびリノレイルである。C1-23−アルキルとしてのR1の意味として特に好ましいのはメチルである。C1-23−アルキルが置換される場合、置換基は特に3個までのC1-4−アルコキシ基であり、それらはそれぞれの場合において直鎖状または分岐鎖状であることができる。2個または3個のアルコキシ置換基は同じであるかまたは異なっていてもよい。
【0008】
「場合により芳香族に置換されたフェニル(optionally aromatically substituted phenyl)」の用語は、フェニル基が、例えばアルキル、アルコキシおよびニトロ基およびハロゲン原子から選択される一つ以上の置換基により置換されているか、または置換されていないことを意味する。該置換基は、好適には3個までであり、1〜3個のC1-4−アルキル基、1〜3個のC1-4−アルコキシ基、1〜2個のニトロ基および1〜3個のハロゲン原子から選択される。これは「場合により置換されたフェニル」基に同じく適用される。3または4個の炭素原子でのいずれのアルキルまたはアルコキシ置換基も直鎖状または分岐鎖状であってもよく、いずれのハロゲン原子もフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であってよい。
【0009】
含まれる脱離および異性化の反応を促進するために、本発明の工程で用いられる試薬に関しては、C1-6−アルカンスルホン酸無水物は、メタン−、エタン−、プロパン−、ブタン−、ペンタン−、およびヘキサン−スルホン酸であって、3〜6の炭素原子のアルカン部分が直鎖状または分岐鎖状のアルカン部分を持ってもよいことを特徴としているもののいかなる1つであってよい。もし、「場合により置換されたベンゼンスルホン酸無水物」が置換されるならば、置換基は、例えばアルキル、アルコキシおよびニトロ基、ならびに、その、もしくはそれぞれのハロゲン原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることができるハロゲン原子、から選択される1つ以上の置換基である。該置換基は、好ましくは3個までであって、1〜3個のC1-4−アルキル基、1〜3個のC1-4−アルコキシ基、1〜2個のニトロ基、および1〜3個のハロゲン原子から選択される。3個または4個の炭素原子のいずれのアルキルまたはアルコキシ基も、直鎖状であるかまたは分岐鎖状であることができる。
【0010】
三酸化硫黄とトリ(C1-6−アルキル)アミンまたはジ(C1-6−アルキル)ホルムアミドとの錯体の場合に、アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよく、そして同じかまたは異なってよい。そのようなアルキル基類の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert.ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。トリアルキルアミンそれ自体−および同時に好適なトリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびN−エチルジイソプロピルアミンである。ジアルキルホルムアミドの例であり、および好適なものは、ジメチルホルムアミドである。三酸化硫黄と窒素含有へテロ芳香族化合物との錯体においては、そのような化合物は、特に少なくとも1つの環窒素原子を特徴とする複素環類である。ピコリンおよびキノリンのようなピリジンおよびピリジン誘導体が例である。そのような窒素含有へテロ芳香族化合物は、また、重合体担体(polymeric carrier)に結合もできる(「ポリマー結合」)。ピリジンは、これらのうちでもっとも好ましいものである。重合体担体に結合したピリジンの例としては、ポリ−(4−ビニルピリジン)であり、三酸化硫黄とのそのアダクトが市販品として手に入る。
【0011】
本発明の工程における、三酸化硫黄化合物の錯体の使用は、遊離体三酸化硫黄および窒素含有化合物からのその簡単な製造のおかげで都合がよく、ならびに、これのみで用いられた場合の活性な三酸化硫黄と比べて、取り扱いがより容易である。錯体は一部は知られており、市販のものが手に入る場合もある。それらは、三酸化硫黄を、例えば、希釈したトリアルキルアミン、窒素含有へテロ芳香族化合物またはジアルキルホルムアミド、希釈剤として用いられている塩化メチレン中に導入することにより、容易に得ることができる。
【0012】
本発明の工程での使用に対し、好ましい試薬は、五酸化リン、三酸化硫黄および三酸化硫黄錯体である。
【0013】
本発明に関する工程は、同時に溶媒としても弱塩基としても働くジメチルホルムアミドの存在下で実施される。しかしながら、一般的には非プロトン性有機溶媒である、付加的な溶媒も存在することができる。該溶媒は、極性または非極性非プロトン性有機溶媒であってよく、好適には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはオクタンのような、5〜10個の炭素原子の脂肪族炭化水素;場合によってアルキル置換された、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはデカリンのような、10個までの炭素原子の脂環式炭化水素;ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素;ニトロメタンのようなニトロ化脂肪族炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert.ブチルメチルエーテルまたは1,2−ジメトキシエタンのような脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、メチルフランまたは1,4−ジオキサンのような環状エーテル、アセトニトリルのような脂肪族ニトリル、トリエチルアミンまたはN−エチルジイソプロピルアミンのような脂肪族アミン;それぞれN,N−ジメチルアセトアミドまたは1−メチル−2−ピロリドンのような脂肪族または脂環式アミド(ジメチルホルムアミドそのものに加えて);ジメチルスルホキシド;テトラメチレンスルホン(スルホラン)、または1以上の前記の溶媒の混合物である。好適な付加的溶媒は脂肪族エーテル、環状エーテル、特にテトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドである。
