KR100338579B1 - 데옥시스페르구알린을함유하는과반응성염증성질환치료용약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 및 동물 과반응성 염증 질환 치료용 및 예방용 약제를 제조하기 위한 데옥시스페르구알린의 용도에 관한 것이다.

Description

데옥시스페르구알린을 함유하는 과반응성 염증성 질환 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 사람 및 동물의 과반응성 염증성 질환 치료용 및 예방용 약제를 제조하기 위한 데옥시스페르구알린의 용도에 관한 것이다.
과반응성 염증성 질환은 생체가 지나친 염증 반응에 의해 비특이적 자극에 대하여 반응하는 것으로 정의된다. 이러한 지나친 염증 반응(과반응)에 의해 병리적 변화가 발생하여 이러한 증상이 진행되면 만성이 된다. 과반응성에 의해 유발되는 증후는 만성 염증성 장 질환, 과반응성 폐쇄성 기도 질환, 염증성 혈관 질환, 췌장염, 패혈증 및 알쯔하이머 질환과 같은 과반응성 염증성 뇌 장애이다.
만성 염증성 장 질환의 예는 궤양성 대장염이다. 이 질환의 병인은 밝혀지지 않았다. 그리나, (예를 들면, 식료품 병독 또는 감염에 의한) 비특이적 급성 염증 반응이 이 질환의 원인인 것 같다. 이 1차 염증 반응의 결과, 결장 상피의 차단 기능이 손상된다. 이는 장 관강으로부터의 병독(예를 들면, 혐기성 유기체, 특히 클로스트리디아(Clostridia)의 독)이 보호되지 않은 조직에 직접 작용하게 하여, 질환의 진행을 더욱 격화시키고 만성이 되게 한다. 이때, 과반응성이 확립되었다고 한다. 이 과반응성은 만성 염증 반응으로 표현될 뿐만 아니라, 이 증상의 특징인 심각한 이급후중으로도 표현된다. 궤양성 대장염의 현재 치료법에는 대개 5-아미노살리실산과 같은 소염 물질 또는 메트로니다졸 또는 설폰아미드 유도체와 같은 항생제/화학요법약의 투여가 포함된다.
기관지 천식은 과반응성 폐쇄성 기도 질환을 이해할 수 있게 하는 일례이다. 기관지 천식은 호흡곤란 (기관지 과반응성) 발작을 특징으로 하는 질환으로서, 기관지 폐쇄 징후를 동반하며, 이러한 징후는 호흡곤란 발작 사이에 자발적으로 또는 치료의 결과로서 완전히 또는 부분적으로 가역적이다. 천식에 전형적인 과반응성 기관지 관계(tree)에서, 비특이적 자극 및 특이적 자극이 "천식 발작"의 원인이 된다. 점막 부종, 기관지 경련 및 내분비 장애가 천식성 기관지 폐쇄를 특징짓는 3가지 증상이다. 기관지계의 과반응성은 병독에 대해 폐를 보호하는 기전의 손상이 그 원인이다. 섬모 상피 및 점액은, 유해 물질이 폐 조직을 손상시키고 염증 반응을 진행시키기 전에 이를 폐로부터 제거한다. 섬모 상피의 손상 및 기관지 점액조성의 혼란이 천식에서 발견된다. 그 결과, 유해 물질을 충분히 제거할 수 없어, 염증이 진행된다. 이 염증 프로세스와 관련하여, 폐의 보호 및 차단 기능이 또한 파손된다. "무해" 물질은 조직 속으로 보다 깊이 침투할 수 있고, 비특이적 자극(예를 들면, 대식세포에 의한 식균 작용 및 잇따른 매개체 유리의 결과)에 의해 염증 반응을 강화시키고 만성 특성을 강하게 한다.
염증 프로세스에 있어서 일반적으로 관찰할 수 있듯이, (예를 들면, 뇌섬유의) 자극 역치가 또한 천식의 경우 저하된다. 이는 기관지 관계의 과반응성을 가리킨다. 그러므로, 다음과 같은 각종 병독이 천식 발작을 일으킬 수 있음이 명백하다.
- 상부 및 하부 기도의 감염,
- 물리적 및 화학적 흡입 병독(연기, 분진, 기화물질, 스모그, 급격한 온도변화 및 가스),
- 육체의 격심활동,
- 정신적 과로(의식적 또는 무의식적) 및
- 류코트리엔 합성을 증가시키는 약제(예: 인도메타신).
동맥경화증은 만성 염증성 혈관 질환의 일례이다. 동맥경화증은 경화, 비대, 탄력성 상실 및 관강의 협소를 포함한 동맥의 병리적 변화이다. 동백경화증의 병인은 최종적으로 밝혀지지 않았다. 그러나, 각종 병독(예를 들면, 고혈압증, 담배연기 흡입, 과지혈증, 당뇨병 대사 상태 또는 요산과다혈증)이 비특이적 염증 프로세스를 발생시키는 것으로 보인다. 이 1차 염증 프로세스는 혈액 및/또는 혈관벽의 성분의 "과반응성"을 발현시키는 원인이다. 이러한 증상을 일으키는 병독이 비교적 장기간 동안 지속되면, 염증 반응이 만성적이며 자기-영속적으로 되어, 병독이 유출되어 존재하지 않게 된 후에도 이 프로세스가 계속된다. 이러한 병독 유출로 혈관계의 특정 부분(예를 들면, 대동맥궁으로부터의 일반적인 경동맥의 분지)이 난류상태일 수 있다. 난류에 의한 기계적 응력의 결과, 매개체가 혈관벽 및 혈액의 세포 구성성분으로부터 유리된다. 이들 매개체는 비특이적 염증 반응 및 이 반응과 관련된 과반응성을 통해 동맥경화증을 나타낸다.
