DE2454791A1 - Arzneimittel zur behandlung allergischer erkrankungen - Google Patents
Arzneimittel zur behandlung allergischer erkrankungenInfo
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Description
dr. O. DITTMANN
K. L. SCHIFF
dr. A. ν. FÜNER
DIPL. ing. P. STRBHL
dr. TJ. SCHÜBEL-HOPF
Dipl. wo. D. BBBINGHAXJS
Vsesojusnyj Nautschno-Issledowatelskij
Chimiko-Farmazewtitscheskij
Institut imeni S.O.Ordschonikidse
D-8 MÜNCHEN QO MABIAHILFPLATZ 2 &
POSTADRESSE D-8 MÜNCHEN 95 POSTFACH 9SOl 60
TELEFON (089) 45 8354
DA-15739 19. 11. 1974
ARZNEIMITTEL· ZUR BEHAlTDLUIiG ALLERGISCHER
ERKRANKUNGEN
Priorität vom 18. 12. 1973 UdSSR Nr. 1979715
Priorität vom 18. 12. 1973 UdSSR Nr. 1979715
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Arzneimittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen.
Erfindungsgemäß besteht das Arzneimittel zur Behandlung
allergischer Erkrankungen aus dem Wirkstoff (Chinuklidyl-3)
-diphenylkarbinolhydrochlorid folgender Formel:
Ο"
OH
in Verbindung mit einem pharmazeutiscnen Füllmittel oder
Lösungsmittel für Inöektionslösungen.
Das vorgeschlagene Präparat wird in der medizinischen Praxis zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet,
in derer Pathogenese Histamin eine wichtige Rolle Süielt,
50982S/1015
und zwar bei Polyposen, Urtikaria, Quinkescheia ödem, Serumkrankiieit,
vasomotorischer Rhinitis, juckenden Dermatosen, bei Nahrungsallergien und axi-er^i sehen Reaktionen infolge der
■Einnahme von verschiedenen Arzneimitteln, darunter Antibiotika.
Dem Wirkungsmechanismus nach ist das erfindungsgemäße Präparat ein Histaminantagonist, der bei der Antigen-Antikörper-Reaktion
freigesetzt wird.
Im Versuch an narkotisierten Meerschweinchen (nach der
Methode von Konzett-Rößler, 194-0) vermindert oder beugt das
vorgeschlagene Präparat in einer Dosis von 0,1-0,2 mg/kg intravenös der bronchokonstriktorisehen Histaminwirkung vor.
In diesen Versuchen übertrifft das Präparat um das 1,5-2-fache .Dimedrol (Diphenhydraminhydrochlorid) der Wirksamkeit und
der Wirkungsdauer nach.
·. Das erfindungsgemäße Präparat übt einen verhältnismäßig
kleinen Einfluß auf den durch Serotonin (^-Kydroxjtryptamia.) '
oder Azetylcholin hervorgerufenen Bronchospasmus aus.
Bei narkotisierten Katzen beugt das erfindungsgemäß vorgeschlagene
Präparat in Dosen von 0,2-0,5 mg/kg intravenös der hypotensiven Histaminwirkung (1μ g/kg) vor, das auch intravenös
eingeführt wird.
Bei nicht narkotisierten Merschweinchen schützt das erfindungsgemäße
Präparat bei der Einführung in den Magen (5Ο-5Ο mg/kg) während 2-3 Stunden die Tiere vor der Intoxika-
509625/1015
tion (Dyspnoe, Apnoe, klonisch-tonische Krämpfe) völlig, die
durch das Aerosol der 1,5%igen Eistaminlösung bei einer
ununterbrochenen Einwirkung während 500 Sekunden hervorgerufen
wird. Dimedrol verlängert unter den analogen Versuchsbedingungen und bei derselben Dosierung schon eine
Stunde nach der Einführung die latente Periode der Intoxikationsäußerung
von 55 (58·*52) Sekunden in der Kontrolle auf
175 (264-J62) Sekunden in der Versuchsgruppe (bei P^0,05).
In diesen Versuchen verteidigt Dimedrol die Tiere während 4-5 Stunden vor dem durch Histaminaerosol erzeugten letalen
Ausgang; die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats hält gegen 10-12 Stunden vor.
