DE60001286T3 - Verfahren zur Herstellung von Riboflavinsprühgranulaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von fließfähigen, nicht-staubenden, bindemittelfreien Riboflavingranulaten.
  • Riboflavingranulate können beispielsweise durch ein Verdichtungsverfahren hergestellt werden. Somit beschreibt die Europäische Veröffentlichung EP 0 414 115 B1 ein Verdichtungsverfahren, in dem Riboflavinpulver mit einem mittleren Teilchendurchmesser kleiner als 25 μm zu Strängen verpresst wird. Ein Zerkleinerungsvorgang folgt dem Verpressvorgang, zur Erzeugung von Riboflavingranulaten mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 50 μm bis 1000 μm.
  • Die Europäische Veröffentlichung EP 0 457 075 B1 beschreibt ein Herstellungsverfahren von fließfähigen, nicht-staubenden, bindemittelfreien Riboflavingranulaten mit einer Teilchengröße von 50 μm bis 450 μm aus fein verteiltem Riboflavin. Das Verfahren umfasst Unterziehen einer wässrigen Suspension oder einer Suspension, enthaltend mindestens 10 Gewichtsprozent Wasser, welche mindestens 5 bis 30 Gewichtsprozent reines Riboflavin enthält, einem Wirbelschichtsprühtrocknungsverfahren, einem Einzelfluiddüsensprühtrocknungsverfahren oder einem Sprühtrocknungsverfahren vom Scheibentyp bei Temperaturen von 20 bis 100°C, ohne Zusetzen eines Bindemittels zu der Suspension. Das hier verwendete Riboflavin wird durch einfaches Sprühtrocknen einer wässrigen Suspension von Riboflavin oder durch schnelle Ausfällung von angesäuerten, wässrigen Riboflavinlösungen bei Temperaturen unterhalb 50°C oder durch schnelle Ausfällung und schnelles Kühlen von heißen, wässrigen Riboflavinlösungen bei einem pH-Wert zwischen 0,8 und 6,5 hergestellt. Die Kristallform des verwendeten Riboflavins wird nicht offenbart. Es ist jedoch allgemein bekannt, dass die in EP 0 457 075 B1 beschriebene Riboflavinherstellung zu Riboflavin der Kristallmodifikation A führt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von dendritischen Riboflavinkristallen wird in der Europäischen Patentanmeldung 98119686.8 ( EP 0 995 749 A1 ) beschrieben. Dieses Verfahren beinhaltet Vorreinigung, Kristallisation und Trocknen und umfasst Auflösen von nadelförmigem Riboflavin der stabilen Modifikation A in einer wässrigen Mineralsäurelösung bei etwa 30°C und Zusetzen von Aktivkohle zu der erhaltenen Lösung, um in der Lösung vorliegende Verunreinigungen zu adsorbieren. Anschließend wird das Aktivkohle enthaltende Medium einer Kreuzstromfiltration über eine keramische Membran mit einer Porengröße von etwa 20 nm bis etwa 200 nm unterzogen. Die fünf- bis zehnfache Menge (Volumen/Volumen) Wasser wird zu dem erhaltenen Filtrat bei etwa 30°C gegeben. Die ausgefällten, kugelförmigen Riboflavinkristalle werden durch Zentrifugation oder Filtration getrennt.
  • Falls erwünscht, können die Riboflavinkristalle mit Wasser gewaschen und anschließend gemäß an sich bekannten Verfahren getrocknet werden.
  • Das verwendete Ausgangsmaterial ist nadelförmiges Riboflavin der Modifikation A, wie es beispielsweise bei der Herstellung von Nahrungsmitteln gefunden wird. Dieses Riboflavin hat einen Gehalt von etwa 85 Gewichtsprozent bis etwa 98% reinem Riboflavin. Variierende Mengen von chemischen Nebenprodukten und/oder Fermentationsrückständen sowie Wasser liegen in Abhängigkeit vom Herstellungsweg vor.
