DE592421T1 - Vergleichende molekulare feldzerlegung. - Google Patents

Vergleichende molekulare feldzerlegung.

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DE592421T1
DE592421T1 DE0592421T DE91913619T DE592421T1 DE 592421 T1 DE592421 T1 DE 592421T1 DE 0592421 T DE0592421 T DE 0592421T DE 91913619 T DE91913619 T DE 91913619T DE 592421 T1 DE592421 T1 DE 592421T1
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DE
Germany
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molecule
molecules
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conformer
qsar
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DE0592421T
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English (en)
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Richard D Cramer Iii
Svante B Wold
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Tripos Associates Inc
Original Assignee
Tripos Associates Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
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    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
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    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
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Claims (1)

  1. 3 0. Sep. 1993
    Europäische Patentanmeldung Nr. 91 913 619.2
    DEU 3031
    CRAMER, Richard, D., Ill und SVANTE, Wold
    Patentansprüche
    1. Computer-gestütztes Verfahren zum Erzeugen und Sichtbarmachen einer dreidimensionalen quantitativen Struktur-Aktivität-Beziehung einer Reihe von Molekülen, umfassend die Schritte:
    (a) Definieren von Molekülform-Deskriptoren für jedes Molekül in der Reihe von Molekülen, wobei jedem Molekül ein eindeutiger Parameterwert zugeordnet wird;
    (b) Ausrichten jedes Moleküls in der Reihe zu dem gemeinsamen Formelement aller Moleküle in der Reihe;
    (c) Korrelieren der Molekülform-Deskriptoren und des eindeutigen Parameterwerts jedes Moleküls mit allen anderen Molekülen in der Reihe,·
    (d) visuelles Anzeigen der Korrelation zwischen den Molekülen in der Reihe unter Verwendung von Computer-Graphik.
    6. Computer-implementierte Methodik zum Ableiten einer dreidimensionalen quantitativen Struktur-Aktivität-Beziehung (3-D QSAR) zwischen Molekülen, von denen jedem ein Aktivitätsmaß zugeordnet ist, und deren Grundstrukturen, einschließlich Konformeren, in einem dreidimensionalem Gitter modelliert worden sind, umfassend die folgenden Schritte:
    a. Auswählen eines ersten Konformeren eines ersten Moleküls;
    b. aufeinanderfolgendes Plazieren einer mathematischen Darstellung einer Sonde Benutzer-spezifizierter Größe und Ladung an jeden Gitterschnittpunkt;
    c. Berechnen der sterischen und elektrostatischen Energien der Wechselwirkung zwischen der Sonde und dem Konformeren an jedem Gitterschnittpunkt;
    d. Eintragen der in Schritt c berechneten sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien in eine mit dem Konformeren identifizierte Reihe einer Datentabelle;
    e. Auswählen eines nächsten Konformeren des ersten Moleküls und Wiederholen der Schritte b und c;
    f. Ausrichten des nächsten Konformeren zu dem ersten Konformeren;
    g. Eintragen der durch die Ausrichtung erzeugten Wechselwirkungsenergien für das nächste Konformere als die nächste mit dem Konformeren identifizierte Reihe in der Datentabelle;
    h. Wiederholen der Schritte e bis g für alle Konformere des ersten zu betrachtenden Moleküls,-
    i. Wichten und dann Mitteln der
    Wechselwirkungsenergien über alle Konformere des ersten Moleküls und Setzen der gemittelten Wechselwirkungsenergien in die erste Reihe einer 3-D QSAR-Datentabelle zusammen mit dem dem ersten Molekül zugeordneten gemessenen Aktivitätswert;
    j. Wiederholen der Schritte a bis i für alle zu betrachtenden Moleküle;
    k. Ausrichten aller Moleküle zu dem ersten Molekül in der betrachteten Gruppe,·
    1. Extrahieren einer ersten Komponente durch Anwenden der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die 3-D QSAR-Datentabelle;
    m. Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die 3-D QSAR-Datentabelle unter Verwendung von aus der ersten Komponentenextraktion resultierenden Lösungskoeffizienten;
    &eegr;. Extrahieren der nächsten Komponente durch Anwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die 3-D QSAR-Datentabelle;
    o. Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die 3-D QSAR-Datentabelle unter Verwendung von aus der nächsten Komponentenextraktion resultierenden Koeffizienten,-
    p. Wiederholen der Schritte &eegr; bis o, bis alle gewünschten Komponenten extrahiert worden sind;
    g. Addieren der extrahierten Komponenten,-
    r. Zurückdrehen der aus der Summe der extrahierten Komponenten bestehenden Teilfehlerquadrat-Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum,-
    s. Ableiten der Lösungskoeffizienten; und
    t. Anzeigen der Lösung.
