JP3483646B2 - 過反応性炎症性疾病治療用医薬の製造のためのデオキシスパーガリンの使用 - Google Patents

過反応性炎症性疾病治療用医薬の製造のためのデオキシスパーガリンの使用

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、ヒトおよび動物における過反応性炎症性疾病
治療および予防用医薬の製造のためのデオキシスパーガ
リンの使用に関する。
【０００２】背景技術 過反応性炎症性疾病は、体が過大な炎症反応として非特
異的刺激に反応する事実により定義される。この過大な
炎症反応（過反応性）が、これらの疾病を発現させ、慢
性となる病的変化を生じる。過反応性により引き起こさ
れる症候は、慢性炎症性腸疾病、過反応性閉塞性気道疾
病、炎症性血管疾病、膵臓炎、敗血病、およびアルツハ
イマー病等の過反応性炎症性脳障害である。
【０００３】慢性炎症性腸疾病の一例として、潰瘍性大
腸炎がある。この疾病の病因は、解明されていない。し
かしながら、非特異的急性炎症反応（例えば、食料病毒
または感染）が、この疾病の原因となると思われる。こ
の一次炎症反応の結果、結腸上皮のバリヤー機能が破壊
される。これにより、腸管腔からの病毒（例えば、嫌気
性微生物の毒素、とりわけクロストリジウム）が未保護
組織に直接作用して、さらに疾病プロセスを強めかつ慢
性化する。このとき過反応性が確立されたと言える。こ
の過反応性は、慢性炎症反応で示されるだけでなく、こ
の疾病の特徴である重度のしぶりでも示される。潰瘍性
大腸炎の現在の治療法は、主に、５−アミノサリチル酸
等の抗炎症物質またはメトロニダゾール若しくはある種
のスルホンアミド誘導体等の抗生物質／化学療法薬の投
与を含んでなる。
【０００４】気管支喘息は、過反応性閉塞性気道病とし
て理解されるものの一例である。気管支喘息は、呼吸困
難（気管支過反応性）の発作により特徴付けられる疾病
である。これは、気管支閉塞の徴候を伴い、発作の間の
この徴候は、自然にまたは治療の結果、完全または部分
的に可逆性となる。喘息に典型的である過反応性気管支
管系では、非特異的および特異的刺激により、「喘息発
作」が生じる。粘膜浮腫、気管支痙攣および内分泌障害
は、喘息性気管支閉塞を特徴付ける三徴候である。気管
支系の過反応の原因は、病毒に対して肺を保護する機構
の損傷にある。毛様上皮および粘液は、病毒が肺組織を
損傷し、炎症反応を発現する前に、肺から有害物質を除
去する役割を果たす。毛様上皮の損傷および気管支粘液
の組成の混乱が、喘息に見られる。その結果、十分に有
害物質を除去するのが不可能となり、炎症が生じる。こ
の炎症プロセスと関連して、肺の保護およびバリヤー機
能がさらに破壊される。「無害」物質は、組織により深
く侵入することがあり、非特異的刺激（例えば、マクロ
ファージによる食菌作用およびそれに続くメディエイタ
ーの遊離の結果）により、炎症反応が強まり、その慢性
化が強固なものになる。
【０００５】一般的に、炎症プロセスにおいて観察され
ることがあるように、刺激閾値（例えば、神経繊維の刺
激閾値）も、喘息の場合に低下する。これは、気管支管
系の過反応性により現れる。したがって、下記に挙げた
多種多様の病毒が、喘息発作を生じることがあるのは明
かである： −上下気道の感染、 −物理的および化学的吸入病毒（煙、ちり、気化物質、
スモッグ、急激な温度変化、およびガス）、 −肉体の激しい活動、 −精神的過労（意識的または無意識的）、 −薬剤（例えば、ロイコトリエン合成を増加するインド
メタシン）。
【０００６】動脈硬化は、慢性炎症道管病の一例であ
る。動脈硬化は、硬化、肥大、弾性損失および管腔損失
を含む動脈の病的変化である。動脈硬化の病因は、結局
解明されなかった。しかしながら、多種多様な病毒（例
えば、高血圧症、タバコの煙の吸入、高脂血症、糖尿病
における代謝状態または高尿酸血症）が非特異的炎症プ
ロセスを生じさせることは確かであると思われる。この
一次炎症プロセスは、血液および／または血管壁の成分
の「過反応性」の発現の原因となる。もしこの状態の引
き金となる病毒が比較的長期間生存するならば、炎症反
応は慢性化され、自己永続し、その結果、このプロセス
は、炎症反応を引起している病毒がもはや存在しなくな
った後でさえ、このプロセスが存続する。これらを引き
起している病毒の一つは、例えば維管束系（例えば、大
動脈弓からの一般的なけい動脈の分岐）のある部分にお
ける乱流状態のことがある。乱流により生じる機械的応
力の結果、管壁および血液の細胞成分の両方から、メデ
ィエータが放出される。これらのメディエータは、非特
異的炎症反応およびこの反応に関連した過反応性によ
り、動脈硬化の発現を引き起こす。
【０００７】血小板系成長因子、表皮細胞成長因子、ト
ロンボキサン、およびプロスタグランジンは、管壁にお
