DE4409804A1

DE4409804A1 - Verwendung von Deoxyspergualin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlich-hyperreaktiven Erkrankungen

Info

Publication number: DE4409804A1
Application number: DE4409804A
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr Lindner; Gerhard Dr Dickneite; Hans Ulrich Dr Schorlemmer; Klaus Dr Bosslet
Original assignee: Behringwerke AG
Current assignee: Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
Priority date: 1994-03-22
Filing date: 1994-03-22
Publication date: 1995-09-28
Also published as: ZA952268B

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Deoxyspergualin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von entzündlich-hyperreaktiven Erkrankungen von Mensch und Tier.

Entzündlich-hyperreaktive Erkrankungen sind dadurch definiert, daß der Körper auf unspezifische Reize mit einer überschießenden Entzündungsreaktion reagiert. Durch diese überschießende Entzündungsreaktion (Hyperreaktivität) entstehen pathologische Veränderungen, die zu einer Ausbildung und zum Chronischwerden dieser Krankheitsbilder führen. Krankheitsbilder, bei denen eine Hyperreaktivität ursächlich ist, sind entzündlich-chronische Darmerkrankungen, hyperreaktive, obstruktive Atemwegserkrankungen sowie entzündliche Gefäßerkrankungen.

Eine entzündlich-chronische Darmerkrankung ist beispielsweise die Colitis ulcerosa. Die Pathogenese dieser Erkrankung ist nicht geklärt. Es erscheint jedoch gesichert, daß bei diesem Krankheitsgeschehen unspezifisch akut-entzündliche Reaktionen (z. B. durch Nahrungsmittelnoxen oder Infektionen) eine ursächliche Rolle spielen. Aufgrund dieser primären entzündlichen Reaktion wird die Barrierefunktion des Colonepithels gestört. Hierdurch können Noxen aus dem Darmlumen (z. B. Toxine von Anaerobiern, vor allem Clostridien) direkt auf ungeschütztes Gewebe einwirken und zu einer weiteren Verstärkung und Chronifizierung des Krankheitsgeschehens führen. Man spricht davon, daß sich eine Hyperreaktivität etabliert hat. Diese Hyperreaktivität äußert sich nicht nur in einer chronisch entzündlichen Reaktion sondern auch in schweren Tenesmen, welche für dieses Krankheitsbild typisch sind. Die bisherige Therapie der Colitis ulcerosa besteht hauptsächlich in der Gabe von antiinflammatorisch wirkenden Substanzen wie 5-Aminosalicylsäure oder Antibiotika/Chemotherapeutika wie Metronidazol oder einigen Sulfonamidderivaten.

Unter einer hyperreaktiven obstruktiven Atemwegserkrankung versteht man beispielsweise das Bronchialasthma. Bronchialasthma ist eine Krankheit, die durch Anfälle von Atemnot (bronchiale Hyperreagibilität) charakterisiert ist, begleitet von den Zeichen einer Bronchialobstruktion, die zwischen den Anfällen spontan oder behandlungsbedingt, ganz oder teilweise reversibel ist. Unspezifische und spezifische Reize führen bei dem für Asthma typischen hyperreagiblem Bronchialbaum zur Auslösung von "Asthmaanfällen". Schleimhautödem, Bronchospasmus und Dyskrinie sind die Trias, welche die asthmatische Bronchialobstruktion kennzeichnet. Die Ursache der Hyperreaktivität des Bronchialsystems ist in einer Schädigung der Schutzmechanismen der Lunge gegenüber Noxen begründet. Flimmerepithel und Schleim sind dafür zuständig, Schadstoffe aus der Lunge zu entfernen, bevor sie zu Schädigungen des Lungengewebes und der Entstehung einer entzündlichen Reaktion führen. Bei Asthma findet man Schädigungen des Flimmerepithels und Störungen in der Zusammensetzung des Bronchialschleims. Hierdurch können Schadstoffe nicht mehr ausreichend eliminiert werden, und es entsteht eine Entzündung. Im Rahmen dieses entzündlichen Geschehens wird die Schutz- und Barrierefunktion der Lunge weiter gestört. "Harmlose" Stoffe können tiefer ins Gewebe eindringen und dort durch eine unspezifische Reizung (z. B. durch Phagozytose von Makrophagen mit anschließender Freisetzung von Mediatoren) zu einer weiteren Steigerung und Chronifizierung der Entzündungsreaktion führen.

Wie bei entzündlichen Prozessen allgemein zu beobachten, ist auch bei Asthma die Reizschwelle (z. B. von Nervenfasern) erniedrigt. Man bezeichnet dies als Hyperreagibilität des Bronchialbaumes. Somit ist ersichtlich, daß verschiedenste Noxen, wie im folgenden aufgeführt, zu einem Asthmaanfall führen können:

- Infektionen der oberen und unteren Atemwege,
- physikalische und chemische Inhalationsnoxen (Rauch, Staub, Dämpfe, Nebel, rasche Temperaturänderungen, Gase),
- körperliche Anstrengung,
- psychische Anstrengungen (bewußt, unbewußt);
- Medikamente (z. B. Indometacin welche die Leukotriensynthese erhöhen).