  • In der ersten Stufe des Verfahrens wird nadelförmiges Riboflavin der Modifikation A in trockener oder filterfeuchter Form in der wässrigen Mineralsäure gelöst. Die Auflösung findet durch eine Protonierungsreaktion statt. In dem Auflösungsverfahren werden Fermentationsrückstände, wie Proteine, Peptide und Aminosäure, und/oder chemische Nebenprodukte freigesetzt und werden dann teilweise in Lösung und teilweise in fester Form vorliegen. Als Mineralsäure ist Salzsäure oder Salpetersäure besonders geeignet, wobei die Konzentration da von etwa 10 Gewichtsprozent bis etwa 65 Gewichtsprozent ist. 18 Gewichtsprozent bis 24 Gewichtsprozent Salzsäure ist besonders bevorzugt. Bis zu etwa 19 Gewichtsprozent trockenes Riboflavin werden in einer solchen wässrigen Salzsäurelösung gelöst. Die Lösung ist somit fast gesättigt. Das Auflösungsverfahren wird bei Temperaturen von bis zu einem Maximum von 30°C, gewöhnlich etwa 5 bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa 10 bis etwa 20°C, geeigneterweise unter intensivem Vermischen, beispielsweise durch intensives Rühren, bewirkt. Die Auflösungszeit kann durch Erhöhen der Temperatur und/oder Intensivieren des Vermischens vermindert werden. Das gesamte Auflösungsverfahren nimmt gewöhnlich bis zu etwa 30 Minuten, in Abhängigkeit von der Temperatur und dem Vermischen, in Anspruch.
  • Als nächste Stufe des Verfahrens wird Aktivkohle zu der Lösung von Riboflavin in der wässrigen Mineralsäurelösung zugesetzt. Dabei werden in der Lösung vorliegende Verunreinigungen auf der Aktivkohle adsorbiert. Die Aktivkohle kann pulverisiert oder granuliert werden. Geeigneterweise werden etwa 0,5 bis etwa 9 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 3 Gewichtsprozent Aktivkohle, bezogen auf den Riboflavingehalt, zugesetzt. In Abhängigkeit von den Verunreinigungen wird die Aktivkohle in Lösung für bis zu etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden, belassen. Säure-gewaschene Aktivkohle mit einer Schüttdichte von etwa 250 bis etwa 400 kg/m3, vorzugsweise etwa 300 kg/m3, einer spezifischen Oberfläche von etwa 1200 bis etwa 1600 m2/g, vorzugsweise etwa 1400 m2/g, und einer mittleren Teilchengröße von etwa 20 bis etwa 70 μm, ist für die Aktivkohle geeignet. Beispiele für geeignete Aktivkohlen sind Norit CA1 und Bentonorit, die für die Adsorption biologischer Verunreinigungen besonders geeignet sind, sowie Norit SX 2, welches wiederum für die Abtrennung von chemischen Verunreinigungen besonders geeignet ist.
  • Zusätzlich zu der Aktivkohle kann zu der wässrigen Mineralsäurelösung eine Filtrierhilfe gegeben werden, von der geeigneterweise etwa 2 bis etwa 9 Gewichtsprozent, bezogen auf den Riboflavingehalt, verwendet werden. Geeignete Filtrierhilfen sind zum Beispiel Arbocel BWW 40 und B 800 von der Firma Rettenmaier & Söhne GmbH & Co..
  • Die Abtrennung der Aktivkohle von der Filtrierhilfe, die vorliegen kann, und von den vorliegenden ungelösten Fermentationsrückständen wird durch anschließende Kreuzstromfiltration bewirkt. Zusätzlich zu der Adsorption übt die Aktivkohle auch eine schleifende Wirkung auf die Deckschicht aus, welche die Membran bildet. Durch diese Wirkung ist es nun möglich, die Membran über einen längeren Zeitraum in stabiler Weise, mit fast doppeltem Durchsatz als ohne Aktivkohle, arbeiten zu lassen. Die Aktivkohle besitzt somit nicht nur schleifende, sondern auch adsorptive Eigenschaften. Die Kreuzstromfiltration wird über eine keramische Membran bewirkt, die eine Porengröße von etwa 20 bis etwa 200 nm, vorzugsweise etwa 50 nm, aufweist. Die Aktivkohle, die im Kreislauf gepumpt wird, bewirkt durch den Abrieb eine Reinigung der Deckschicht von Kohlenstoff- und Fermentationsrückständen, die auf der Membran gebildet werden. Als eine Regel ist die Gegenstromgeschwindigkeit der Membran relativ hoch; sie liegt geeigneterweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 6 m/s. Um die Deckschicht nicht zu stark zusammenzudrücken, ist der Trans-Membrandruck geeigneterweise 1 bis 2 bar (0,1 bis 0,2 MPa).