【0014】
もし、ジメチルホルムアミドと非プロトン性有機溶媒の混合物が用いられるならば、溶媒混合物の全量に対するジメチルホルムアミドの量は、好都合には全体の少なくとも10%であり、好適には少なくとも20%である。好ましい溶媒混合物は、ジメチルホルムアミドおよび、非プロトン性有機溶媒としてテトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを含むものである。
【0015】
そこに含まれる脱離および異性化反応を促進するための、本願発明の工程に合わせて用いられる試薬の量は、好適には用いられた式IIの出発物質のモル当量あたり約1〜約3モル当量である。好ましくは、この量はおよそ2〜3モル当量である。
【0016】
式IIの出発物質の量に関連して、用いられたジメチルホルムアミドの量は、好都合にはモルあたり約1〜約10リットルである。
【0017】
本願発明の工程は、好都合には、およそ−50℃から+50℃で達成され、好ましくはおよそ−35℃からおよそ+20℃である。
【0018】
本願発明の工程は、好都合には望む温度において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒混合液中で、式IIの出発物質に対して脱離および異性化反応を促進する試薬を加えることによって実施される。付加および引き続く反応の間、反応液は好都合には攪拌される。さらには、付加および引き続く反応は、好都合には、窒素またはアルゴンのような、不活性ガス雰囲気下で行われる。反応の進行の定期的な検査は、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)および順相液体高速クロマトグラフィー(NP−HPLC)のような既知の分析技術によってなされてよい。反応が完結した後(通常20時間以内で成し遂げられる、さらに特定すると10時間以内である)、好都合には、混合液をトリアルキルアミンのような有機塩基、好適にはトリエチルアミン、または固体もしくは水和物の(aqueous)無機塩基でクエンチする。望むならばクエンチした混合液を数時間放置して、そして続いて例えば冷却ヘキサンで抽出して反応生成物を単離して、必要に応じて既知の方法を用いて精製してもよい。
【0019】
式IIの出発物質は、本発明の工程において、式IIの単体化合物として、または2種類以上のそのような化合物の混合物として、異性体に関しても、R2の意味(水素またはCOR1)に関しても、用いてよい。例えば、R2が水素を意味する式IIの化合物と、R2が、アセチルのようなCOR1を意味するものを、出発物質として用いてよい。
【0020】
原則として、式IIの出発物質は、いかなる異性体的形態でもよく、そして実際には利用した出発物質は、2(Z)−、4(Z)−、7(Z)、2(E)−、4(E)−、および7(E)−立体配置二重結合の種々の組み合わせ、ならびに6(S)−および6(R)−立体配置炭素原子(その6−炭素原子は水酸基またはアシルオキシ基OR2をともなう)を特徴としている。出発物質の入手可能性の観点から、通常は種々の混合物、または例えば2(Z)−、4(Z)−および7(E)−立体配置二重結合を特徴とする、特定の異性体的形態として、そのような混合物または特定の異性体的形態が一般的に用いられる。その(all−E)異性体は、容易に利用可能なのであれば、より望ましく出発物質として用いられる。しかしながら、本発明の工程の有利な点は式IIの出発物質のいかなる異性体を用いても、製造された式Iのレチニルアシラートは最も望ましい(all-E)異性体の高い比率を特徴とする、という結果にある。これに関連して、この工程を実施する温度が、該(all-E)異性体を支持する選択性に有意な影響を及ぼすことが証明されている:一般に、いかなる場合においても、温度が低いほど(all-E)異性体が高い比率で生産される。
【0021】
本発明を以下の実施例によって説明する。
実施例1
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニルからの酢酸(all-E)−3,7−ジメチル−9−(2′,6′,6′,−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル〔酢酸(all-E)−ビタミンA〕の合成
【0022】
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル1020mg(2.94mmol)およびジメチルホルムアミド30mlをマグネチックスターラーを備え、アルゴンで洗浄した100ml丸底フラスコに入れた。攪拌され(350rpm)均一化された溶液を0℃に冷却して(氷浴)、5酸化リン1250mg(8.82mmol)をその混合液にすばやく加えた。続いて、反応混合液を0℃で約16時間攪拌した(350rpm)。その反応時間の後、得られた酢酸(all−E)−ビタミンAをRP−HPLCに基づいて917.6mgであると計算した(用いた出発物質の量を基準とすると収率94.9%、内訳:all−E:83.8%、2Z:15.3%、2Z,4Z:1.0%)。次に0℃で混合液にトリエチルアミン3.0ml(21.52mmol)をすばやく加えてクエンチし、0℃で15分間攪拌して(350rpm)、n−ヘキサン約70ml中に注ぎ、すばやく抽出した。ジメチルホルムアミド相を抽出の間冷却状態に保っておくために、すばやく層分離(layer separation)を実施した。この工程を、合計約450mlのn−ヘキサンで6回繰り返した。完全な抽出を確認するため、残りのジメチルホルムアミド層をRP−HPLCで分析した。次に、合わせた抽出物を真空中で40〜45℃で濃縮した。ジメチルホルムアミドをまだ含んでいる残渣(約10ml;n−ヘキサンがおよそ3%(v/v)を占める)をジメチルホルムアミドで正確に20mlにして、酢酸(all−E)−ビタミンA含有率を調べた(較正RP−HPLC)。酢酸(all−E)−ビタミンAの収量は880.2mg(用いた出発物質の量を基準にすると91.0%;内訳:all−E:83.6%、2Z:15.4%、2Z,4Z:1.0%)であった。n−ヘキサン中における325nmでのUV測定で、この結果を確認した。次に遮光状態の真空において50℃で、ジメチルホルムアミドを除去して966.8mg(出発物質の99.9%(w/w)、967.0mg=100% w/w)の反応生成物を黄色のオイルとして得た。
