DE4434929A1 - Nystatin-Haftsalbe - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur topischen Behandlung entzündlicher Schleimhauter­ krankungen. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Haftsalbe zur lokalen Behandlung nichtmykotischer, entzündlicher Schleim­ hautveränderungen.

Ursache entzündlicher Schleimhautveränderungen im Mund- und Genitalbereich können bakterielle, mykotische oder virale Infektionen sein, ebenso wie Begleitreaktionen anderer Erkran­ kungen, wie Stoffwechsel-, Blut- und Infektionskrankheiten oder Metallvergiftungen. Schwerere Entzündungsformen äußern sich häufig durch eine Ausbildung von Aphthen im betroffenen Schleimhautbereich.

Eine der am weitesten verbreiteten entzündlichen Erkran­ kungen der Mundschleimhaut ist die rezidivierende Stomatitis aphthosa (Recurrent Aphthous Stomatitis; RAS). Hierbei handelt es sich um eine akute Entzündungserkrankung mit rezidivierendem Verlauf, die durch schmerzhafte Geschwüre der Mundschleimhaut gekennzeichnet ist. Das Krankheitsbild ist deutlich von der pilzbedingten, opportunistischen Stomatitis mycotica (Soor der Mundschleimhaut; Befall mit Candida albicans) unterscheidbar. Es werden verschiedene Formen von RAS beschrieben, die je nach Art und Schwere der jeweiligen Symptome voneinander unter­ scheidbar sind.

Die am weitesten verbreitete Form von RAS ist durch die gleichzeitige Ausbildung von etwa 1 bis 5 ovalen Aphthen mit einem Durchmesser von gewöhnlich weniger als 5 mm gekennzeich­ net. Diese Geschwüre sind mit einer grau-weißen Pseudomembran bedeckt und werden von einem dünnen erythematösen Hof umgeben. Die Geschwüre sind schmerzhaft und befallen den nicht-kerati­ nisierten Teil der Mundschleimhaut (labiale und buccale Mucosa, Zunge und Mundboden). Die Läsionen heilen innerhalb von 4 bis 14 Tagen ab, ohne zu vernarben. Diese Form bezeichnet man als miRAS (minor Recurrent Aphthous Stomatitis).

In selteneren Fällen ist eine schwerere Form von RAS mit der Kurzbezeichnung maRAS (major Recurrent Aphthous Stomati­ tis) zu beobachten. Die dabei auftretenden Läsionen besitzen ovale Form, sind etwa 1 bis 3 cm groß und sehr schmerzhaft. maRAS kann wiederholt und in kurzen Intervallen auftreten und beispielsweise Gaumen, Rachen und Lippen befallen. Häufig er­ folgt Heilung erst nach 4 bis 6 Wochen unter Vernarbung.

Die seltenste Form von RAS wird als herpesartiger Ulcus (HU) bezeichnet. Charakteristisch hierfür ist, daß der gesamte Bereich der Mundschleimhaut gleichzeitig mit bis zu 100 Ge­ schwüren besetzt sein kann, die einen Durchmesser von 2 bis 3 mm aufweisen und zu großen unregelmäßigen Geschwüren zusammen­ wachsen können. Im Gegensatz zu den beiden anderen oben erwähn­ ten Formen von Stomatitis tritt HU häufig bei älteren und neu­ tropenischen Patienten auf.

Ein weiteres Beispiel für eine Schleimhauterkrankung ist das sogenannte Behcet-Syndrom. Diese Erkrankung ist gekenn­ zeichnet durch die Ausbildung von Geschwüren im Mund- und Geni­ talbereich sowie durch Entzündungen der Augen. Das Behcet-Syn­ drom tritt gewöhnlich bei Patienten in einem Alter von 15 bis 45 Jahren auf. Männliche Patienten werden häufiger befallen als Frauen. Die damit verbundenen oralen Läsionen besitzen Ähnlich­ keit mit den bei miRAS und maRAS zu beobachtenden Läsionen. Die genitalen Läsionen ähneln den oralen Läsionen, sind jedoch grö­ ßer.