  • Nach der Kreuzstromfiltration wird die Lösung von Riboflavin, das fast frei von allen Verunreinigungen, der Aktivkohle sowie der Filtrierhilfe, die vorliegen können, ist, zur Kristallisation gebracht, was durch die Zugabe einer fünf- bis zehnfachen Menge Wasser bewirkt wird. Die Deprotonisierung des in der wässrigen Mineralsäure vorliegenden Riboflavins, welche dabei stattfindet, führt zu seiner Ausfällung.
  • Die Temperatur des Mediums, in dem die Kristallisation stattfindet, kann in Abhängigkeit vom Herstellungsverfahren und Verunreinigungsgrad des Riboflavins in einem Bereich von 0 bis 30°C variiert werden. Insbesondere im Fall von syn thetisch hergestelltem Material kann die Temperatur auf 30°C erhöht werden, wobei im Fall von fermentativem oder relativ sauberem Material, Temperaturen unterhalb 10°C allgemein bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist eine Temperatur zwischen 4 und 10°C. Die Kristallisation kann chargenweise oder kontinuierlich, vorzugsweise kontinuierlich, ausgeführt werden. Kaskaden oder einzelne Kessel können als Kristallisator angewendet werden. Insbesondere im Fall von einzelnen Kesseln ist es ratsam, den Kessel bei verschiedenen Positionen zu beschicken. Innerhalb des Kristallisators muss in jedem Fall ein sehr gutes makroskopisches Vermischen eingestellt werden. Dies kann beispielsweise durch Verwenden einer Zwei-Stufen-Rührvorrichtung realisiert werden, wobei die Zuführungslösungen um 180° versetzt sind, wodurch die oberen und unteren Rührerniveaus beschickt werden. Geeigneterweise wird bei solchem Handeln Wasser zu dem oberen Teil gegeben und die Mineralsäurelösung des Riboflavins wird zu dem unteren Teil gegeben. Das Rühren sollte sehr vorsichtig ausgeführt werden, um die Kristalle nicht zu beschädigen. Die Verweilzeit variiert geeigneterweise zwischen etwa 5 und etwa 20 Minuten, vorzugsweise etwa 10–13 Minuten. Die anschließende Filtration wird unter Verwendung eines Filters oder einer Zentrifuge bewirkt, wobei vorzugsweise ein Bandfilter angewendet wird, auf dem auch das Waschen, was auch ausgeführt werden kann, sehr wirksam ist. Das Trocknen kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.
  • Die anfängliche relative Übersättigung des Kristallisators (vor der Zuführung von Wasser) kann durch Zurückführen der Mutterlauge sowie durch den Wasserstrom in den Kristallisator reguliert werden. Das Mutterlauge: Wasser-Verhältnis ist zweckmäßigerweise etwa 1:1 bis 1:8. Die relative Übersättigung kann über die in dem Kristallisator vorliegende Leitfähigkeit geschätzt werden, wobei ein Bereich von etwa 170 bis etwa 200 mS/cm ideal ist. Das Zurückführen der Mutterlauge kann in Abhängigkeit von der Leitfähigkeit beendet werden. Im Fall von Zurückführen wird es vorzugsweise über die Leitfähigkeit reguliert, die in dem Kristallisator vorliegt.
  • Durch eine geeignete Auswahl von Mischverhältnis, Temperatur und Aufenthaltszeit ist es möglich, eine instabile Modifikation von Riboflavin zu kristallisieren, wobei die Teilchen mit einer stachelförmigen Oberfläche kugelförmig sind und somit eine wesentlich größere Oberfläche aufweisen als die bekannten nadelförmigen Kristalle von Modifikation A. Der kugelförmige Kristall entsteht nicht durch ein Agglomerationsverfahren, wie es bis jetzt allgemein in der Literatur für kugelförmige Kristalle beschrieben wurde [siehe beispielsweise Europäisches Patent 0 307 767 B1 und Can. J. Chem. Eng. 47, 166–170 (1969)]; im Gegenteil, im Fall des neuen Verfahrens, wachsen nadelförmige Kristalle aus einem anfänglich auskristallisierten, kleinen, möglicherweise amorphen Keim. Die so erhaltenen dendritischen Kristalle entsprechen den löslicheren Modifikationen B bzw. C, die eine hinreichende Lagerungsstabilität aufweisen und weiterhin, aufgrund instabiler Modifikation und großer Oberfläche, außergewöhnliche Auflösungseigenschaften haben.