Das erfindungsgemäße Präparat beugt vor oder vermindert bedeutend bei der Einführung in den Magen in einer Dosis von
50 mg/kg während 12-18 Stunden die Ophthalmoreaktion (Konjunktivahyperämie
und - ödem) bei Meerschweinchen, welche durch das Einträufeln der 2%igen Hi st amini ö sung in den Konjunktivalsack
hervorgerufen wird.
Die Wirkung von Dimedrol ist in analogen Versuchen schwächer ausgeprägt und hält 8-10 Stunden an.
Bei den mit Ovalbumin aktiv sensibilisierten Meerschweinchen
übt das erfindungsgemäße Präparat in Dosen von 25 mg/kg intraperitoneal und 50 mg/kg in den Magen eine
ausgeprägte antiallergische Wirkung bei der Aerosolein-
25/101S
■wirkung der 25?&Lgen Ovalbuminlösung während 10 Minuten aus,
indem es die latente Periode verlängert oder den Äußerungen der anaphylaktisehen Eeaktion völlig vorbeugt (Atmungsstörung,
klonisch-tonische Krämpfe).
Das erfindungsgemäße Präparat übt bei verschiedenen Einführungsformen eine antiödematöse und antianaphylaktoide
Wirkung aus. Bei nicht narkotisierten Ratten wird bei der intraperitonealen Einführung des erfindungsgemäßen Präparats in
einer Dosis von 25 mg/kg und bei der Einführung in den Magen in einer Dosis von 50 mg/kg das Ödem des Ibisses der
hinteren Extreinität zuverlässig (bei P^ 0,05) mehr als um
das 2fache vermindert, das durch die subplantare Einführung
von Serotonin (5 U g nach der Base), Formalin (0,2 ml
2%iger Lösung) Dextran (0,1 ml Geiger Lösung) hervorgerufen
wird· Diesen Indices nach übertrifft das erfindungsgemäße
Präparat Dimedrol bedeutend und ist wirksamer als Diprazin
(Promethazin).
Das erfindungsgemäße Präparat (25 mg/kg subkutan) übt eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung bei einer chronischen
aseptischen Entzündung aus, die durch die Implantation von Wollkügelchen unter die Haut der Ratten ausgelöst
wird; diesem Index nach übertrifft es Dimedrol.
Eine vielseitige pharmakologische und .toxikologische
Untersuchung des erfindungsgemäßen Präparats hat ergeben,
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daß dieses Präparat verhältnismäßig wenig das kardiovaskuläre
System, den Magendarmkanal und die Ausscheidungsorgane beeinflußt.
Eine wichtige Besonderheit des erfindungsgemäßen Präparats besteht darin, daß es keine Hemmwirkung auf das Zentralnervensystem
ausübt. Die meisten gegenwärtigen Antihistaminika (Dimedrol, Pipolphen, Suprastin u.a.) üben eine starke
sedative Wirkung aus, was deren Anwendung bei der ambulanten Behandlung, besonders bei Intellektuellen und bei
den Personen stark begrenzt, deren Beruf schnelle phychische und physische Reaktionen verlangt (z.B. Transportleiter).
Das erfindungsgemäße Präparat beeinflußt nicht im Versuch
an verschiedenen Tierarten (Mäuse, Ratten, Kaninchen, Katzen) bei verschiedenen Einführungsverfahren die spontane
motorische Aktivität, die Summierungsfähigkeit des Zentralnervensystems,
es verlängert nicht die Wirkung verschiedener Schlafmittel, übt keinen Einfluß auf das Elektroenzephalogramm
und die latente Periode der bedingten Reflexe aus.
Bei der einmaligen Einführung (nach verschiedenen Verfahren)
den Mäusen, Hatten, Meerschweinchen, Katzen, und Hunden beeinflußt das erfindungsgemäße Präparat bedeutend
weniger als Dimedrol (Diphenhydramin) und besonders als Diprazin (Promethazin) den Allgemeinzustand und das Benehmen
der Tiere.
Das erfindungsgemäße Präparat ist verhältnismäßig wenig
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toxisch; seine durchschnittliche Lebaldosis (LD^q) bei
Mäusen bei der einmaligen intravenösen Einführung beträgt 62 mg/kg, bei der Einführung in den Magen 570 mg/kg. Bei
Dimedrol beträgt LD1-Q 59 mg/kg bzw. 210 mg/kg, und Diprazin
(Promethazin) ruft aas Untergehen der Hälfte der Eiere bei ' der intravenösen Einführung in einer Dosis von 25 mg/kg
hervor.