    21. Computer-implementiertes FIELD-FIT-Verfahren zum Ausrichten von Molekülen gemäß ihren Formen, wobei die Molekülform-Deskriptoren die berechneten Molekülfeldwerte der sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien zwischen jedem Molekül und einer mathematischen Darstellung einer Sonde sind, welche an allen Punkten in einem dreidimensionalen Gitter, in dem die Moleküle modelliert sind, genommen wurden, umfassend die folgenden Schritte:
    a. Erzeugen von Wechselwirkungsenergien, die die sterische Abstoßung jenseits der 3-D-Gittergrenze des dreidimensionalen Gitters darstellen; und
    b. Berechnen und Minimieren der quadratisch gemittelten Differenz in der Summe der sterischen und elek-v trostatischen Wechselwirkungsenergien, die über alle Gitterpunkte zwischen dem auszurichtenden Molekül und einem Referenzmolekül bezüglich der sechs Festkörper-Freiheitsgrade gemittelt sind.
    35. Computer-implementiertes Verfahren zum Ausrichten oder Andocken formkomplementärer Moleküle, wobei die Molekülform-Deskriptoren die berechneten Molekülfeldwerte
    der sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien zwischen jedem Molekül und einer mathematischen Darstellung einer Sonde sind, welche an allen Punkten in einem dreidimensionalem Gitter, in dem die Moleküle modelliert sind, genommen wurden, umfassend die folgenden Schritte:
    a. Erzeugen von Wechselwirkungsenergien, die die sterische Abstoßung jenseits der Grenze des dreidimensionalen Gitters darstellen,- und
    b. Berechnen und Maximieren der quadratisch gemittelten Differenz in der Summe der sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien, welche über alle Gitterpunkte zwischen dem auszurichtenden Molekül und einem komplementären Molekül bezüglich der sechs Festkörper-Freiheitsgrade gemittelt sind.
    42. Computer-implementiertes Verfahren zum Bestimmen der wahrscheinlichen biologischen oder chemischen Aktivität eines Testmoleküls, dessen Grundstruktur in einem dreidimensionalen Gitter modelliert worden ist, durch Vergleichen seiner dreidimensionalen Form mit der Form anderer Moleküle bekannter biologischer oder chemischer Reaktivität, deren 3-D QSAR bereits mittels der COMFA-Methodik bestimmt worden ist, umfassend die folgenden Schritte:
    a. aufeinanderfolgendes Plazieren einer mathematischen Darstellung einer Sonde Benutzer-spezifizierter Größe und Ladung an jeden Gitterschnittpunkt;
    b. Berechnen der sterischen und elektrostatischen Energien der Wechselwirkung zwischen der Sonde und dem Testmolekül an jedem Gitterschnittpunkt;
    c. Ausrichten des Testmoleküls zu den Molekülen in der zum Ableiten der 3-D QSAR-Lösungskoeffizienten verwendeten Molekülreihe; und
    d. Anwenden der in der 3-D QSAR COMFA-Analyse der Molekülreihe abgeleiteten Lösungskoeffizienten auf die Wechselwirkungsenergien des Testmoleküls, um
    den biologischen oder chemischen Parameterwert vorherzusagen, den das Testmolekül besitzen sollte.
    45. Computer-implementiertes Verfahren zum Erzeugen und Sichtbarmachen einer dreidimensionalen Struktur-Aktivität-Beziehung in einer Gruppe von Molekülen mit verwandten chemischen oder biologischen Eigenschaften, umfassend die folgenden Schritte:
    a. Erzeugen einer Reihe in einer Datentabelle für jedes Molekül in der Gruppe, wobei die Datentabelle aus Molekülparametern besteht, welche jedem einzelnen Molekül eindeutig zugeordnet sind;
    b. Durchführen einer Korrelation aller Datenreihen in der Datentabelle unter Verwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik einschließlich Kreuzvalidation;
    c. Zurückdrehen der Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum; und
    d. Anzeigen der Korrelationen zwischen den Molekülen in der Gruppe.