【0023】
例2
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニルからの酢酸(all−E)−3,7−ジメチル−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル1)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル〔酢酸(all−E)−ビタミンA〕の合成
【0024】
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル1020mg(2.94mmol)およびジメチルホルムアミド30mlをマグネチックスターラーを備え、アルゴンで洗浄した100ml丸底フラスコに入れた。攪拌され(350rpm)均一化された溶液を0℃に冷却して(氷浴)、1:1−ジメチルホルムアミド−三酸化硫黄化合物900.0mg(5.88mmol)をその混合液にすばやく加えた。続いて反応混合液を0℃で約20時間攪拌した(350rpm)。その反応時間の後、得られた酢酸(all−E)−ビタミンAをRP−HPLCに基づいて926.0mgであると計算した(用いた出発物質の量を基準とすると収率95.8%、内訳:all−E:83.0%、2Z:15.7%、2Z,4Z:1.2%)。次に、0℃で混合液に冷却トリエチルアミン2.0ml(14.35mmol)をすばやく加えてクエンチし、0℃で15分間攪拌して(350rpm)、n−ヘキサン約70ml中に注ぎ、すばやく抽出した。ジメチルホルムアミド相を抽出の間冷却状態に保っておくために、すばやく層分離(layer separation)を実施した。この工程を、合計約450mlのn−ヘキサンで6回繰り返した。完全な抽出を確認するため、残りのジメチルホルムアミド層をRP−HPLCで分析した。次に、合わせた抽出物を真空中で40〜45℃で濃縮した。ジメチルホルムアミドをまだ含んでいる残渣(約10ml;n−ヘキサンがおよそ3%(v/v)を占める)をジメチルホルムアミドで正確に20mlにして、酢酸(all−E)−ビタミンA含有率を調べた(較正RP−HPLC)。酢酸(all−E)−ビタミンAの収量は907.5mg(用いた出発物質の量を基準にすると93.9%;内訳:all−E:82.9%、2Z:15.9%、2Z,4Z:1.3%)であると計算した。n−ヘキサン中における325nmでのUV測定で、この結果を確認した。次に遮光状態の真空において50℃で、ジメチルホルムアミドを除去して950.1mg(出発物質の93.3%(w/w)、967.0mg=100% w/w)の反応生成物を黄色のオイルとして得た。
【0025】
例3
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニルからの酢酸(all−E)−3,7−ジメチル−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル1)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル〔酢酸(all−E)−ビタミンA〕の合成
【0026】
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル1020mg(2.94mmol)およびジメチルホルムアミド30mlをマグネチックスターラーを備え、アルゴンで洗浄した100ml丸底フラスコに入れた。攪拌され(350rpm)均一化された溶液を0℃に冷却して(氷浴)、p−トルエンスルホン酸無水物1920mg(5.88mmol)をその混合液にすばやく加えた。続いて反応混合液を0℃で約16時間攪拌した(350rpm)。その反応時間の後、得られた酢酸(all−E)−ビタミンAをRP−HPLCに基づいて909.4mgであると計算した(用いた出発物質の量を基準とすると収率94.1%、内訳:all−E:81.5%、2Z:17.2%、2Z,4Z:1.3%)。次に、0℃で混合液にトリエチルアミン2.0ml(14.35mmol)をすばやく加えて反応を抑え、0℃で15分間攪拌して(350rpm)、n−ヘキサン約70ml中に注ぎ、すばやく抽出した。ジメチルホルムアミド相を抽出の間冷却状態に保っておくために、すばやく層分離(layer separation)を実施した。この工程を、合計約450mlのn−ヘキサンで6回繰り返した。完全な抽出を確認するため、残りのジメチルホルムアミド層をRP−HPLCで分析した。次に、合わせた抽出物を真空中で40〜45℃で濃縮した。ジメチルホルムアミドをまだ含んでいる残渣(約10ml;n−ヘキサンがおよそ3%(v/v)を占める)をジメチルホルムアミドで正確に20mlにして、酢酸(all−E)−ビタミンA含有率を調べた(較正RP−HPLC)。酢酸(all−E)−ビタミンAの収量は898.7mg(用いた出発物質の量を基準にすると92.9%;内訳:all−E:81.2%、2Z:17.5%、2Z,4Z:1.4%)であると計算した。n−ヘキサン中における325nmでのUV測定で、この結果を確認した。次に遮光状態の真空において50℃で、ジメチルホルムアミドを除去して961.6mg(出発物質の99.4%(w/w)、967.0mg=100% w/w)の反応生成物を黄色のオイルとして得た。
【0027】
例4
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニルからの酢酸(all−E)−3,7−ジメチル−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル1)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル〔酢酸(all−E)−ビタミンA〕の合成
