SE470430B - Sätt att utnyttja kvantkemiska metoder vid molekyl-design - Google Patents

Description

20 25 30 Jb. '\_I'l Å š 7Û1iÜ" skädliggöra molekglen som ett hälje med konstant elektrondensitet och till detta kngta uissa molekglära egenskaper.

Uppfinningen kommer närmare att beekriuas nedan, med exempel, i patentkrauen samt med hjälp au bifogade figurer uaruid ~ figur l uisar tert-butglkloridmolekglen, figur 2 " " " , men från annat häll, ¿ figur 3 " metglkloridmolekglen, figur 4 “ tetrakloro-dibensodioxinmolekglen, figur 5 " dibensodioxinmolekglen och figur 6 " anilinmolekglen.

HÉRNHHE BESKHIUHIHG HU UPPFlNHlHGEH: Genom att anuända en ab-initio eller semi-empirisk kuantkemisk beräkningsmetod kan man erhålla en approximatiu uågfunktion för en godtgcklig molekgl. flolekglens gta definieras som ett hölje au konstant eller nära konstant elektrondensitet. Ytan genereras genom att beräkna ekuidistanta punkter, s.k. gridpunkter, med lika e- lektrondensitet. Till detta anuänds en repeterande algorism där e- lektrondensiteten och dess gradient i uarje punkt beräknas analy- tiskt frän uågfunktionen. Hormalen till gtan har i uarje punkt sam- ma riktning som elektrondensitetens gradient i punkten. Hormalen erhålles således genom att normalisere gradienten. I uarje punkt på gtan beräknas dessutom från uägfunktionen en au följande molekglära egenskaper: den elektrostatiska potentialen, det elektriska fältet uinkelrätt mot gtan, den elektrostatiska potentialen polariserad au en godtgcklig punkt- laddning, HUNÜ-densiteten och den genomsnittliga jonisationenergin.

Samtliga molekglära egenskaper uppräknade auan är kända liksom de- ras betgdelse uid intermolekglära uäxeluerkningar med undantag au den genomsnittliga jonisationsenergin. Den genomsnittliga jonisa- tionsenergin "I" i punkten "r" definieras enligt nedan: Z i f - fayebp) f-I P ( )¿I Summeringen sker äuer samtliga occuperade orbitaler, där "p;" är densiteten au elektroner som tillhör ockuperade orbitalen “i“, "¿§" är orbitalens energi, som erhållits exempelvis ur en Hartree-Fock- beräkning, och "p" är den totala elektrondensiteten. Üen genom- snittliga jonisationsenergin är ett mått på hur löst bundna elekt- ronerna är och ger därmed en uppfattning om hur uillig molekglen är att ge upp elektroner till en elekrofil molekgl. Hed hjälp au koor- dinnaterna för punkterna på gtan och med hjälp au normalerna för 11 & il' 10 15 h.) LH 30 40 45 * 479 450 3 samma punkter kan man skapa en grafisk bild av gtan. Den molekglära egenskap man vill presentera kan exempelvis markeras med färgkod.

EHENPEL i: Detta exempel visar hur uppfinningen kan användas för att påvisa molekglar reaktivitet med avseende på nukleofil attack. För att en molekgl skall vara reaktiv krävs att den har gtor av hög elektro- statisk potential som är tillgängliga för en attackerande nukleo- fil. Tre bilder har tagits fram i en dator enligt uppfinningen.

Bilderna på skärmen har överförts till tre figurer, figur l-3.

Givetvis har färgkoderna inte kunnat framvisats. Dessutom kan da- torns tredimensionella bild inte återges på en figur utan färgng- anser.

Figur l visar såväl strukturformel som bild på skärmen av tert- butglklorid, figur 2 visar såväl strukturformel som bild på skärmen av tert- bgtglklorid men från annan riktning.

Figur 3 visar på samma sätt metglklorid.

Hed hjälp av datorbilderna, figur l-3, kan man visa att tert- butglklorid svårligen undergår en bimolekglär nukleofil substituti- on medan metglklorid är mgoket reaktiv.

Figur 1 och 2 visar tert-butglkloriden från två olika riktningar.