ける代謝および細胞反応とともに、この炎症変化に関連
して観察されることができるメディエータの一部分でし
かない。これらのプロセスにより、浮腫、酸性ムコ多糖
合成の増加、リポタンパク質、フィブリノーゲン、また
はアルブミンの析出、並びにコラーゲンおよびエラスチ
ンの合成増加（繊維増多、エラスターゼ）を伴う結合組
織細胞および筋細胞の増殖が生じる。進行した段階で、
これらの管の変化が、カルシウム沈着として、マクロ的
に出現する。
【０００８】今日でさえ、上記した過反応性炎症疾病の
治療は、大部分不十分であると考えなければならない。
アルツハイマー病、膵臓炎、または敗血症については、
十分な治療の選択枝がない。用いられる薬剤の重い副作
用は、患者にとってとりわけ重大な問題である。したが
って、より活性があるが、副作用が少ない炎症性疾病の
治療薬を開発することは、医療にとって必要である。
【０００９】
【発明の具体的説明】本発明者等は、予想外にも、１５
−デオキシスパーガリン［（±）−１−アミノ−１９−
グアニジノ−１１−ヒドロキシ−４，９，１２−トリア
ザノナデカン−１０，１３−ジオン三塩酸塩（15-deoxy
sperqualin［（±）-1-amino-19-quanidino-11-hydroxy
-4,9,12-triazanonadecane-10,13-dione trihydrochlor
ide ）；ＤＳＧ］が、種々の過反応性／炎症性動物モデ
ルで強い活性を示すことを見い出した。この知見は、こ
の物質が長年公知であるとともに、近年移植発症および
種々の自己免疫疾患の治療用免疫抑制物質としていくつ
かの研究グループにより記載されている点で更に予想外
である（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｄｒｕｇ
ｓ、６８５．１５５〜１７４；１９９３）。
【００１０】ラセミ化合物の使用が適当なことがある
が、活性立体異性体を使用することもできる。
【００１１】ヒトおよび動物の治療におけるＤＳＧの効
力は、人薬に用いられて満足のいく結果が得られている
薬剤も活性である以下の実験動物系により明かにされ
る。また、ＤＳＧは、他の薬剤と併用するのが有利なこ
ともある。これらの薬剤には、メトロニダゾール、５−
アミノサリチル酸、サラゾスルファピリジン、スルファ
ピリジン、一般的に用いられている抗生物質、一般的に
用いられている化学療法剤、サイクロスポリンＡ、ＦＫ
５０６、一般的に用いられている免疫調節剤、ブデソニ
ド、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルオコルトロ
ン、一般的に用いられているグルココルチコイド、アザ
チオプリン、メトトレキセート、ミコフェノレートモフ
ェチル、ブレキナル、一般的に用いられている免疫抑制
剤、イソプレナリン、オルシプレナリン、一般的に用い
られている交換神経β興奮薬、テオフィリン、一般的に
用いられているホスホジエステラーゼ阻害薬、臭化イプ
ラトロピウム、アトロピン、一般的に用いられている副
交換神経遮断剤、ケトチフェン、クロモグリク酸、一般
的に用いられている肥満細胞安定剤、アンブロキソー
ル、カルボシステイン、一般的に用いられている分泌促
進剤、アセチルシステイン、メスナ（ＭＥＳＮＡ）、一
般的に用いられている粘液溶解薬、クレマスチン、テル
フェナジン、一般的に用いられている抗ヒスタミン薬、
レセルピン、グアンファシン、クロニジン、ピンドロー
ル、一般的に用いられているβ−受容体遮断薬、プラゾ
シン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニフェジピン、ベ
ラパミル、カプトプリル、一般的に用いられているアン
ギオテンシン変換酵素阻害剤、フロセミド、一般的に用
いられている離尿薬、ニトログリセリン、二硝酸イソソ
ルビド、一般的に用いられている抗高血圧症薬、一般的
に用いられている血管拡張剤、アセチルサリチル酸、ジ
クロフェナク、フェニルブタゾン、ヘパリン、一般的に
用いられている抗血栓剤および一般的に用いられている
抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤も含まれる）が挙げ
られる。
【００１２】ＤＳＧは、経口、静脈内、皮下、腹腔内、
経皮、皮膚、局所的、吸入、筋内、髄腔内、眼内、眼、
舌下、鼻または直腸に、投与量０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇで投与でき、静脈内投与か、そうでなければ経口投与
が好ましい。
【００１３】過反応性炎症性疾病としては、例えば潰瘍
性大腸炎、喘息、動脈硬化、膵炎、敗血症や、アルツハ