Bei den Ratten beträgt LD50 des erfindungsgemäßen
Präparats bei der Einführung in den Magen 440 mg/kg; bei den Meerschweinchen ist die absolute Letaldosis 500 mg/kg gleich.
Bei den wiederholten Einführungen in einer verhältnismäßig hohen Dosierung wird das erfindungsgemäße Präparat
von den Versuchstieren gut vertragen. Bei den Ratten übt das Präparat bei d er 22-maligen Einführung in den Liagen in
einer Dosis, die I/4 der LD™ beträgt, keinen wesentlichen
Einfluß auf den Allgeiaeinzustand und das Benehmen der Tiere,
auf das periphere Blutbild, auf biochemische Blut- und Harnindexe aus. Unter den genannten Versuchsbedingungen löst
das Präparat keine pathomorphologisehen Veränderungen der
inneren Organe aus.
Bei Ratten übt das erfindungsgemäße Präparat in
Dosen, die 3/4 der LD™ betragen, bei der einmaligen peroralen
Einführung in verschiedenen Schwangerschaftsfristen keine
embryotoxische und teratogene Wirkung aus.
Das erfinciungst,emäße Präparat wurde an 2^0 Kranken im
S0982S/101&
Alter von 18 bis 70 Jahren kliniscu unuexsucht, die an allergischen
Erkrankungen von 3 Monaten bis 10 Jahren litten und mit verschiedenen Antihistaminika behandelt wurden.
Die Behandlung ait dem erfindungsgemäßen Präparat wurde
in al-lergologischen Kabinetten (Ambulant) und unter den sta- ■
tionären Bedingungen durchgeführt.
Die meisten stationären Kranken wurden mit schweren oder langwierig verlaufenden allergischen Reaktionen und
nicht selten mit begleitenden Erkrankungen des kardiovaskulären Systems und des Magendarmkanals im Krankenhaus
eingelieferte
Das Präparat wurde angewandt bei akuter und chronischer
Urtikaria, Heuschnupfen, Quinkeschem ödem, Hautjucken,
chronischem Ekzem, bei polysyndromatischen Unverträglichkeitserscheinungen
(Arthropathie, Eosinophilie, Temperaturanstieg), bei lüermatoblepharokonjunktivitis und bei Bronchialasthma.
Bei Bronchialasthma war . das Präparat wenig wirksam..
Bei Dermatoblepharokonjunktivitis und einigen anderen
allergischen Augenerkrankungen wurde ä&s Präparat per os
(1 Tablette zu 0,025 g 3-4 Mal täglich) angewandt. Daa
Präparat übte eine befriedigende therapeutische Yiiirkung aus. Der terapeutische Effekt wurde bedeutend höher und die
Behandlungskur kürzer (von 18-20 Tage auf 12-15 Tage), wenn
gleichzeitig Kortikosteroide .(Dexamethason) lokal angewandt
wurden.
50982S/1015
Das Präparat war bei Kranken mit akuter und chronischer
Urtikaria, bei Heuschnupfen, vasomatorischer Rhinitis,
Quinkeschem ödem, Hautjucken, chronischem Ekzem, bei
polysyndromatischen Unverträglichkeitserscheinungen hoch
effektiv.
effektiv.
Allergene bei den genannten Erkrankungen waren: Blütenstaub,
Hausstaub, Nahrungsmittel, synthetische Arzneimittel, Antibiotika, Seren.
Das Präparat wurde selbständig ("pane zusätzliche desensibilisierende
Therapie) peropal von 2 bis 6 Tabletten (zu 0,025 g) täglich gewöhnlich sofort nach dem Essen angewandt
.
Schon in den ersten drei Behandlungstagen wurden die Verbesserung des Krankenzustandes, die Verminderung der Hautausschläge
und die Juckreizlinderung nachgewiesen.
Eine volle Ausheilung oder eine bedeutende Zustandeverbesserung wurde bei 65-85$ der Kranken bei der Medikation
während 12-18 Tage verzeichnet.
Es wurde auch festgestellt, daß das erfindungsgemäße
Präparat bei Kranken mit einer sich entwickelten Gewöhnung an andere Antihistaminika effektiv war.