Unter einer chronisch entzündlichen Gefäßerkrankung versteht man beispielsweise die Arteriosklerose. Die Arteriosklerose ist eine krankhafte Veränderung der Arterien mit Verhärtung, Verdickung, Elastizitätsverlust und Lumeneinengung. Die Pathogenese der Arteriosklerose ist abschließend nicht geklärt. Es erscheint jedoch gesichert, daß es aufgrund von verschiedensten Noxen (z. B. Hypertonie, Zigarettenrauchinhalation, Hyperlipidämie, diabetische Stoffwechsellage oder Hyperurikämie) zu einem unspezifischen entzündlichen Prozeß kommt. Dieser primäre, entzündliche Prozeß ist für die Entstehung einer "Hyperreaktivität" von Bestandteilen des Blutes und/oder der Blutgefäßwand verantwortlich. Bleiben die auslösenden Noxen über eine längere Zeit bestehen, so kommt es zu einer Chronifizierung und Verselbständigung der entzündlichen Reaktion, so daß dieser Prozeß auch später, nach dem Wegfall der auslösenden Noxen, fortbesteht. Eine dieser auslösenden Noxen können z. B. turbulente Strömungsverhältnisse in be stimmten Gefäßabschnitten (z. B. Abzweigung der Arteria carotis communis aus dem Aortenbogen) sein. Aufgrund der durch die turbulente Strömung verursachten mechanischen Belastungen werden sowohl von der Gefäßwand als auch von den zellulären Bestandteilen des Blutes Mediatoren freigesetzt, welche über eine unspezifische Entzündungsreaktion und der damit verbundenen Hyperreaktivität zur Manifestation der Arteriosklerose führen.

Platelet Derived Growth Factor, Epidermal Growth Factor, Thromboxan und Prostaglandine sind nur einige der Mediatoren, welche zusammen mit meta bolischen und zellulären Reaktionen der Gefäßwand im Rahmen dieser entzündlichen Veränderung zu beobachten sind. Aufgrund dieser Prozesse kann man ein Intimaödem, Synthesesteigerung saurer Mukopolysaccharide, Ausfällung von Lipoproteinen, Fibrinogen oder Albumin, Proliferation von Bindegewebs- und Muskelzellen mit gesteigerter Kollagen- und Elastinsynthese (Fibrose, Elastase) finden. Makroskopisch zeigt sich dieser Umbau der Gefäße im fortgeschrittenen Stadium als Verkalkung.

Die Therapie der oben beschriebenen entzündlich-hyperreaktiven Erkrankungen muß heutzutage noch immer als weitgehend unzulänglich angesehen werden. Vor allem die starken Nebenwirkungen der eingesetzten Pharmaka stellen ein ernsthaftes Problem für den Patienten dar. Demzufolge ist die Entwicklung nebenwirkungsarmer, aber wirkungsstarker Pharmaka zur Therapie entzündlicher Erkrankungen eine medizinische Notwendigkeit.

Wir haben nun unerwarteterweise gefunden, daß 15-Deoxyspergualin [(±)-1-amino- 19-guanidino-11-hydroxy-4,9,12-triazanonadecane-10,13-diontrihydroch-lorid; DSG], starke Wirksamkeit in verschiedenen entzündlich-hyperreaktiven Tiermodellen zeigt. Dieser Befund ist umso unerwarteter, als die Substanz bereits seit Jahren bekannt ist und in den letzten Jahren von mehreren Arbeitsgruppen als immunsuppressive Substanz zur Behandlung von Transplantationskrisen und verschiedenen Autoimmunitätserkrankungen beschrieben wurde (Immunomodulating Drugs, 685, 155-174; 1993).

Es kann zweckmäßig sein, das Razemat zu verwenden, doch kann auch das wirksame Stereoisomer eingesetzt werden.

Die Wirkung von DSG zur Behandlung von Mensch und Tier wird durch folgende tierexperimentelle Systeme, in denen auch in der Humanmedizin erfolgreich eingesetzte Pharmaka wirksam sind, belegt. DSG kann auch vorteilhaft in Kombination mit anderen Pharmaka eingesetzt werden.