    47. System zum" Ableiten einer dreidimensionalen quantitativen Struktur-Aktivität-Beziehung (3-D QSAR) zwischen Molekülen, denen jedem ein Aktivitätsmaß zugeordnet ist und deren Grundstrukturen, einschließlich Konformeren, in einem dreidimensionalen Gitter modelliert worden sind, umfassend:
    a. Mittel zum Auswählen eines ersten Konformeren eines ersten Moleküls;
    b. Mittel zum aufeinanderfolgenden Plazieren einer mathematischen Darstellung einer Sonde Benutzerspezifizierter Größe und Ladung an jeden Gitterschnittpunkt;
    c. Mittel zum Berechnen der sterischen und elektrostatischen Energien der Wechselwirkung zwischen der Sonde und dem Konformeren an jedem Gitterschnittpunkt ;
    d. Mittel zum Eintragen der durch die Mittel c berechneten sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien in eine mit dem Konformeren identifizierte Reihe einer Datentabelle;
    e. Mittel zum Auswählen eines nächsten Konformeren des ersten Moleküls und zum Aufrufen der Mittel b und der Mittel c,-
    f. Mittel zum Ausrichten des nächsten Konformeren zu dem ersten Konformeren;
    g. Mittel zum Eintragen der durch die Ausrichtung erzeugten Wechselwirkungsenergien für das nächste Konformere als die nächste mit dem Konformeren identifizierte Reihe in der Datentabelle;
    h. Mittel zum Aufrufen der Mittel e bis g für alle Konformere des ersten zu betrachtenden Moleküls,-
    i. Mittel zum Wichten und dann Mitteln der Wechselwirkungsenergien über alle Konformere des ersten Moleküls und Setzen der gemittelten Wechselwirkungsenergien in die erste Reihe einer 3-D QSAR-Datentabelle zusammen mit den dem ersten Molekül zugeordneten biologischen und chemischen Wert;
    j. Mittel zum Aufrufen der Mittel a bis i für alle zu betrachtenden Moleküle;
    k. Mittel zum Ausrichten aller Moleküle zu dem ersten Molekül in der betrachteten Gruppe;
    1. Mittel zum Extrahieren einer ersten Komponente durch Anwenden der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die 3-D QSAR-Datentabelle;
    m. Mittel zum Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die 3-D QSAR-Datentabelle unter Verwendung von aus der ersten Komponentenextraktion resultierenden Lösungskoeffizienten;
    n. Mittel zum Extrahieren der nächsten Komponente durch Anwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die 3-D QSAR-Datentabelle;
    o. Mittel zum Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die 3-D QSAR-Datentabelle unter Ver-
    wendung von aus der nächsten Komponentenextraktion resultierenden Koeffizienten;
    p. Mittel zum Aufrufen der Mittel &eegr; bis o, bis alle gewünschten Komponenten extrahiert worden sind;
    g. Mittel zum Addieren der extrahierten Komponenten;
    r. Mittel zum Zurückdrehen der aus der Summe der extrahierten Komponenten bestehenden Teilfehlerquadrat-Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum,-
    s. Mittel zum Ableiten der Lösungskoeffizienten; und
    t. Mittel zum Anzeigen der Lösung.
    62. FIELD-FIT-System zum Ausrichten von Molekülen gemäß ihren Formen, wobei die Molekülform-Deskriptoren die berechneten Molekülfeldwerte der sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien zwischen jedem Molekül und einer mathematischen Darstellung einer Sonde sind, welche an allen Punkten in einem dreidimensionalem Gitter, in dem die Moleküle modelliert werden, genommen wurden, umfassend:
    a. Mittel zum Erzeugen von Wechselwirkungsenergien, die die sterische Abstoßung jenseits der Grenze des dreidimensionalen Gitters darstellen; und
    b. Mittel zum Berechnen und Minimieren der quadratisch gemittelten Differenz in der Summe der sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien, die über alle Gitterpunkte zwischen dem auszurichtenden Molekül und einem Referenzmolekül bezüglich der sechs Festkörper-Freiheitsgrade gemittelt sind.