혈소판계 성장 인자, 표피 성장 인자, 트롬복산 및 프로스타글란딘은 혈관벽에서의 대사 및 세포 반응과 함께 염증 변화와 관련하여 관찰할 수 있는 매개체 중 단지 일부일 뿐이다. 이러한 프로세스로 인해 혈관내막 부종, 산성 무코폴리사카라이드 합성의 증가, 지단백, 피브리노겐 또는 알부민의 침전, 및 콜라겐 및 엘라스틴의 합성 증가(섬유증, 엘라스타제)와 함께 결합조직 세포 및 근육 세포의 증식이 일어난다. 보다 진행한 단계에서, 혈관의 이러한 번화는 칼슘침착으로서 육안으로도 볼 수 있다.
오늘날에도, 상기 과반응성 염증성 질환의 치료는 대부분 불충분한 것으로 여겨진다. 알쯔하이머 질환, 췌장염 또는 패혈증에 대해 충분한 치료 선택법이 없다. 사용되는 약제의 심각한 부작용은 환자에 대해 특히 심각한 문제를 나타낸다. 결론적으로, 보다 활성적이지만 부작용이 적은 염증성 질환 치료용 약제의 개발이 의학적으로 필요하다.
본 발명에 이르러, 15-데옥시스페르구알린[(±)-1-아미노-19-구아니디노-11-하이드록시-4,9,12-트리아자노나-데칸-10,13-디온 트리하이드로클로라이드; DSG]이 예상외로 각종 과반응성/염증 동물 모델에서 강한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이 발견은 당해 물질이 수년동안 공지되어 왔으며 최근에는 이식 발증 및 각종 자가 면역 질환 치료용 면역억제 물질로서 몇몇 연구 그룹에 의해 기술되어왔다는면에서 예상밖의 것이다(참조: Immunomodulating Drugs, 685, 155-174; 1993].
라세미체를 사용하는 것이 적합한 한편, 활성 입체이성체도 사용할 수 있다.
사람 및 동물을 치료하는데 있어서 DSG의 효능은, 사람 약제에 성공적으로 사용되어온 약제가 활성을 나타내는 다음의 실험 동물계에 의해 증명된다. DSG는 또한 유리하게는 다른 약제와 병용한다. 이러한 약제는 메트로니다졸, 5-아미노살리실산, 살라조설파피리딘, 설파피리딘, 일반적인 항생제, 일반적인 화학요법제, 사이클로스포린 A, FK 506, 일반적인 면역조절제, 부데소나이드, 프레드니손, 프레드니솔론, 플루오코르톨론, 일반적인 글루코코르티코이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 브레퀴나, 일반적인 면역억제제, 이소프레날린, 오르시프레날린, 일반적인 β-교감신경흥분제, 테오필린, 일반적인 포스포디에스테라제 저해제, 이프라트로퓸 브로마이드, 아트로핀, 일반적인 부교감신경작용차단제, 케토티핀, 크로모글릭산, 일반적인 비만 세포 안정화제, 암브록솔, 카보시스테인, 일반적인 분비제, 아세틸시스테인, MESNA, 일반적인 점액용해제, 클레마스틴, 테르페나딘, 일반적인 항히스타민제, 레세르핀, 구안파신, 클로니딘, 핀돌올, 일반적인 β-수용체 차단제, 프라조신, 미녹시딜, 디아족사이드, 니페디핀, 베라파밀, 카프토프릴, 일반적인 ACE 저해제, 푸로세미드, 일반적인 이뇨제, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 일반적인 혈압강하제, 일반적인 혈관확장제, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 페닐부타존, 헤파린, 일반적인 항혈전제 및 일반적인 소염제(또한 비스테로이드성 소염제)이다.
DSG는 경구, 정맥내, 피하, 복강내, 경피, 피부, 국소, 흡입, 근육내, 포막내, 안내, 눈, 볼, 비강 또는 직장에 0.1 내지 100mg/kg의 투여량으로, 바람직하게는 정맥내 투여 또는 경구 투여할 수 있다. 과반응성 염증성 질환의 예는 궤양성 대장염, 천식, 동맥경화증, 췌장염, 패혈증 또는 알쯔하이머 질환이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예
궤양성 대장염을 문헌[참조: I. Okayasu et al, Gastroenterology, 1990, 98: 694-702]의 방법에 따라 유발시킨다. 하기 매개변수들을 궤양성 대장염의 과정을 나타내는 매개변수로서 감시한다.
- 대변 중의 혈액의 외관[실험 최종일에서 양성 동물의 %] ;
- 결장의 단축[측정되는 매개변수: 결장의 길이(cm)] ;
- 조직학적 변화[점수 지수: 병리학적 변화 없음(0) 내지 가장 심각한 궤양 형성, 음와 농양, 괴상 염증 침윤과 같은 병리학적 변화(8)]
실시예 1
DSG의 복강내 투여
실험 그룹
I. 음성 대조군(건강하고 대장염이 없는 10마리의 동물);
II. 양성 대조군(대장염이 있고 치료하지 않은 10마리의 동물);
III. DSG 5mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
IV. DSG 7.5mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
V. DSG 10mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
VI. DSG 12.5mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