Streckprickade områden (gul färg på datorskärmenl motsvarar en elektrostatisk potential större än 21 kcalfmol, prickade områden (violett färg på datorskärmen) motsvarar en potential mellan 2l och Ü kcalfmol och områden som är -prickade (grå färg på datorskärmenl motsvarar en elektrostatisk potential mindre än Ü kcalfmol. Som sg- nes är de mest positiva gtorna på det tertiära kolet väl gömda i en ficka. Detta gör att molekglen är steriskt hindrad för nukleofil substitution.

Figur 3 visar metglklorid. Kodningen är densamma som för tert- butglklorid. Kolet uppvisar stor gta med hög elektrostatisk po- tential och är således mgcket mottaglig för en nukleofil attack.

EHENPEL 2: Figur 4 är en avbildning av dataskärmens bild av en tetrakloro- dibensodioxin. Sträckprickade områden (gul färg) motsvarar en elektrostatisk potential på gtan mindre än Ü kcalfmol, prickade områden (violett färg) motsvarar en potential mellan Ü och ~lÛ kcalfmol och områden som är -prickade (grå färgi motsvarar en potential under -lÜ kcalfmol. Denna molekgl är mgcket carcinogen.

Figur 5 återger databilden av en dibensol-dioxinmolekgl. Färgkod- ningen är densamma som på figur 3. Denna molekgl liknar tetrakloro~ dibenso-dioxin men är ej carcinogen. Rv figuren kan man se att mo- lekglen uppvisar en negativ potential på större delen av sin gta till skillnad mot tetrakloro-dibenso-dioxin. 10 15 20 30 35 40 45 70 450 _ Det har uisats i uetenskapliga publikationer att den biologiska ak- iuiteten hos dioxiner är beroende au den elektrostatlska potenti- alen runt molekglerna. Detta exempel uisar hur uppfinningen bättre än andra metoder illustrerar skillnaden i moiekglernas potential ooh form.

EHENPEL 3: _ Figur 6 återger databllden au anilin och den genomsnittliga jonisa- tionsenergin på gtan. Streckprickade områden ígulmarkerade på data- bildeni representerar den lägsta genomsnittliga jonisationsenergin.

Från dessa gtor är molekglens tendens att donera electroner till en attackerande electrofil som störst. Detta överensstämmer med den experimentellt etablerade bilden au anilin som orto-para stgrande uid electrofil substitution. Det är också en streckprickad (gul) gta över det fria elektronparet på kuüue. Uid denna funktionalitet blir molekglen protoniserad, uilket också är en tgp au elektrofil attack. Någon annan metod som så tgdligt pekar ut de elektrofila attackpunkterna på en molekgl finns ueterligen inte.

Claims (6)

1. ~ 5 É 470 450 l Sätt att utngttia kuantkemieka metader uid melekgl-design k ä n n e t e c k n a e a v att man succesivt väljer ut ett antal molekgler med troliga önskvärda egenskaper samt på dessa använder en ab-inito eller annan kvantkemiek metod fär att erhålla en app- roximativ vägfunktian fär molekglen, använder en repeterande algo- ritm eller liknande fär att ur vågfunktionen analgtiskt beräkna ek- vidistanta gridpunkter och definiera molekglens gta som ett hälje av konstant eller nära konstant elektrondeneitet, att på denna gta med tredimensionell grafik äekädliggär de kvantkemiekt beräknade eäkta egenskaperna samt eedan jämföra dessa bilder med motsvarande beräkningar pä malekgler med känd_änekad biologisk aktivitet eller med motsvarande beräkning på molekglene receptor i cellen.

2. Sätt enligt krav l k ä n n e t e c k n a e a v att den molekglära egenskapen är elektrostatisk potentialen.

3. Sätt enligt krav l k ä n n e t e e k n a e a v att den molekglära egenskapen är genomenittliga janieationeenergin.

4. Sätt enligt krav l k ä n n e t e c k n a e a v att den molekglära egenskapen är elektrastatiska fältet vinkelrätt mot gtan.

5. Sätt enligt krav l k ä n n e t e c k n a e a u att den molekglära egenskapen är HÜHÜ-deneiteten,

6. Sätt enligt krav l-4 k ä n n e t e c k n a e a v att ämnet är biologiskt aktivt.