  • Wie vorstehend erwähnt, wird das Kristallisat durch Filtration oder Zentrifugation getrennt. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen. Anschließend kann der feuchte Filterkuchen getrocknet werden.
  • Die so hergestellten dendritischen Kristalle sind ein Gemisch von Kristallmodifikationen B und C, welche instabiler sind, verglichen mit Modifikation A.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass fließfähige, nicht-staubende, bindemittelfreie Riboflavingranulate aus einem Gemisch von Riboflavinkristallen von Modifikation B und C, welche gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erzeugt wurden, hergestellt werden können, wobei dieses Verfahren umfasst, dass man nadelförmiges Riboflavin der stabilen Modifikation A in einer wässrigen Mineralsäurelösung bei 5 bis 25°C unter intensiver Durchmischung auflöst, Aktivkohle zur resultierenden Lösung zugibt, um in der Lösung vorhandene Verunreinigungen zu adsorbieren, das die Aktivkohle enthaltende Medium einer Querstromfiltration über eine Keramikmembran mit einer Porengröße von 20 bis 200 nm unterwirft, das resultierende Filtrat mit einer fünf- bis zehnfachen Menge (Gew./Gew.) Wasser versetzt, um bei 4 bis 10°C eine Kristallisation zu ermöglichen, die ausgefallenen, sphärischen Kristalle von Riboflavin durch Zentrifugation oder Filtration abtrennt, und eine wässrige Suspension der so hergestellten Kristalle von Riboflavin der Kristallmodifikation B/C einer Sprühwirbelschichttrocknung, einer Einstoffdüsenzerstäubungstrocknung oder einer Scheibenzerstäubungstrocknung unterwirft. Die Kristallmodifikationen B bzw. C kehren, dadurch nicht zu der thermostabileren, nadelförmigen Kristallmodifikation A zurück.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung jener fließfähigen, nicht-staubenden, bindemittelfreien Riboflavingranulate, wobei das Verfahren Unterziehen einer wässrigen Suspension von Riboflavinkristallen von Kristallmodifikation B/C einem Wirbelschichttrocknungsverfahren, einem Einzelfluiddüsensprühtrocknungsverfahren oder einem Sprühtrocknungsverfahren vom Scheibentyp umfasst, und wobei die Riboflavinkristalle einer Modifikation B/C aus Modifikation A wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Riboflavinkristalle von Kristallmodifikation B/C” Riboflavinkristalle wie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten. Getrocknete Kristalle zeigen Kristallmodifikation B. Im feuchten Zustand liegt ein Gemisch von Kristallen von Modifikation B und C vor.
  • Im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Wirbelschichtsprühtrocknungsverfahren”, „Einzelfluiddüsensprühtrocknungsverfahren” bzw. „Sprühtrocknungsverfahren vom Scheibentyp” Verfahren, wie in dem Europäischen Patent EP 0 457 075 B1 und US 5 300 303 beschrieben. Das bevorzugte Trocknungsverfahren ist ein Einzelfluiddüsensprühtrocknungsverfahren.
  • Das Riboflavin wird in Form einer wässrigen Suspension verwendet. Die Suspension hat einen Riboflavingehalt von etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 9 Gewichtsprozent bis etwa 12 Gewichtsprozent.
  • Für die Leistung des Einzelfluiddüsensprühtrocknungsverfahrens wird eine Zentrifugaldruckdüse, wie bezogen beispielsweise durch die Firma Schlick oder durch die Firma Spraying Systems, verwendet. Jedoch sind auch andere Zentrifugaldruckdüsen geeignet.
  • Die wässrige Riboflavinsuspension wird mit Hilfe einer Zentrifugaldruckdüse in einen Trocknungsturm gesprüht. Der Sprühdruck ist bis zu 150 bar, vorzugsweise etwa 15 bar bis etwa 40 bar.
  • Die Temperatur des Trocknungsgases ist etwa 150°C bis etwa 240°C, vorzugsweise etwa 170°C bis etwa 200°C, am Eingang des Trockenturms und etwa 70°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 80°C bis etwa 110°C, am Ausgang des Trockenturms.
  • Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Riboflavingranulat besteht aus Teilchen mit einer Teilchengröße von etwa 20 μm bis etwa 400 μm.
  • Die Oberflächenstruktur der sprühgetrockneten Teilchen ist kugelförmig mit Falten und unterscheidet sich wesentlich von der Oberflächenstruktur der sprühgetrockneten Teilchen von Riboflavin von Kristallmodifikation A, welche eine kugelförmige, glatte Oberfläche aufweisen.
  • Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Sprühgranulat hat überraschenderweise die nachstehenden Vorteile gegenüber den bekannten Riboflavingranulaten von Kristallmodifikation A:
    • – Das Riboflavingranulat hat sehr gute Verdichtungseigenschaften. Die Ergebnisse werden aus Tabellen 4 und 6 deutlich.
    • – Bei Auflösung des Granulats in Wasser zeigt das Riboflavin von Kristallmodifikation B eine hohe Löslich keit im Vergleich mit Riboflavin von Kristallmodifikation A. Lösungen werden mit einer Riboflavinkonzentration größer als 15 mg Riboflavin/100 ml Wasser, vorzugsweise etwa 16 mg Riboflavin/100 ml Wasser bis etwa 18 mg Riboflavin/100 ml Wasser, erhalten. Wenn das Granulat in 0,1 N HCl gelöst wird, werden Lösungen von etwa 18 mg Riboflavin/100 ml 0,1 N HCl bis etwa 20 mg Riboflavin/100 ml 0,1 N HCl erhalten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 wiedergegeben.
    • – Nach Auflösung einer Tablette, die aus Riboflavingranulaten gemäß der Erfindung verpresst wurde, wird eine hohe Löslichkeit des Riboflavins von Kristallmodifikation B beobachtet. Etwa 98 Gewichtsprozent des Riboflavins sind in die Lösung nach 45 Minuten gelangt, verglichen mit 47 Gewichtsprozent beim Anwenden eines Riboflavingranulats aus Riboflavin von Kristallmodifikation A.
    • – Die Riboflavinteilchen haben eine gute mechanische Stabilität, obwohl kein Bindemittel zugegeben wird.
    • – Die Riboflavinteilchen haben eine gute chemische Stabilität. Die gute Stabilität verbleibt auch nach Lagerung bei einer hohen Temperatur.
  • Die Erfindung wird auf der Grundlage der nachstehenden Beispiele erläutert:
    Beispiele 1–3 betreffen die Herstellung eines Gemisches von Riboflavinkristallen von Kristallmodifikation B und C.
  • Beispiele 4–6 beschreiben Riboflavingranulate gemäß der Erfindung.
  • Beispiel 7 ist ein Vergleichsbeispiel. Beispiele 8 und 9 beschreiben die Herstellung einer Tablette.
  • Beispiel 1
  • Das für das nachstehend beschriebene Verfahren verwendete Ausgangsmaterial war fermentativ hergestelltes Riboflavin, welches einen Riboflavingehalt von 97,02% (gemäß HPLC), einen Restfeuchtigkeitsgehalt (H2O) von 0,80% sowie einen Aminosäuregehalt von 1,11% aufwies und welches als nadelförmige Kristalle der stabilen Modifikation A vorlag.
  • 350,0 g dieses Ausgangsmaterials wurden in 1708,6 g 24%iger Salzsäure bei 22°C unter Rühren gelöst. Nach einem Auflösungszeitraum von etwa 15–20 Minuten lag eine braunschwarze Lösung, enthaltend etwa 17% Riboflavin, vor.
  • 16 g (etwa 3% der Menge an Riboflavin) von Aktivkohle (Norit® CM) wurden anschließend zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in den doppelt ummantelten Zuführungsbehälter einer Labormembranapparatur gefüllt. Der Behälter wurde abgekühlt, um die maximale Temperatur von 35°C zu halten. Unter Verwendung einer Zentrifugalpumpe wurde die Lösung über eine Keramikmembran mit einer wirksamen Oberfläche von 0,0055 m2 gepumpt. Der Trans-Membrandruck wurde auf 1,5 bar (0,15 MPa) eingestellt und die Kreuzstromgeschwindigkeit über die Membran wurde auf 6 m/s eingestellt. Dies ergab einen Permeatdurchsatz von etwa 100 l/m2/h, was fast bis zum Ende der Filtration gehalten werden konnte.