    76. System zum Ausrichten oder Andocken formkomplementärer Moleküle, wobei die Molekülform-Deskriptoren die berechneten Molekülfeldwerte der sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien zwischen jedem Molekül und einer mathematischen Darstellung einer Sonde sind, welche an allen Punkten in einem dreidimensionalen Gitter, in dem die Moleküle modelliert worden sind, genommen wurden, umfassend:
    a. Mittel zum Erzeugen von Wechselwirkungsenergien, die die sterische Abstoßung jenseits der Grenze des dreidimensionalen Gitters darstellen; und
    b. Mittel zum Berechnen und Maximieren der quadratisch gemittelten Differenz in der Summe der sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien, welche über alle Gitterpunkte zwischen dem auszurichtenden Molekül und einem komplementären Molekül bezüglich der sechs Festkörper-Freiheitsgrade gemittelt sind.
    83. System zum Bestimmen der wahrscheinlichen biologischen oder chemischen Aktivität eines Testmoleküls, dessen Grundstruktur in einem dreidimensionalen Gitter modelliert worden ist, durch Vergleichen seiner dreidimensionalen Form mit der Form anderer Moleküle bekannter biologischer oder chemischer Reaktivität, deren 3-D QSAR bereits mittels der COMFA-Methodik bestimmt worden ist, umfassend:
    a. Mittel zum aufeinanderfolgenden Plazieren einer mathematischen Darstellung einer Sonde an jeden Gitterschnittpunkt;
    b. Mittel zum Berechnen der sterischen und elektrostatischen Energien der Wechselwirkung zwischen der mathematischen Darstellung der Sonde und dem Testmolekül an jedem Gitterschnittpunkt;
    c. Mittel zum Ausrichten des Testmoleküls zu den Molekülen in der zum Ableiten der 3-D QSAR-Lösungskoeffizienten verwendeten Molekülreihe; und
    d. Mittel zum Anwenden der in der 3-D QSAR-COMFA-Analyse der Molekülreihe abgeleiteten Lösungskoeffizienten auf die Wechselwirkungsenergien des Testmoleküls, um den biologischen oder chemischen Parameterwert vorherzusagen, den das Testmolekül besitzen sollte.
    86. System zum Erzeugen und Sichtbarmachen einer dreidimensionalen Struktur-Aktivität-Beziehung in einer Gruppe von Molekülen mit verwandten chemischen oder biologischen Eigenschaften, umfassend:
    a. Mittel zum Erzeugen einer Reihe in einer Datentabelle für jedes Molekül in der Gruppe, wobei die Datentabelle aus Molekülparametern besteht, welche jedem einzelnen Molekül eindeutig zugeordnet sind;
    b. Mittel zum Ausführen einer Korrelation aller Datenreihen in der Datentabelle unter Verwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik einschließlich Kreuzvalidation;
    c. Mittel zum Zurückdrehen der Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum; und
    d. Mittel zum Anzeigen der Korrelationen zwischen den Molekülen in der Gruppe.
    87. System zum Ableiten der Korrelation zwischen Molekül-Deskriptoren und gemessenen chemischen oder biologischen Eigenschaften einer Gruppe von Molekülen, wobei es weitaus mehr Molekül-Deskriptoren für jedes Molekül in der Gruppe gibt, als es Moleküle in der Gruppe gibt, umfassend:
    a. Mittel zum Erzeugen einer Datentabelle, deren jede Reihe in ihren Spalten sowohl die einem einzelnen Molekül der Gruppe zugeordneten Molekül-Deskriptoren als auch den Wert der gemessenen chemischen oder biologischen Eigenschaft des Moleküls enthält;
    b. Mittel zum Extrahieren einer ersten Komponente durch Anwenden der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die Reihen der Datentabelle;
    c. Mittel zum Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die Datentabelle unter Verwendung von aus der ersten Komponentenextraktion resultierenden Lösungskoeffizienten;
    d. Mittel zum Extrahieren der nächsten Komponente durch Anwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die Reihen der Datentabelle;
    IC
    e. Mittel zum Ausführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die Datentabelle unter Verwendung von aus der nächsten Komponentenextraktion resultierenden Koeffizienten;
    f. Mittel zum Aufrufen der Mittel d und e, bis alle gewünschten Komponenten extrahiert worden sind;
    g. Mittel zum Addieren der extrahierten Komponenten;
    h. Mittel zum Zurückdrehen der aus der Summe der extrahierten Komponenten bestehenden Teilfehlerquadrat-Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum und Ableiten der Lösungskoeffizienten; und
    i. Mittel zum Anzeigen der Lösung.