VII. DSG 15mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물).
실시예 2
DSG의 복강내 투여
실험 그룹
I. 음성 대조군(건강하고 대장염이 없는 10마리의 동물);
II. 양성 대조군(대장염이 있고 치료하지 않은 10마리의 동물);
III. 메트로니다졸(대장염이 있고 0.2mg/ml로 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
IV. 메트로니다졸(대장염이 있고 0.5mg/ml로 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
V. DSG 7.5mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
VI. DSG 10mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
VII. DSG 7.5mg/kg과 메트로니다졸 0.2mg/ml를 병용(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
VIII. DSG 10mg/kg과 메트로니다졸 0.5mg/ml를 병용(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
실시예 3
DSG의 경구 투여
실험 그룹
I. 음성 대조군(건강하고 대장염이 없는 10마리의 동물);
II. 양성 대조군(대장염이 있고 치료하지 않은 10마리의 동물);
III. DSG 10mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
IV. DSG 20mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
V. DSG 40mg/kg(대장염이 있고 0 내지 9일간 치료한 10마리의 동물);
실시예 4
래트(rat)에서의 IgE 합성에 대한 DSG의 효과(천식에 대한 모델 질환)
이 실시예에서는, 천식의 특징인 IgE의 혈장내 양의 증가를 DSG에 의해 억제시킬 수 있는가를 측정하기 위한 조사를 수행한다. 이 목적을 위해, 브라운-노르웨이(Brown-Norway) 래트를 HgCl2로 처치(1mg/kg 피하, 주당 3회)한다. 혈장내 IgE의 양을 ELISA 기술로 측정하며; 표는 IgE 수준에 비례하는 측정된 흡광도(E450nm)를 나타낸다.
표가 나타내는 바와 같이, HgCl2그룹(그룹 2)의 IgE 수준은 대조군(그룹 1)에 비해 14일 후 확실히 증가한다. DSG를 투여(2mg/kg, 정맥내, 1일 1회, 0 내지 9일 동안)하면 IgE 수준이 뚜렷하게 현저히 억제된다(그룹 3). 이 데이타로써 DSG가 천식의 치료에 효과적인 것으로 결론지을 수 있다.
실시예 5
동맥경화증에 대한 DSG의 효과
래트 수컷의 좌측 경동맥에 발룬(balloon) 카테터를 삽입하여 신생혈관내막의 형성을 특징으로 하는 동맥경화를 유도한다(PTCA). DSG를 0 내지 21일 동안 2 내지 5mg/kg의 농도로 PTCA 래트에 투여(매일 복강내)한다. 실험을 종결(21일째)한 후, 손상된 동맥을 절개해 내고 신생혈관내막의 형성을 체형적으로 측정한다.
제1도는 데옥시스페르구알린(DSG)을 투여함으로써 경동맥의 동맥경화성 병변에 의한 신생혈관내막의 형성이 투여량-의존 방식으로 현저히 억제됨을 나타낸다.

Claims (7)

  1. 데옥시스페르구알린을 함유하는, 만성 염증성 장 질환, 과반응성 폐쇄성 기도 질환 또는 만성 염증성 혈관 질환 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 질환이 궤양성 대장염, 천식 또는 동맥경화증인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 추가의 활성 화합물과의 배합물인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 메트로니다졸과의 배합물인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 데옥시스페르구알린의 투여량이 0.1 내지 100mg/kg으로 되도록한 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 경구, 정맥내, 피하, 피부내, 복강내, 포막내, 안내, 눈, 볼, 비강, 경피, 피부, 국소, 흡입, 근육내 또는 직장 투여되는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 정맥내 또는 경구 투여되는 약제학적 조성물.
KR1019950005896A 1994-03-22 1995-03-21 데옥시스페르구알린을함유하는과반응성염증성질환치료용약제학적조성물 KR100338579B1 (ko)

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