  • Die Salzsäure-Riboflavinlösung wurde dann in einem kontinuierlich arbeitenden Ausfällungskristallisator kristallisiert.
  • Der 3-Liter-Ausfällungskristallisator wurde zuerst mit etwa 2 Liter Wasser gefüllt und die Flüssigkeit wurde bei 100 U/min mit einem Zwei-Stufen-Start-Flachblattflügelrührer gerührt und anschließend auf 10°C gekühlt. Danach wurden bei etwa 10°C gleichzeitig oder kontinuierlich 1590 g/h salzsaure Riboflavinlösung bei dem oberen Rührer hineindosiert und etwa 9000 g/h Wasser wurden bei dem unteren Rührer hineindosiert. Etwa 2–4 Minuten nach Beginn begann das Riboflavin als orange-gelbe Kristalle zu kristallisieren. Anfänglich schienen die abgetrennten Kristalle flockenförmig, jedoch nach 20–30 Minuten änderten sie sich in granuläre Teilchen. Die Kristallsuspension wurde dann kontinuierlich, bis der Kristallisator die 3-Liter-Marke (Doppelmantelende) erreicht hatte (d. h. nach etwa 7 Minuten), entwässert. Das Ventil wurde so eingestellt, dass das Niveau auf die 3-Liter-Marke sank. Die verworfene Suspension wurde direkt zu einem P3-Saugfilter gegeben und der Feststoff wurde von der Lösung getrennt.
  • Etwa 2500 ml Suspension wurden alle 15 Minuten gesammelt und ein Filterkuchen von etwa 1 cm Dicke wurde erhalten. Dieser wurde dann in Portionen mit 1300 ml Wasser, bis ein pH-Wert von etwa 5 erreicht wurde, gewaschen.
  • Das feuchte, gelbe Kristallisat (65–75% Restfeuchtigkeit) wurde anschließend getrocknet. Die getrockneten Kristalle zeigen Kristallmodifikation B.
  • Beispiel 2
  • Eine Riboflavinlösung wurde hergestellt und mit Aktivkohle, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Im Gegensatz zu Beispiel 1 war die Lösung gegenüber einer Membran mit einer Porengröße von etwa 50 nm sauberer. Der Trans-Membrandruck lag bei 1,5 bis 1,7 bar (0,15 bis 0,17 MPa) und die Kreuzstromgeschwindigkeit lag bei 5 bis 6 m/s. Dies ergab einen Permeatdurchsatz von etwa 70 l/m2/h. Die Kristallisation, Filtration und das Waschen wurden analog Beispiel 1 ausgeführt. Die Kristallisationstemperatur lag zwischen 9 und 10°C und das Trocknen wurde in einem Labortrockenofen bei 100°C ausgeführt.
  • Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
  • Das verwendete Ausgangsmaterial war chemisch hergestelltes Riboflavin mit einem Gehalt von 98%. Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gelöst. Die Kreuzstromfiltration wurde wie in Beispiel 2 beschrieben ausgeführt. Die Kristallisation wurde bei 20°C und durch Dosieren in 1030 g/h von salzsaurer Riboflavinlösung und 15060 g/h Wasser ausgeführt. Filtration und Waschen wurden analog Beispiel 2 ausgeführt. Das Trocknen wurde analog Beispiel 2 ausgeführt.
  • Die Ergebnisse der vorstehenden drei Beispiele werden anschließend in Tabelle 1 angeführt. Getrocknete Kristalle zeigen Kristallmodifikation B. Tabelle 1:
    Beispiel Modifikation (gemäß Röntgen-Strukturanalyse) Riboflavingehalt gemäß HPLC Lumichromgehalt gemäß HPLC Lumiflavingehalt gemäß HPLC Aminosäuregehalt
    1 B 98% 0,08% - 0,1%
    2 B 98,9% 0,15% - 0,06%
    3 B 99% 0,15% 0,25%
  • Die entsprechende fehlende Prozentzahl umfasst den Wassergehalt und andere kleine Verunreinigungen.
  • Beispiel 4
  • Der Filterkuchen von Beispiel 1 wurde mit Wasser verdünnt, um eine Suspension mit einem Riboflavingehalt von 9,3 Gewichtsprozent zu ergeben.