    88. System zum Erzeugen und Sichtbarmachen einer dreidimensionalen quantitativen Struktur-Aktivität-Beziehung einer Reihe von Molekülen, umfassend:
    a. Mittel zum Definieren von Molekülform-Deskriptoren für jedes Molekül in der Reihe von Molekülen, wobei jedem Molekül ein eindeutiger Parameterwert zugeordnet ist;
    b. Mittel zum Ausrichten jedes Moleküls in der Reihe zu den gemeinsamen Formelementen aller Moleküle in der Reihe,·
    c. Mittel zum Korrelieren der Molekülform-Deskriptoren und des eindeutigen Parameterwerts jedes Moleküls mit allen anderen Molekülen in der Reihe;
    d. Mittel zum visuellen Anzeigen der Korrelation zwischen den Molekülen in der Reihe unter Verwendung von Computer-Graphik.
    93. Computer-gestütztes Verfahren zum Entwerfen eines Moleküls, welches ansein größeres Molekül binden wird, von welchem bekannt ist, daß es andere Moleküle mit gemessenen Affinitäten bindet, umfassend die folgenden Schritte:
    a. Modellieren der Grundstrukturen, einschließlich Konformeren, von Molekülen, von welchen bekannt ist, daß sie an das größere Molekül mit gemessenen
    Affinitäten binden, in einem dreidimensionalen Gitter;
    b. Auswählen eines ersten Konformeren eines ersten Moleküls,-
    c. Aufeinanderfolgendes Plazieren einer mathematischen Darstellung einer Sonde Benutzer-spezifizierter Größe und Ladung an jedem Gitterschnittpunkt;
    d. Berechnen der sterischen und elektrostatischen Energien der Wechselwirkung zwischen der Sonde und dem Konformeren an jedem Gitterschnittpunkt;
    e. Eintragen der in Schritt d berechneten sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien in eine mit dem Konformeren identifizierte Reihe einer Datentabelle;
    f. Auswählen eines nächsten Konformeren des ersten Moleküls und Wiederholen der Schritte c und d;
    g. Ausrichten des nächsten Konformeren zu dem ersten Konformeren;
    h. Eintragen der durch die Ausrichtung erzeugten Wechselwirkungsenergien für das nächste Konformere als die nächste mit dem Konformeren identifizierte Reihe in der Datentabelle;
    i. Wiederholen der Schritte f bis h für alle Konformere des ersten zu betrachtenden Moleküls,-
    j. Wichten und dann Mitteln der Wechselwirkungsenergien über alle Konformere des ersten Moleküls und Setzen der gemittelten Wechselwirkungsenergien in die erste Reihe einer zweiten Datentabelle zusammen mit dem dem ersten Molekül zugeordneten gemessenen Aktivitätswert;
    k. Wiederholen der Schritte b bis j für alle zu betrachtenden Moleküle;
    1. Ausrichten aller Moleküle zu dem ersten Molekül in der betrachteten Gruppe,-
    m. Extrahieren einer ersten Komponente durch Anwenden der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die zweite Datentabelle;
    &eegr;. Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die zweite Datentabelle unter Verwendung von aus der ersten Komponentenextraktion resultierenden Lösungskoeffizienten;
    o. Extrahieren der nächsten Komponente durch Anwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die zweite Datentabelle;
    p. Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die zweite Datentabelle unter Verwendung von aus der nächsten Komponentenextraktion resultierenden Koeffizienten;
    q. Wiederholen der Schritte &ogr; bis p, bis alle gewünschten Komponenten extrahiert worden sind;
    r. Addieren der extrahierten Komponenten;
    s. Zurückdrehen der aus der Summe der extrahierten Komponenten bestehenden Teilfehlerquadrat-Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum;
    t. Ableiten der Lösungskoeffizienten;
    u. Anzeigen der Lösung,- und
    v. Synthetisieren eines Moleküls mit Atomen, die derart angeordnet sind, daß sie wie gefordert die in der Anzeige als für die Bindung des Moleküls an das größere Molekül kritisch angezeigten dreidimensionalen Räume/Volumina besetzen oder nicht besetzen.