イマー病がある。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明する。 Ｉ．Ｏｋａｙａｓｕ等（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ、１９９０、９８：６９４〜７０２）の方法に準じ
てデキストランスルフェートにより潰瘍性大腸炎を誘発
させた。以下のパラメータを、潰瘍性大腸炎の過程を示
すパラメータとして監視した： −大便中の血液の外観（実験最終日での動物の陽性
％）； −結腸の短縮：（測定パラメータ：結腸長さ、単位ｃ
ｍ） −組織学的変化；（スコア指数：０＝病的変化なし〜８
＝潰瘍形成、陰か膿瘍、塊状炎症浸潤巣等の最も重度の
病的変化）
【００１５】実施例１： −ＤＳＧの腹腔内投与− 実験群： Ｉ．陰性対照（健康動物、大腸炎無し、Ｎ＝１０） ＩＩ．陽性対照（大腸炎疾患動物、治療せず、Ｎ＝１
０） ＩＩＩ．５ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日目
〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＩＶ．７．５ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日
目〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； Ｖ．１０ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日目〜
９日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＶＩ．１２．５ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０
日目〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＶＩＩ．１５ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日
目〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）。
【００１６】
【表１】
【００１７】実施例２： −ＤＳＧの腹腔内投与− 実験群： Ｉ．陰性対照（健康動物、大腸炎無し、Ｎ＝１０）； ＩＩ．陽性対照（大腸炎疾患動物、治療せず、Ｎ＝１
０） ＩＩＩ．メトロニダゾール（大腸炎疾患動物、０．２ｍ
ｇ／ｍｌ、０日目〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＩＶ．メトロニダゾール（大腸炎疾患動物、０．５ｍｇ
／ｍｌ、０日目〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； Ｖ．７．５ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日目
〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＶＩ．１０ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日目
〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＶＩＩ．７．５ｍｇＤＳＧ／ｋｇとメトロニダゾール
０．２ｍｇ／ｍｌを併用（大腸炎疾患動物、０日目〜９
日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＶＩＩＩ．１０ｍｇＤＳＧ／ｋｇとメトロニダゾール
０．５ｍｇ／ｍｌを併用（大腸炎疾患動物、０日目〜９
日目まで治療、Ｎ＝１０）。
【００１８】
【表２】
【００１９】実施例３： −ＤＳＧの経口投与− 実験群： Ｉ．陰性対照（健康動物、大腸炎無し、Ｎ＝１０）； ＩＩ．陽性対照（大腸炎疾患動物、治療せず、Ｎ＝１
０）； ＩＩＩ．１０ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日
目〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； ＩＶ．２０ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日目
〜９日目まで治療、Ｎ＝１０）； Ｖ．４０ｍｇＤＳＧ／ｋｇ（大腸炎疾患動物、０日目〜
９日目まで治療、Ｎ＝１０）。
【００２０】
【表３】
【００２１】実施例４： ラットにおけるＩｇＥ合成に及ぼすＤＳＧの影響（喘息
のモデル疾病） 本実施例では、喘息の特徴であるＩｇＥの血漿レベルの
上昇が、ＤＳＧにより抑制できるかについて調査した。
このために、Ｂｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙラットを、Ｈｇ