Erfindungsgemäß besteht das vorgeschlagene Präparat
aus dem Wirkstoff (Chinuklidyl-3) -diphenylkarbinolhydrochlorid in Verbindung mit einem pharmazeutischen Itillmitt el oder Lösungsmittel für Injeütionslösungen. Als Füllmittel
aus dem Wirkstoff (Chinuklidyl-3) -diphenylkarbinolhydrochlorid in Verbindung mit einem pharmazeutischen Itillmitt el oder Lösungsmittel für Injeütionslösungen. Als Füllmittel
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wird vorzugsweise Stärke oder Zuckerpuder verv/andt. Der
Wirkstoffgehalt in einer lablette beträgt von 0,01 bis
0,05 s.
Als pharmazeutisches Lösungsmittel für Injektionslösungen ist es zweckmäßig Propylenglykol zu verwenden. Der
Wirkstoffgehalt in der InQektionslösung beträgt 1-2 Gew.%.
Der Wirkstoff (Chinuklidyl-5) - diphenylkarbinolhydrochlorid
wird vorzugsweise folgenderweise hergestellt.
Chinuklidin-J-karbonsäureäthylester wird in einem
organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther gelöst. Danach
wird es unter Abkühlung auf -5° +100C mit Aryl- oder
Heterylmetallen (z.B., Phenyllithium, PhenylmagnesiumbiOmid)
umgesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden stehengelassen, auf 0+100C abgekühlt, es wird
(Chinuklidyl-3) - dipenylkarbinol isoliert, das durch die
Behandlung mit alkoholischer Chlorwasserstofflösung in
(Chinuklidyl-2) - diphenylkarbinolhydrochlorid übergeführt
wird. ' "■"-■·
Das vorgeschlagene Präparat wird von den Kranken gut
vertragen und übt keinen hemmenden Einfluß auf das Zentralnervensystem aus.
Jedoch wurde bei den Kranken über 60 Jahre oder bei den mit schweren Begleiterkrankungen geschwächten Kranken
in einzelnen Fällen eine "sedative" Präparatwirkung nachgewiesen.
5Ö9 82S/1Ö1S '
Bei Kranken mit schweren Begleiterkrankungen des
Magendarmkanals (Gastritis, Cholezystitis, Kolitis) sind kurzweilige Dyskomforterscheinungen möglich, die schnell
(1-2 Tage) selbständig ohne Absetzen des Präparats oder Dosxsreduzierung vergehen.
Das Präparat ist vorsichtig bei Kranken mit begleitenden
kardiovaskulären Erkrankungen (Hypertonie, koronare Insuffizienz) oder schweren Nierenerkrankungen anzuwenden.
Das erfindungsgemäße Präparat ist in kühlem lichtgeschütztem Ort (B-Liste) aufzubewahren.
5 0 9 Ö 2 S / 1 0 1 S
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE:Arzneimittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen , dadurch gekennzeichnet, daß es .den Wirkstoff (Chinuklidyl-3) - diphenylkarbinol hydrochloric! folgender Formel:in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllmittel oder Lösungsmittel für Injektionslösungen enthält.
- 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es als Füllmittel Stärke oder Zuckerpuder enthält.
- 2. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet , daß es den Wirkstoff in einsr Menge von 0,01-0,05 g pro 1 Tablette enthält.
- 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es als pharmazeutisches Lösungsmittel für Injektionslösungen Propylenglykol enthält.5· Arzneimittel nach Anspruch 1. bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 1-2 Gew.% enthält. .50982S/101S
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---|---|---|---|
SU1979715A SU552971A1 (ru) | 1973-12-18 | 1973-12-18 | Антигистаминное и противоаллергическое средство "фенкарол" |
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DE2454791C2 DE2454791C2 (de) | 1986-03-27 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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1973
- 1973-12-18 SU SU1979715A patent/SU552971A1/ru active
-
1974
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- 1974-12-11 FR FR7440809A patent/FR2254340A1/fr active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Chimie Therapeutic, 4, 1966, S. 207-208 * |
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---|---|
FR2254340B1 (de) | 1978-07-07 |
SU552971A1 (ru) | 1977-04-05 |
FR2254340A1 (en) | 1975-07-11 |
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