  • Beispiel 5
  • Der Filterkuchen von Beispiel 1 wurde mit Wasser verdünnt, um eine Suspension mit einem Riboflavingehalt von 11,4 Gewichtsprozent zu ergeben.
  • Beispiel 6
  • Der Filterkuchen von Beispiel 1 wurde mit Wasser verdünnt, um eine Suspension mit einem Riboflavingehalt von 11,1 Gewichtsprozent zu ergeben.
  • Beispiel 7
  • Synthetisch hergestelltes, kommerzielles Riboflavin von Modifikation A wurde mit Wasser verdünnt, um eine Suspension mit einem Riboflavingehalt von 32,0 Gewichtsprozent zu ergeben. Es wurden sehr instabile Teilchen erhalten, die bei geringer mechanischer Belastung zu Staub zerfielen und folglich nicht die gewünschten Produkteigenschaften aufwiesen.
  • Die Suspensionen von Beispielen 4–7 wurden mit Hilfe einer Zentrifugaldruckdüse in einen Trockenturm gesprüht. Nachstehende Tabelle 2 zeigt die Verfahrensparameter und die Verbesserung des Riboflavins aus den Riboflavingranulaten gemäß der Erfindung in der Löslichkeit, verglichen mit bekanntem Riboflavingranulat aus Riboflavin der Kristallmodifikation A. Tabelle 2
    Beispiel 4 5 6 7
    Kristallmodifikation B/C B/C B/C A
    Zugegebene Menge an Riboflavinsuspension in kg/h 56 41 56 103
    Trockensubstanz von Riboflavinsuspension in % 9,3 11,4 11,1 32,0
    Temperatur von Riboflavinsuspension in °C 22 27 22 14
    Sprühdruck in bar 20 21 15 29
    Menge an Trockenluft in kg/h 2500 1670 1851 1797
    Lufteinlasstemperatur, °C 180 165 200 190
    Luftauslasstemperatur in °C 115 97 106 110
    Riboflavinlöslichkeit in mg/100 ml Wasser 17,3 17,7 16,3 8,4
    Riboflavinlöslichkeit in mg/100 ml 0,1 N HCl 19,2 19,6 18,4 10,1
    Riboflavinlöslichkeit in mg/100 ml Wasser nach Lagerung für 9 Monate in einer Polyethylenflasche bei 45°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit 17,7 17,7 15,6 9,2
    Riboflavinlöslichkeit in mg/100 ml 0,1 N HCl nach Lagerung für 9 Monate in einer Polyethylenflasche bei 45°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit 18,9 18,4 18,1 10,0
  • Beispiel 8
  • Tabletten, die etwa 100 mg Riboflavin enthielten, wurden in bekannter Weise gemäß dem direkten Tablettierungsverfahren hergestellt. Die in Beispielen 4–7 beschriebenen Suspensionen wurden verwendet. Nachstehende Tabelle 3 zeigt die Zusammensetzung der Tabletten. Tabelle 3
    Riboflavin gemäß Beispiel 4, 5 und 6 110 mg
    Riboflavin 98% DC gemäß Beispiel 7 112,2 mg
    Avicel pH 102 10,7 mg 10,7 mg
    Polyplasdone XL 8,3 mg 8,3 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg 1,0 mg
    Gesamt 130,0 mg 132,2 mg
  • Nachstehende Tabelle 4 zeigt die verbesserten Verdichtungseigenschaften von Riboflavingranulaten aus Riboflavin von Kristallmodifikation B gegenüber bekanntem Riboflavingranulat aus Riboflavin von Kristallmodifikation A. Tabelle 4
    Riboflavin gemäß Beispiel 4 5 6 7
    Verdichtungskraft 700 kp 700 kp 700 kp 700 kp
    Härte 195 N 191 N 207 N 159 N
  • Beispiel 9
  • Tabletten, die etwa 150 mg Riboflavin enthielten, wurden in bekannter Weise gemäß dem direkten Tablettierungsverfahren hergestellt. Die in Beispielen 4–7 beschriebenen Suspensionen wurden verwendet. Nachstehende Tabelle 5 zeigt die Zusammensetzung der Tabletten. Tabelle 5
    Riboflavin gemäß Beispiel 4, 5 und 6 165 mg
    Riboflavin 98% DC gemäß Beispiel 7 168,4 mg
    Avicel pH 102 11,0 mg 11,2 mg
    Polyplasdone XL 3,0 mg 3,07 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg 1,03 mg
    Gesamt 180,0 mg 183,7 mg