【0028】
酢酸(2Z,4Z)−3,7−ジメチル−6−ヒドロキシ−9−(2′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−1′−エン−1′−イル)−ノナ−2,4,6,8−テトラエニル1020mg(2.94mmol)およびジメチルホルムアミド30mlをマグネチックスターラーを備え、アルゴンで洗浄した100ml丸底フラスコに入れた。攪拌され(350rpm)均一化された溶液を−45〜−50℃に冷却して(氷浴)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物534μl(913.6mg、3.24mmol)をその混合液にすばやく加えた。続いて反応混合液を−45〜−50℃で約6時間攪拌した(350rpm)。その反応時間の後、得られた酢酸(all−E)−ビタミンAをRP−HPLCに基づいて908.0mgであると計算した(用いた出発物質の量を基準とすると収率93.9%、内訳:all−E:88.3%、2Z:11.3%、2Z,4Z:0.4%)。次に、−45〜−50℃で混合液にトリエチルアミン1ml(7.17mmol)をすばやく加えて反応を抑え、よく混合して0℃で20分間(内部温度が0℃に達するまで)攪拌して(350rpm)、n−ヘキサン約70ml中に注ぎ、すばやく抽出した。ジメチルホルムアミド相を抽出の間冷却状態に保っておくために、すばやく層分離(layer separation)を実施した。この工程を、合計約450mlのn−ヘキサンで6回繰り返した。完全な抽出を確認するため、残りのジメチルホルムアミド層をRP−HPLCで分析した。次に、合わせた抽出物を真空中で40〜45℃で濃縮した。ジメチルホルムアミドをまだ含んでいる残渣(約10ml;n−ヘキサンがおよそ3%(v/v)を占める)をジメチルホルムアミドで正確に20mlにして、酢酸(all−E)−ビタミンA含有率を調べた(較正RP−HPLC)。酢酸(all−E)−ビタミンAの収量は840.8mg(用いた出発物質の量を基準にすると87.0%;内訳:all−E:88.0%、2Z:11.5%、2Z,4Z:0.5%)であると計算した。n−ヘキサン中における325nmでのUV測定で、この結果を確認した。次に遮光状態の真空において50℃で、ジメチルホルムアミドを除去して962.8mg(出発物質の99.6%(w/w)、967.0mg=100% w/w)の反応生成物を黄色のオイルとして得た。
Claims (1)
- 一般式(I):
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99103392.9 | 1999-02-22 | ||
EP99103392 | 1999-02-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000247928A JP2000247928A (ja) | 2000-09-12 |
JP4519975B2 true JP4519975B2 (ja) | 2010-08-04 |
Family
ID=8237609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000044083A Expired - Fee Related JP4519975B2 (ja) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | シクロアルケニルポリエンエステルの製造方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6215009B1 (ja) |
EP (1) | EP1031561B1 (ja) |
JP (1) | JP4519975B2 (ja) |
KR (1) | KR100618721B1 (ja) |
CN (1) | CN1155564C (ja) |
AT (1) | ATE240293T1 (ja) |
BR (1) | BR0000697A (ja) |
CA (1) | CA2299744A1 (ja) |
DE (1) | DE60002621T2 (ja) |
DK (1) | DK1031561T3 (ja) |
ES (1) | ES2197842T3 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100588472B1 (ko) | 2005-03-17 | 2006-06-09 | 서강대학교산학협력단 | 레티닐 폴리하이드록시벤조산 에스터 유도체 |
CN102603588A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-07-25 | 浙江工业大学 | 一种维生素a衍生物的制备方法 |
EP3818037A1 (en) * | 2018-07-02 | 2021-05-12 | DSM IP Assets B.V. | Process for the selective acylation of primary hydroxy groups in the presence of secondary hydroxy groups and catalyst therefor |
FR3085037B1 (fr) * | 2018-08-20 | 2020-09-25 | Adisseo France Sas | Procede de synthese de la vitamine a |
BR112021020443A2 (pt) * | 2019-04-15 | 2022-03-03 | Dsm Ip Assets Bv | Enol-acetatos(ii) |
BR112021020436A2 (pt) * | 2019-04-15 | 2021-12-14 | Dsm Ip Assets Bv | Acetatos de enol |