Ｃｌ２（１ｍｇ／ｋｇ皮下投与、３ｘ／週間）で処置し
た。血漿中のＩｇＥレベルを、ＥＬＩＳＡ法を用いて測
定した。表は、ＩｇＥレベルに比例する測定吸光度（Ｅ
４５０ｎｍ）を示す。表から明かなように、ＨｇＣｌ２
群（群２）におけるＩｇＥレベルは、１４日後の対照
（群１）と比較して明かに上昇している。ＤＳＧ投与
（２ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与、１日１回、０日目〜９日
目）により、ＩｇＥレベルが明白にかつ顕著に抑制され
た（群３）。これらのデータから、ＤＳＧが喘息の治療
に効果的であると結論できる。
【００２２】
【表４】
【００２３】実施例５： 動脈硬化に及ぼすＤＳＧの影響 新生内膜の形成により特徴付けられる動脈硬化を、雄ラ
ットの左けい動脈におけるバルーンカテーテル（ＰＴＣ
Ａ）により誘発させた。ＤＳＧを、０日目〜２１日目に
ＰＴＣＡラットに対して、濃度２および５ｍｇ／ｋｇで
投与した（毎日腹腔内投与）。実験を終了した（２１日
目）後、損傷した動脈を切開し、新生内膜の形成を体型
測定により測定した。図１から、けい動脈における動脈
硬化性損傷による新生内膜の形成は、ＤＳＧ投与によ
り、投与量に比例して、顕著に抑制されることが分か
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】動脈硬化性損傷による新生内膜の形成に対する
デオキシスパーガリンの抑制効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス‐ウルリッヒ、ショルレムメル ドイツ連邦共和国マールブルク‐ダゴベ ルチュ、アム、キルヒェンワルト、２ (72)発明者 クラウス、ボスレット ドイツ連邦共和国マールブルク、アン、 デル、ハウシュタット、64 (56)参考文献 特開 昭63−41419（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−69338（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−501939（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−506332（ＪＰ，Ａ) Ｋｉｎｙａ ＨＩｒａｔａ，Ｒｅｄｕ ｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎ ｔａｔｉｏｎ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅ ｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ ｔｅ ｒｍ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ 15−ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌ ｉｎ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａ ｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，1994年，13 ／１，ｓ41 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/16 A61P 1/04 A61P 37/06 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 デオキシスパーガリンを有効成分として
    含有し、投与量０．１−１００ｍｇ／ｋｇで投与するた
    めの、慢性炎症性腸疾病の治療および予防用医薬。
  2. 【請求項２】 前記疾病が潰瘍性大腸炎である、請求項
    １に記載の医薬。
  3. 【請求項３】 デオキシスパーガリンの活性立体異性体
    を用いる、請求項１または２に記載の医薬。
  4. 【請求項４】 デオキシスパーガリンを他の活性化合物
    と組み合わせて用いる、請求項１から３のいずれかに記
    載の医薬。
  5. 【請求項５】 デオキシスパーガリンをメトロニダゾー
    ルと組み合わせて用いる、請求項４に記載の医薬。
  6. 【請求項６】 デオキシスパーガリンを、経口、静脈
    内、皮下、皮内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼、舌下、
    鼻、経皮、皮膚、局所的、吸入、筋肉または直腸投与す
    るための、請求項１から５のいずれかに記載の医薬。
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