    94. System zum Entwerfen eines Moleküls, welches an ein größeres Molekül binden wird, von welchem bekannt ist, daß es andere Moleküle mit gemessenen Affinitäten bindet, umfassend:
    a. Mittel zum Modellieren der Grundstrukturen, einschließlich Konformeren, von Molekülen, von weichen bekannt ist, daß sie an das größere Molekül mit gemessenen Affinitäten binden, in einem dreidimensionalen Gitter;
    b. Mittel zum Auswählen eines ersten Konformeren eines ersten Moleküls,-
    c. Mittel zum Aufeinanderfolgenden Plazieren einer mathematischen Darstellung einer Sonde Benutzerspezifizierter Größe und Ladung an jedem Gitterschnittpunkt;
    d. Mittel zum Berechnen der sterischen und elektrostatischen Energien der Wechselwirkung zwischen der Sonde und dem Konformeren an jedem Gitterschnittpunkt ;
    e. Mittel zum Eintragen der in Schritt d berechneten sterischen und elektrostatischen Wechselwirkungsenergien in eine mit dem Konformeren identifizierte Reihe einer Datentabelle;
    f. Mittel zum Auswählen eines nächsten Konformeren des ersten Moleküls und Wiederholen der Schritte c und d;
    g. Mittel zum Ausrichten des nächsten Konformeren zu dem ersten Konformeren;
    h. Mittel zum Eintragen der durch die Ausrichtung erzeugten Wechselwirkungsenergien für das nächste Konformere als die nächste mit dem Konformeren identifizierte Reihe in der Datentabelle;
    i. Mittel zum Wiederholen der Schritte f bis h für alle Konformere des ersten zu betrachtenden Moleküls;
    j. Mittel zum Wichten und dann Mitteln der Wechselwirkungsenergien über alle Konformere des ersten Moleküls und Setzen der gemittelten Wechselwirkungsenergien in die erste Reihe einer zweiten Datentabelle zusammen mit dem dem ersten Molekül zugeordneten gemessenen Aktivitätswert;
    k. Mittel zum Wiederholen der Schritte b bis j für alle zu betrachtenden Moleküle;
    1. Mittel zum Ausrichten aller Moleküle zu dem ersten Molekül in der betrachteten Gruppe;
    m. Mittel zum Extrahieren einer ersten Komponente durch Anwenden der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die zweite Datentabelle;
    ÜS92
    &eegr;. Mittel zum Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die zweite Datentabelle unter Verwendung von aus der ersten Komponentenextraktion resultierenden Lösungskoeffizienten;
    o. Mittel zum Extrahieren der nächsten Komponente durch Anwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik auf die zweite Datentabelle;
    p. Mittel zum Durchführen eines Kreuzvalidationszyklusses auf die zweite Datentabelle unter Verwendung von aus der nächsten Komponentenextraktion resultierenden Koeffizienten;
    q. Mittel zum Wiederholen der Schritte &ogr; bis p, bis alle gewünschten Komponenten extrahiert worden sind;
    r. Mittel zum Addieren der extrahierten Komponenten;
    s. Mittel zum Zurückdrehen der aus der Summe der extrahierten Komponenten bestehenden Teilfehlerquadrat-Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum, wobei die Lösungskoeffizienten abgeleitet werden ·,
    t. Mittel zum Anzeigen der Lösung; und
    u. Mittel zum Synthetisieren eines Moleküls mit Atomen, die derart angeordnet sind, daß sie wie gefordert die in der Anzeige als für die Bindung des Moleküls an das größere Molekül kritisch angezeigten dreidimensionalen Räume/Volumina besetzen oder nicht besetzen.