Trotz detaillierter wissenschaftlicher Untersuchungen ist die Ätiologie von RAS und Behcet-Syndrom unklar. Eine spezifi­ sche Behandlung dieser Erkrankungen gibt es nicht. Vorgeschla­ gen für die Behandlung von RAS wurden unter anderem Mundspü­ lungen, wie z. B. mit chlorhexidin-Gluconat, die Verabreichung von Lokalanästhetika, wie z. B. Lidocain, die systemische Ver­ abreichung von Immunmodulatoren, wie Levamisol, Colchicin und Gaininaglobulin, die Verabreichung von Dapson, Thalidomid, Zink­ sulfat und Monoaminoxidase-Inhibitoren. Außerdem wurde bereits die topische Verabreichung von Tetracyclin-Antibiotika sowie die topische Verabreichung von Corticosteroiden, wie Hydrocor­ tison-Hemisuccinat, Betamethason-Valerat und Flumethason-Piva­ lat vorgeschlagen. Jasmin et al. (Journal of Dentistry for Children, 1993, 26-28) haben zur Schmerzlinderung bei RAS-Pa­ tienten vorgeschlagen, maRAS-Geschwüre mit einem Cyanoacrylat­ kleber zu bestreichen, der innerhalb von wenigen Sekunden durchhärtet und das Geschwür abdeckt. Innerhalb von zwei bis fünf Minuten führt diese Behandlung zu einer Schmerzlinderung und erlaubt den Patienten normale Aufnahme von Essen und Trin­ ken. Die Heilungszeit wird bei dieser Behandlung auf fünf bis sieben Tage verringert.

Keine der oben beschriebenen Behandlungsformen kann jedoch ein Wiederauftreten von RAS in verläßlicher Weise unterbinden.

Als Beispiel für eine auf dem Markt befindliche Haftsalbe zur Behandlung von Aphthen, Gingivitis und Stomatitis ist eine Haftsalbe zu nennen, welche unter der Handelsbezeichnung Volon® A von Squibb-Heyden, München vertrieben wird. Das Präparat ent­ hält als Wirkstoff Triamcinolon-16α,17α-acetonid. Salbengrund­ lage ist ein Gemisch aus Polyethylen, Paraffin, Gelatine, Pek­ tin und Carmellose-Natrium. Dieses Präparat ist jedoch weder in bezug auf den verwendeten Wirkstoff (Glucocorticoid-Nebenwir­ kungen) noch in bezug auf das Haftvermögen der verwendeten Sal­ bengrundlage völlig zufriedenstellend. Der Wirkstoff kann näm­ lich weder das erneute Auftreten der Krankheitssymptome verhin­ dern, noch weist die Salbengrundlage eine zufriedenstellende Haftfähigkeit auf. Die begrenzte Haftfähigkeit führt dazu, daß die auf das Schleimhautgeschwur aufgetragene Salbenportion be­ reits nach weniger als etwa 15 Minuten wieder verschwunden ist. Diese Zeitspanne reicht aber nicht aus, um eine zufriedenstel­ lende Penetration des Wirkstoffs aus der Salbengrundlage in die Schleimhaut zu gewährleisten. Es ist daher erforderlich, die Salbe in kurzen Intervallen wiederholt zu applizieren, wenn ein optimaler Heilungserfolg erzielt werden soll. Da dies häu­ fig als hinderlich empfunden wird, besteht ein Bedarf an der Bereitstellung einer Salbe mit verbesserter Haftfähigkeit, da­ mit eine längere Einwirkungszeit des Wirkstoffs auf den be­ handelten Bereich gewährleistet ist, und damit das Arzneimittel weniger häufig pro Zeiteinheit auf den Entzündungsherd aufge­ tragen werden muß. Außerdem besteht der Bedarf an der Bereit­ stellung einer Haftsalbe zur Behandlung chronischer, nicht­ mykotischer Schleimhautentzündungen, wie RAS und Behcet- Syndrom, die in bezug auf die verwendete Wirkstoff zusammenset­ zung verbesserte Eigenschaften aufweist.

Es ist außerdem bekannt, daß zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen Salben verwendet werden können, die als Wirkstoff den Polyen-Macroliden Nystatin enthalten.

Salbengrundlage für sämtliche auf dem Markt befindlichen Nystatin-Salben zur Behandlung von Candida-Infektionen ist ein Gemisch aus Paraffin und Polyethylen bzw. Vaselinum. Als Bei­ spiele für im Handel erhältliche Nystatin-Salben können genannt werden: Biofanal®-Salbe (Pfleger, Bamberg), Candida-Localizid®- Salbe (Dorsch, Gräfelfing), Candio-Hermal®-Salbe (Hermal, Rein­ bek), Moronal®-Salbe (Squibb-Heyden, München), Mykundex®-Mono- Salbe (Jossa-Arznei, Steinau an der Str.) und Nystatin "Leder­ le"-Salbe (Lederle, Wolfratshausen). Keine dieser Salben weist jedoch eine nennenswerte Haftfähigkeit auf die Mundschleimhaut auf. Keine dieser Salben wird außerdem zur Behandlung nichtmykotischer Schleimhautentzündungen, wie z. B. den oben erwähnten RAS-Formen, empfohlen.