WO2021197890A1 (en) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for production of vitamin a |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB787947A (en) * | 1955-05-12 | 1957-12-18 | Hoffmann La Roche | An acetylation process |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB629414A (en) | 1946-02-27 | 1949-09-20 | Roche Products Ltd | A process for the manufacture of pentaenes |
US2490358A (en) * | 1947-05-06 | 1949-12-06 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of vitamin a-acetate |
US2577538A (en) | 1948-09-29 | 1951-12-04 | Research Corp | Process for the production of vitamin-a ethers and esters |
US2789131A (en) | 1953-04-22 | 1957-04-16 | Ortho Pharma Corp | Synthesis of vitamin a |
US5155255A (en) * | 1990-04-27 | 1992-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing cycloalkenylalkenes |
-
2000
- 2000-01-18 US US09/484,905 patent/US6215009B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-14 DE DE60002621T patent/DE60002621T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 ES ES00102947T patent/ES2197842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 EP EP00102947A patent/EP1031561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 DK DK00102947T patent/DK1031561T3/da active
- 2000-02-14 AT AT00102947T patent/ATE240293T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 BR BR0000697-1A patent/BR0000697A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-21 CA CA002299744A patent/CA2299744A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-21 KR KR1020000008231A patent/KR100618721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 CN CNB001023497A patent/CN1155564C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 JP JP2000044083A patent/JP4519975B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB787947A (en) * | 1955-05-12 | 1957-12-18 | Hoffmann La Roche | An acetylation process |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000247928A (ja) | 2000-09-12 |
ATE240293T1 (de) | 2003-05-15 |
ES2197842T3 (es) | 2004-01-16 |
BR0000697A (pt) | 2001-08-21 |
KR20000058125A (ko) | 2000-09-25 |
CA2299744A1 (en) | 2000-08-22 |
DK1031561T3 (da) | 2003-09-15 |
KR100618721B1 (ko) | 2006-08-31 |
EP1031561A1 (en) | 2000-08-30 |
CN1155564C (zh) | 2004-06-30 |
CN1266846A (zh) | 2000-09-20 |
DE60002621T2 (de) | 2004-02-19 |
DE60002621D1 (de) | 2003-06-18 |
US6215009B1 (en) | 2001-04-10 |
EP1031561B1 (en) | 2003-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Katz et al. | Reactions of the cyclooctatetraenyl dianion with gem-dihalides. the preparation of derivatives of bicyclo [6.1. 0] nonatriene. Synthesis of the cyclononatetraenyl anion | |
Freeman et al. | Method for the addition of the elements of ketene to some selected dienes in Diels-Alder fashion | |
US20040106827A1 (en) | Method for incorporation of pentafluorosulfanyl (SF5) substituents into aliphatic and aromatic compounds | |