    95. Molekül mit einer Gesamtstruktur, welche im wesentlichen jener anderer Moleküle ähnlich ist, von denen es bekannt ist, daß sie an ein gemeinsames Molekül binden, und welches Formdeterminanten aufweist, welche ausgelegt sind, um die Reaktivität des Moleküls mit dem gemeinsamen Molekül zu erhöhen oder zu erniedrigen, und zwar in jenen Bereichen, in denen eine 3-D QSAR anzeigt, daß Änderungen der Formdeterminanten stark mit einem Anstieg oder einer Abnahme der Reaktivität mit dem gemeinsamen Molekül korreliert sind,
    wobei die 3-D QSAR durch ein Computer-gestütztes Verfahren abgeleitet ist, welches die Schritte umfaßt:
    (a) Definieren der Form jedes Moleküls in einer Reihe von Molekülen, die mit dem gemeinsamen Molekül binden, wobei jedem Molekül ein eindeutiger Parameterwert zugeordnet ist ,·
    (b) Ausrichten jedes Moleküls in der Reihe zu den gemeinsamen Formelementen aller Moleküle in der Reihe,·
    (c) Korrelieren der Form und des eindeutigen Parameterwerts jedes Moleküls mit allen anderen Molekülen in der Reihe,· und
    (d) Visuelles Anzeigen der Korrelation zwischen den Molekülen in der Reihe unter Verwendung von Computer-Graphik.
    100. Molekül mit einer Gesamtstruktur, die im wesentlichen jener anderer Moleküle ähnlich ist, von denen bekannt ist, daß sie an ein gemeinsames Molekül binden, und welches Atome aufweist, welche derart angeordnet sind, daß sie wie gefordert zur Erhöhung oder Erniedrigung der Reaktivität des Moleküls mit dem gemeinsamen Molekül die dreidimensionalen Bereiche um das Molekül besetzen oder nicht besetzen, wo eine 3D-QSAR anzeigt, daß Änderungen der Formdeterminanten stark mit einem Anstieg oder einer Abnahme der Reaktivität mit dem gemeinsamen Molekül korreliert sind, wobei die 3D-QSAR von einem Computer-gestützten Verfahren abgeleitet ist, welches die Schritte umfaßt:
    (a) Definieren der Form jedes Moleküls in einer Reihe , von Molekülen, die mit dem gemeinsamen Molekül binden, wobei jedem Molekül ein eindeutiger Parameterwert zugeordnet ist;
    (b) Ausrichten jedes Moleküls in der Reihe zu den gemeinsamen Formelementen aller Moleküle in der Reihe,·
    (c) Korrelieren der Form und des eindeutigen Parameterwerts jedes Moleküls mit allen anderen Molekülen in der Reihe,· und
    (d) Visuelles Anzeigen der Korrelation zwischen den Molekülen in der Reihe unter Verwendung von Computer-Graphik.
    105. Molekül mit einer Gesamtstruktur, welche im wesentlichen jener anderer Moleküle ähnlich ist, von denen es bekannt ist, daß sie an ein gemeinsames Molekül binden, und welches Formdeterminanten aufweist, welche ausgelegt sind, um die Reaktivität des Moleküls mit dem gemeinsamen Molekül zu erhöhen oder zu erniedrigen, und zwar in jenen Bereichen, in denen eine 3D-QSAR anzeigt, daß Änderungen der Formdeterminanten stark mit einem Anstieg oder einer Abnahme der Reaktivität mit dem gemeinsamen Molekül korreliert sind, wobei die 3D-QSAR durch ein Computer-gestütztes Verfahren abgeleitet ist, welches die Schritte umfaßt:
    (a) Erzeugen für jedes Molekül in der Gruppe einer Reihe in einer Datentabelle, die aus Molekülparametern besteht, welche jedem einzelnen Molekül eindeutig zugeordnet sind;
    (b) Durchführen einer Korrelation aller Datenreihen in der Datentabelle unter Verwendung der statistischen Teilfehlerquadrat-Methodik einschließlich Kreuzvalidation;
    (c) Zurückdrehen der Lösung in den ursprünglichen metrischen Raum,- und
    (d) Anzeigen der Korrelationen zwischen den Molekülen in der Gruppe.
DE0592421T 1991-06-17 1991-06-17 Vergleichende molekulare feldzerlegung. Pending DE592421T1 (de)

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