  • Nachstehende Tabelle 6 zeigt die verbesserten Verdichtungseigenschaften von Riboflavingranulaten aus Riboflavin von Kristallmodifikation B gegenüber bekanntem Riboflavingranulat aus Riboflavin von Kristallmodifikation A. Tabelle 6
    Riboflavin gemäß Beispiel 4 5 6 7
    Verdichtungskraft 500 kp 500 kp 500 kp 500 kp
    Härte 194 N 207 N 176 N 76 N
    Verdichtungskraft 800 kp 800 kp 800 kp 800 kp
    Härte 199 N 233 N 225 N 115 N
    Verdichtungskraft 1000 kp 1000 kp 1000 kp 1000 kp
    Härte 254 N 268 N 244 N 146 N
  • Die verbesserte Wasserlöslichkeit von Riboflavingranulaten aus Riboflavin von Kristallmodifikation B gegenüber bekanntem Riboflavingranulat von Kristallmodifikation A kann durch den „USP Dissolution Test” bestimmt werden. Im Fall des erfindungsgemäßen Produktes hatten sich 98% bis 100% des in den Tabletten vorliegenden Riboflavins nach 45 Minuten gelöst, während, wenn Tabletten, die Riboflavin von Kristallmodifikation A enthielten, verwendet wurden, sich nur 47% des in den Tabletten vorliegenden Riboflavins gelöst hatten.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von rieselfähigen, nicht-staubenden, bindemittelfreien Riboflavingranulaten, dadurch gekennzeichnet, dass man nadelförmiges Riboflavin der stabilen Modifikation A in einer wässrigen Mineralsäurelösung bei 5 bis 25°C unter intensiver Durchmischung auflöst, Aktivkohle zur resultierenden Lösung zugibt, um in der Lösung vorhandene Verunreinigungen zu adsorbieren, das die Aktivkohle enthaltende Medium einer Querstromfiltration über eine Keramikmembran mit einer Porengrösse von 20 bis 200 nm unterwirft, das resultierende Filtrat mit einer fünf- bis zehnfachen Menge (Gew./Gew.) Wasser versetzt, um bei 4 bis 10°C eine Kristallisation zu ermöglichen, die ausgefallenen, sphärischen Kristalle von Riboflavin durch Zentrifugation oder Filtration abtrennt und eine wässrige Suspension der so hergestellten Kristalle von Riboflavin der Kristallmodifikation B/C einer Sprühwirbelschichttrocknung, einer Einstoffdüsenzerstäubungstrockung oder einer Scheibenzerstäubungstrocknung unterwirft.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Suspension einen Gehalt an Riboflavin von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 9 Gew.-% bis 12 Gew.-%, hat.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Trocknung um eine Einstoffdüsenzerstäubungstrocknung handelt.
  4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Suspension mittels einer Einstoffhohlkegeldüse in einen Trocknungsturm gesprüht wird, wobei der Zerstäubungsdruck bis zu 150 bar, vorzugsweise 15 bar bis 40 bar, beträgt.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur des Trocknungsgases am Eingang des Trocknungsturms 150°C bis 240°C, vorzugsweise 170°C bis etwa 200°C und am Ausgang des Trockenturms 70°C bis etwa 150°C, vorzugsweise 80°C bis 110°C, ist.
  6. Riboflavingranulat, erhältlich durch ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1–5.
  7. Riboflavingranulat gemäss Anspruch 6, das aus Teilchen mit einer Teilchengröße von 20 μm bis 400 μm besteht.
  8. Verwendung des Riboflavingranulats gemäss Anspruch 6 oder 7 zur Herstellung einer wässrigen Riboflavinlösung mit einer Riboflavinkonzentration größer als 16 mg Riboflavin/100 ml Wasser.
  9. Verwendung des Riboflavingranulats gemäss Anspruch 6 oder 7 zur Herstellung von Tabletten.
  10. Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus einem Riboflavingranulat gemäss Anspruch 6 oder 7, wobei das Verfahren Verpressen des Riboflavingranulats bei einem Verpressdruck von 500 kp bis 1000 kp umfasst.
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