Solche Pharmaka sind: Metronidazol, 5-Aminosalicylsäure, Salazosulfapyridin, Sul fapyridin, Antibiotika allgemein, Chemotherapeutika allgemein, Cyclosporin A, FK 506, Immunmodulatoren allgemein, Budesonid, Prednison, Prednisolon, Fluocorto lon, Glucocortikoide allgemein, Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolate mofetil, Brequinar, Immunsuppressiva allgemein, Isoprenalin, Orciprenalin, β-Sympathomi metika allgemein, Theophyllin, Phosphodiesterasehemmstoffe allgemein, Ipratro pium-bromid, Atropin, Parasymphatolytika allgemein, Ketotifen, Cromoglicinsäure, Mastzellstabilisatoren allgemein, Ambroxol, Carbocistein, Sekretolytika allgemein, Acetylcystein, MESNA, Mukolytika allgemein, Clemastin, Terfenadin, Antihistaminika allgemein, Reserpin, Guanfacin, Clonidin, Pindolol, β-Rezeptorenblocker allgemein, Prazosin, Minoxidil, Diazoxid, Nifedipin, Verapamil, Captopril, ACE-Hemmer allge mein, Furosemid, Diuretika allgemein, Nitroglycerin, Isosobitdinitrat, Antihypertensi va allgemein, Vasodilatatoren allgemein, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Phenylbuta zon, Heparin, Antithrombotika allgemein, Antiinflammatorika allgemein (auch nicht steroidale Antiphlogistika).

DSG kann oral, intravenös, subkutan, intraperitoneal, perkutan, kutan, topisch, inhalativ, intramuskulär, intrathekal, intraokulär, okulär, buccal, nasal oder rektal und in einer Dosis von 0,1 bis 20 mg/kg appliziert werden, vorzugsweise intravenös oder auch oral.

Entzündlich-hyperreaktive Erkrankungen sind beispielsweise Colitis ulcerosa, Asthma oder Arteriosklerose.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele

Die Colitis ulcerosa wurde entsprechend der Methode von I. Okayasu et al (Gastroenterology, 1990, 98: 694-702) mit Dextransulfat induziert. Als Verlaufsparameter der Colitis ulcerosa wurden folgende Parameter verfolgt

- Auftreten von Blut im Stuhl; (% der positiven Tiere am letzten Versuchstag);
- Verkürzung des Dickdarmes; (Meßparameter: Länge des Dickdarms in cm);
- Histologische Veränderungen; (Scoring Index: 0 = kein pathologischer Befund bis 8 = schwerste pathologische Veränderungen wie Ulzera tionen, Kryptenabzeß, massives entzündliches Infiltrat)

Beispiel 1 Versuchsgruppen

I. Negativ-Kontrolle (gesunde Tiere, keine Colitis, N = 10);
II. Positiv-Kontrolle (Tiere mit Colitis, ohne Behandlung, N = 10)
III. 5 mg DSG/kg (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9, N = 10)
IV. 7,5 mg DSG/kg (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9; N = 10)
V. 10 mg DSG/kg (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9, N = 10)
VI. 12,5 mg DSG/kg (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9; N = 10)
VII. 15 mg DSG/kg (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9; N = 10)

Beispiel 2 Versuchsgruppen

I. Negativ-Kontrolle (gesunde Tiere, keine Colitis, N = 10);
II. Positiv-Kontrolle (Tiere mit Colitis, ohne Behandlung, N = 10);
III. Metronidazol (Tiere mit Colitis, 0,2 mg/ml, Behandlung Tag 0 bis 9, N = 10);
IV. Metronidazol (Tiere mit Colitis, 0,5 mg/ml, Behandlung Tag 0 bis 9, N = 10);
V. 7,5 mg DSG/kg (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9; N = 10);
VI. 10 mg DSG/kg (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9; N = 10);
VII. 7,5 mg DSG/kg in Kombination mit Metronidazol 0,2 mg/ml (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9, N = 10);
VIII. 10 mg DSG/kg in Kombination mit Metronidazol 0,5 mg/ml (Tiere mit Colitis, Behandlung von Tag 0 bis 9, N = 10).

Beispiel 3

Das Asthmamodell wurde entsprechend der Methode von Folkerts et al. (Naunyn- Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 348: 213-219, 1993) induziert. DSG zeigte sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch bei adäquater Dosierung therapeutische Effekte.

Beispiel 4

Das Arteriosklerose-Modell wurde entsprechend der Methode von Lusis (Trends in Cardiovascular Medicine 3/4: 135-143, 1993) induziert. DSG zeigte sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch bei adäquater Dosierung therapeutische Effekte.

Claims

1. Verwendung von Deoxyspergualin zur Herstellung eines Arzneimittels zur The rapie von und Prophylaxe gegen entzündlich-hyperreaktive Erkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Stereoisomer verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, eine hyperreaktive obstruktive Atemwegserkrankung oder eine chronisch entzündliche Gefäßerkrankung ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankun gen Colitis ulcerosa, Asthma oder Arteriosklerose ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kombination mit einem weiteren Wirkstoff hergestellt wird.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kombination mit Metronidazol hergestellt wird.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittel enthaltend Deoxyspergualin für eine Dosierung von 0,1 bis 20 mg/kg herge stellt wird.

8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittel zur peroralen, intravenösen, subkutanen, intrakutanen, intraperitonealen, in trathekalen, intraokulären, okulären, buccalen, nasalen, perkutanen, kutanen, topischen, inhalativen, intramuskulären oder rektalen Applikation hergestellt wird.

9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittel zur intravenösen oder oralen Applikation hergestellt wird.