Der Wirkstoff Nystatin ist ein bereits im Jahre 1951 aus Streptomyces noursei isolierter Metabolit. Nystatin ist durch folgende allgemeine Strukturformel charakterisiert:

Aufgrund seines π-Elektronensystems, das vier konjugierte Doppelbindungen umfaßt, wird Nystatin auch als Tetraen-Makolid bezeichnet.

Obwohl seit mehreren Jahrzehnten allgemein bekannt, ist das therapeutische Spektrum für in vivo-Applikationen von Ny­ statin praktisch auf die Verwendung als Antimycotikum be­ schränkt. Nystatin zeigt eine sehr breite antimykotische Akti­ vität. Abhängig von der applizierten Dosis wirkt Nystatin ent­ weder fungistatisch oder fungizid. Man nimmt an, daß der anti­ mykotische Effekt von Nystatin darauf beruht, daß es einen Kom­ plex mit Ergosterol, einer Membrankomponente von Pilzen, bil­ det. Als Folge dieser Wechselwirkung wird eine Zerstörung der Membran und eine Lysierung der Pilzzellen postuliert. Der Me­ tabolismus der Pilzzellen wird dadurch inhibiert, daß die Per­ meabilität der Membran für Ionen, Wasser und andere lösliche Komponenten erhöht wird.

Bis zum heutigen Zeitpunkt ist man davon ausgegangen, daß Polyenmakrolide, wie Nystatin, aufgrund ihres ausgeprägten lipophilen Charakters nicht oder nur in unzureichendem Ausmaß bei oraler, intranasaler oder topischer Verabreichung resorbiert werden. [Van den Boussche, H., et.al. CRC Crit. Rev. Mikrobiol. (1987), Band 15, 1. Aufl., 57-72]. Dieses allgemeine Vorurteil im Stand der Technik ist als Hauptgrund dafür zu werten, daß die praktische therapeutische Verwendung von Nystatin bis heute auf die lokale Behandlung mykotischer Infektionen beschränkt ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereit­ stellung eines verbesserten pharmazeutischen Mittels zur topi­ schen Behandlung nicht-mykotischer, entzündlicher Schleimhaut­ veränderungen im Mund- und Genitalbereich.

Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch Bereitstel­ lung eines pharmazeutischen Mittels in Form einer Haftsalbe, die dadurch gekennzeichnet ist, daß diese eine therapeutisch wirksame Menge Nystatin in Kombination mit einer schleimhautverträglichen, stark haftenden Salbengrundlage als Träger umfaßt.

Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise festge­ stellt, daß Nystatin auch zur Behandlung anderer topischer Er­ krankungen als lokalen Pilzinfektionen erfolgreich applizierbar ist. Die der erfindungsgemäßen Auswahl des Wirkstoffs Nystatin zugrundeliegenden theoretischen Überlegungen sind in den gleichzeitig anhängenden britischen Patentanmeldungen 94 13 010 und 94 12 987 genauer dargelegt. Auf diese beiden Anmeldungen wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.

Die vorliegende Erfindung beruht nun außerdem auf der Er­ kenntnis, daß durch die spezielle Wahl einer geeigneten Haft­ salbengrundlage der erstmals beobachtete überraschende thera­ peutische Effekt von Nystatin bei der Behandlung von RAS und anderen lokalen, nicht-mykotischen Schleimhauterkrankungen wei­ ter verbessert werden kann.

Bei der Haftsalbengrundlage handelt es sich erfindungsge­ mäß um ein hydrophobes, plastisches Kohlenwasserstoffgel, das die topische Applikation besonders begünstigt. Als Haftvermitt­ ler enthält die erfindungsgemäß verwendete Salbengrundlage we­ nigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist unter Acrylsäure­ polymeren mit hohem Molekulargewicht. Das Molekulargewicht der erfindungsgemäßen Polyacrylsäuren liegt bei etwa 0,8-4,5 Mio., vorzugsweise etwa 2-4 Mio., am meisten bevorzugt etwa 3 Mio. Gegebenenfalls können weitere Verbindungen zugesetzt werden, welche die Haftfähigkeit weiter modifizieren können, wie z. B. Gelatine, wie etwa Gelita® oder Pharmagel®; Pektin; und Cellulosederivate, wie z. B. das Celluloseglycolat CMC®-Na­ trium. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird zur weiteren Viskositätserhöhung ein zweiwertiges Metallsalz wie CaCl₂ oder CaCO₃, in einem Anteil von etwa 1-5 Gew. -%, vorzugsweise etwa 2-4 Gew.-%, bezogen auf die Haftsalbengrundlage, zugesetzt. Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Acrylsäurepolymere sind Verbindungen, die unter den Handelsbezeichnungen Carbopol®, wie Carbopol®, 934, 934P, 940, 941, 980 und 981 der Firma Goodrich, USA, oder Latekoll®, der Firma BASF, Ludwigshafen erhältlich sind. Besonders bevorzugt ist hierbei Carbopol® 934 oder 934P.

Erfindungsgemäß ist der Haftvermittler in einem Anteil von etwa 20 bis 60%, vorzugsweise von etwa 20 bis 35%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Salbengrundlage im Mittel enthalten. Bei Verwendung von Carbopol® 934 oder 934P als Haftvermittler ist ein Gewichtsanteil von etwa 25 bis 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Salbengrundlage, vorteilhaft.

Der oder die Haftvermittler liegen erfindungsgemäß im Ge­ misch mit einer geeigneten flüssigen oder halbfesten Kohlen­ stoffgelbasis vor, wie z. B. dickflüssiges Paraffin (Paraffinum liguidum DAB 9), wie Obstinol®; Plastibase®; oder Vaselin, wie Vaselinum album. Die Kohlenstoffgelbasis ist in einem Anteil von etwa 20 bis 80%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haft­ salbengrundlage, enthalten. Erfindungsgemäß am meisten bevor­ zugt ist die Verwendung von dickflüssigem Paraffin.

Die erfindungsgemäße Haftsalbe besitzt den überraschenden Vorteil, daß sie um ein mehrfaches länger anhaftet als handelsübliche Haftsalben, wie z. B. die obengenannte Volon ®A Salbe.

Der in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendete Wirkstoff Nystatin ist in einem Anteil von 0,5 bis 5%, vorzugsweise 2 bis 3%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels enthalten. Neben den oben erwähnten Bestandteilen können weitere Hilfsstoffe dem erfindungsgemäßen Mittel zugesetzt werden. Diese sind vorzugsweise ausgewählt unter pH-Wert-einstellenden Mitteln, Geschmacksverbesserern, Farbstoffen, Emulgatoren, Antioxidantien, Penetrationsverbesserern, Sorptionsvermittlern, vernetzenden Mitteln und Konservierungsmitteln. Geeignete pH- Wert-einstellende Mittel sind beispielsweise organische oder anorganische Säuren oder Basen, wie z. B. Natronlauge, Kalilauge, Ammoniumhydroxid, niedermolekulare Amine, Alkanolamine, wie Triethanolamin, oder Alkali- oder Erdal­ kalimetallsalze, wie z. B. Calciumcarbonat. Beispiele für geeig­ nete Antioxidantien sind Tocopherole oder Butylhydroxianisol. Beispiele für geeignete Geschmacksverbesserer sind Menthol, Menthylsalicylat und pflanzliche Extrakte, wie Pfefferminzöl. Beispiele für geeignete Emulgatoren sind Wollwachsalkohole und Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Gemi­ sche davon. Beispiele für geeignete vernetzende Substanzen sind Salze zweiwertiger Metallionen, wie z. B. CaCl₂ oder CaCO₃.

Falls gewünscht, kann der Wirkstoff Nystatin in Kombina­ tion mit einer weiteren pharmazeutisch aktiven Substanz verwen­ det werden, vorausgesetzt, daß diese die Wirkung von Nystatin nicht nachteilig beeinflußt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können unter Anwendung belie­ biger Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimit­ telherstellung bekannt sind, zubereitet werden. Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Mittel dadurch hergestellt, daß man zunächst die Haftsalbengrundlage zubereitet und anschlie­ ßend den oder die Wirkstoffe mit der Haftsalbengrundlage kom­ biniert. Zur Herstellung der Haftsalbengrundlage werden bei­ spielsweise die festen Bestandteile (wie z. B. Polyacrylsäure, Calciumcarbonat, Gelatine und dergleichen) mit den flüssigen oder halbfesten Bestandteilen, wie dickflüssiges Paraffin und Plastibase®, gleichmäßig verrührt. Mit der fertiggestellten Haftsalbengrundlage verreibt man anschließend den pulverförmi­ gen Wirkstoff Nystatin und bewahrt die fertige Salbe bis zum Gebrauch im Kühlschrank auf.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Bei­ spiele weiter erläutert.

Beispiel 1 Haftsalbengrundlagen

Grundlage A
Polacrylsäure (Carbopol®934)|28,9 g
dickflüssiges Paraffin, ad	100 g

Grundlage B
Polyacrylsäure (Carbopol®934)|25,3 g
Calciumcarbonat	3,6 g
dickflüssiges Paraffin, ad	100 g

Die Haftsalbengrundlagen A und B werden dadurch hergestellt, daß man die festen Bestandteile mit den flüssigen Bestandteilen gemäß obiger Formulierung verrührt, bis ein homogenes, plastisches Gel erhalten wird. Falls erforderlich, kann die Mischung während des Verrührens kurzzeitig erwärmt werden.

Beispiel 2 Nystatin Haftsalbe

2 g Nystatin (5000 IE/mg) verreibt man mit 98 Gew. -Teilen einer der Haftsalbengrundlagen A oder B gemäß Beispiel 1, bis man eine homogene Salbe erhält. Die hergestellte Salbe wird bis zur Verwendung unter Kühlung aufbewahrt.

Beispiel 3 Behandlung von RAS

Zwölf an miRAS oder maRAS leidende Patienten wurden mit einer Haftsalbe, hergestellt gemäß Beispiel 2, (Haftsalbengrundlage A) behandelt. Die Auftragung der Salbe erfolgte in der akuten Phase in 1 bis 2-stündigen Intervallen.

Bereits die erste Applikation der Haftsalbe führte zu einem unmittelbaren Nachlassen des Schmerzempfindens. In Abhängigkeit vom Durchmesser der behandelten Läsionen verschwanden die RAS- Symptome nach 24 bis 48 Stunden.

Beispiel 4 Vergleich der Haftfähigkeit

Die erfindungsgemäße Haftsalbengrundlagen A und B gemäß Beispiel 1 werden mit der in der Volon®A-Haftsalbe zur Anwen­ dung kommenden Salbengrundlage bezüglich der Haftfähigkeit ver­ glichen.

Zwei gesunden Testpersonen wird unabhängig voneinander je eine gleiche Portion der beiden Salbengrundlagen an gegenüberliegen­ den, einander entsprechenden Stellen der Mundschleimhaut mit einem Holzspatel appliziert. In etwa 5-minütigen Intervallen wird überprüft, ob noch Salbengrundlage am Auftragungsort nach­ weisbar ist.

Es wird festgestellt, daß die gemäß Stand der Technik verwende­ te Volon®A-Salbengrundlage bereits spätestens 15 Minuten nach Auftragung von der Schleimhaut abgelöst ist. Demgegenüber bleiben die erfindungsgemäßen Salbengrundlagen bis zu 60 Minu­ ten haften.

Claims (11)

1. Haftsalbe zur lokalen Behandlung nicht-mykotischer ent­ zündlicher Schleimhauterkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge Nystatin in Kombination mit einer Haftsalbengrundlage umfaßt.

2. Haftsalbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Haftsalbengrundlage als Haftvermittler wenigstens eine Verbin­ dung umfaßt, die ausgewählt ist unter Acrylsäurepolymeren mit hohem Molekulargewicht, gegebenenfalls in Kombination mit wei­ teren, die Haftfähigkeit fördernden Substanzen.

3. Haftsalbe nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Acrylsäurepolymer ein Molekulargewicht von etwa 0,8 bis 4,5 Mio., vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mio. aufweist.

4. Haftsalbe nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftvermittler in einem Anteil von etwa 20 bis 60%, vorzugsweise etwa 20 bis 35%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Salbengrundlage enthalten ist.

5. Haftsalbe nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Haftvermittler Carbopol® 934, 934P, 940, 941, 980 oder 981 in einem Anteil von etwa 25 bis 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftsalbengrundlage, enthal­ ten ist.

6. Haftsalbe nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftvermittler Carbopol®934 oder 934P in einem Anteil von etwa 25 bis 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftsalbengrund­ lage, enthalten ist.

7. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nystatin in einem Anteil von etwa 0,5 bis 5%, vorzugsweise etwa 2 bis 3%, bezogen auf das Gesamt­ gewicht der Salbe enthält.

8. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere Hilfsstoffe umfaßt, die ausge­ wählt sind unter den pH-Wert einstellenden Substanzen, Ge­ schmacksverbesserern, Farbstoffen, Emulgatoren, Konservierungs­ mitteln und Antioxidantien.

9. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nystatin in kombination mit einer wei­ teren pharmazeutisch aktiven Substanz umfaßt.

10. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Haftsalbengrundlage ein Kohlenwasser­ stoffgel ist.

11. Haftsalbe nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Haftsalbengrundlage als Träger Vaselin oder ein Paraffinde­ rivat, vorzugsweise dickflüssiges Paraffin, umfaßt.