US20030100779A1 (en) | Process for preparing pentacene derivatives | |
Ono et al. | Alkylation and acylation of active methylene compounds using 1, 8-diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-ene as a base. | |
JP4519975B2 (ja) | シクロアルケニルポリエンエステルの製造方法 | |
JP7052723B2 (ja) | 脂環式テトラカルボン酸二無水物の製造方法 | |
Petrov et al. | Diels–Alder reactions of “in situ” generated perfluorinated thioketones | |
Roubelakis et al. | Exploring the photoinduced electron transfer reactivity of aza [60] fullerene iminium cation | |
Itoh et al. | Synthesis of novel bis-and oligo-gem-difluorocyclopropanes | |
Hanamoto et al. | Synthesis and reactivity of (1-fluorovinyl) phenyl sulfoxide as a dienophile | |
Xu et al. | Synthesis of 4, 6‐Dimethyldibenzothiophene and 1, 2, 3, 4‐Tetrahydro‐4, 6‐dimethyldibenzothiophene via Tilak Annulation | |
Masilamani et al. | Ene-type reaction through the intermediacy of the 1, 4-dipolar ion in the reaction of tetracyanoethylene with nucleophilic double bonds in liquid sulfur dioxide | |
WO2017104589A1 (ja) | パーフルオロアルキル化化合物の製造方法 | |
JP7011242B2 (ja) | ハロゲンコーティングメタセシス触媒及びその方法 | |
Cere et al. | Stereospecific transannular cyclization of mesocyclic homoallylic sulfides. 2.(Z)-and (E)-Thiacyclonon-4-enes. Synthesis, carbon-13 nuclear magnetic resonance, and conformation of methyl-substituted cis-1-thioniabicyclo [4.3. 0] nonane salts | |
CN110650735A (zh) | 通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构 | |
Brandsma et al. | Development of a novel approach to formation of a pyrrole ring: Synthesis of 2, 3, 5-substituted 1-[2-(vinyloxy) ethyl] pyrroles | |
SU556129A1 (ru) | Способ получени высших неразветвленных алкадиинов-1,3 | |
JP2525085B2 (ja) | イロンの製造方法 | |
Ojima et al. | Syntheses and properties of pentatrideca-, pentapentadeca-, pentaheptadeca-, and pentanonadecafulvalene derivatives. | |
Houston et al. | Stereochemical Dependence of the Bis-Alkylation Reaction of α, α-Dilithiated Allyl Phenyl Sulfone with cis-and trans-1, 4-Dichloro-2-butene. A Convenient Method for the Synthesis of a Cyclohepta-1, 4-diene System | |
US5331084A (en) | Fluorine-substituted epoxides and a method for their preparation | |
US6686509B2 (en) | Process for producing α, α-difluorocycloalkane compound | |
FI90068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040319 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20061129 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20061205 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100315 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100511 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100520 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |