DE2454791A1 - Arzneimittel zur behandlung allergischer erkrankungen - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung allergischer erkrankungen

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DE2454791A1 DE19742454791 DE2454791A DE2454791A1 DE 2454791 A1 DE2454791 A1 DE 2454791A1 DE 19742454791 DE19742454791 DE 19742454791 DE 2454791 A DE2454791 A DE 2454791A DE 2454791 A1 DE2454791 A1 DE 2454791A1
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Leonid Nikolajewitsc Jachontow
Anna Dmitrijewna Janina
Michail Emmanuilowitsc Kaminka
Nadeschda Andrejewna Komarowa
Michail Dawydowit Maschkowskij
Eva Ewsejewna Michlina
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Description

PATENTANWÄLTE
dr. O. DITTMANN
K. L. SCHIFF
dr. A. ν. FÜNER
DIPL. ing. P. STRBHL
dr. TJ. SCHÜBEL-HOPF
Dipl. wo. D. BBBINGHAXJS
Vsesojusnyj Nautschno-Issledowatelskij Chimiko-Farmazewtitscheskij Institut imeni S.O.Ordschonikidse
D-8 MÜNCHEN QO MABIAHILFPLATZ 2 &
POSTADRESSE D-8 MÜNCHEN 95 POSTFACH 9SOl 60
TELEFON (089) 45 8354
TELEOR. AUROMARCPAT MÜNCHEN TELEX 6-23 565 AURO D
DA-15739 19. 11. 1974
ARZNEIMITTEL· ZUR BEHAlTDLUIiG ALLERGISCHER
ERKRANKUNGEN
Priorität vom 18. 12. 1973 UdSSR Nr. 1979715
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Arzneimittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen.
Erfindungsgemäß besteht das Arzneimittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen aus dem Wirkstoff (Chinuklidyl-3) -diphenylkarbinolhydrochlorid folgender Formel:
Ο"
OH
in Verbindung mit einem pharmazeutiscnen Füllmittel oder Lösungsmittel für Inöektionslösungen.
Das vorgeschlagene Präparat wird in der medizinischen Praxis zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet, in derer Pathogenese Histamin eine wichtige Rolle Süielt,
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und zwar bei Polyposen, Urtikaria, Quinkescheia ödem, Serumkrankiieit, vasomotorischer Rhinitis, juckenden Dermatosen, bei Nahrungsallergien und axi-er^i sehen Reaktionen infolge der ■Einnahme von verschiedenen Arzneimitteln, darunter Antibiotika.
Dem Wirkungsmechanismus nach ist das erfindungsgemäße Präparat ein Histaminantagonist, der bei der Antigen-Antikörper-Reaktion freigesetzt wird.
Im Versuch an narkotisierten Meerschweinchen (nach der Methode von Konzett-Rößler, 194-0) vermindert oder beugt das vorgeschlagene Präparat in einer Dosis von 0,1-0,2 mg/kg intravenös der bronchokonstriktorisehen Histaminwirkung vor. In diesen Versuchen übertrifft das Präparat um das 1,5-2-fache .Dimedrol (Diphenhydraminhydrochlorid) der Wirksamkeit und der Wirkungsdauer nach.
·. Das erfindungsgemäße Präparat übt einen verhältnismäßig kleinen Einfluß auf den durch Serotonin (^-Kydroxjtryptamia.) ' oder Azetylcholin hervorgerufenen Bronchospasmus aus.
Bei narkotisierten Katzen beugt das erfindungsgemäß vorgeschlagene Präparat in Dosen von 0,2-0,5 mg/kg intravenös der hypotensiven Histaminwirkung (1μ g/kg) vor, das auch intravenös eingeführt wird.
Bei nicht narkotisierten Merschweinchen schützt das erfindungsgemäße Präparat bei der Einführung in den Magen (5Ο-5Ο mg/kg) während 2-3 Stunden die Tiere vor der Intoxika-
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tion (Dyspnoe, Apnoe, klonisch-tonische Krämpfe) völlig, die durch das Aerosol der 1,5%igen Eistaminlösung bei einer ununterbrochenen Einwirkung während 500 Sekunden hervorgerufen wird. Dimedrol verlängert unter den analogen Versuchsbedingungen und bei derselben Dosierung schon eine Stunde nach der Einführung die latente Periode der Intoxikationsäußerung von 55 (58·*52) Sekunden in der Kontrolle auf 175 (264-J62) Sekunden in der Versuchsgruppe (bei P^0,05). In diesen Versuchen verteidigt Dimedrol die Tiere während 4-5 Stunden vor dem durch Histaminaerosol erzeugten letalen Ausgang; die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats hält gegen 10-12 Stunden vor.
Das erfindungsgemäße Präparat beugt vor oder vermindert bedeutend bei der Einführung in den Magen in einer Dosis von 50 mg/kg während 12-18 Stunden die Ophthalmoreaktion (Konjunktivahyperämie und - ödem) bei Meerschweinchen, welche durch das Einträufeln der 2%igen Hi st amini ö sung in den Konjunktivalsack hervorgerufen wird.
Die Wirkung von Dimedrol ist in analogen Versuchen schwächer ausgeprägt und hält 8-10 Stunden an.
Bei den mit Ovalbumin aktiv sensibilisierten Meerschweinchen übt das erfindungsgemäße Präparat in Dosen von 25 mg/kg intraperitoneal und 50 mg/kg in den Magen eine ausgeprägte antiallergische Wirkung bei der Aerosolein-
25/101S
■wirkung der 25?&Lgen Ovalbuminlösung während 10 Minuten aus, indem es die latente Periode verlängert oder den Äußerungen der anaphylaktisehen Eeaktion völlig vorbeugt (Atmungsstörung, klonisch-tonische Krämpfe).
Das erfindungsgemäße Präparat übt bei verschiedenen Einführungsformen eine antiödematöse und antianaphylaktoide Wirkung aus. Bei nicht narkotisierten Ratten wird bei der intraperitonealen Einführung des erfindungsgemäßen Präparats in einer Dosis von 25 mg/kg und bei der Einführung in den Magen in einer Dosis von 50 mg/kg das Ödem des Ibisses der hinteren Extreinität zuverlässig (bei P^ 0,05) mehr als um das 2fache vermindert, das durch die subplantare Einführung von Serotonin (5 U g nach der Base), Formalin (0,2 ml 2%iger Lösung) Dextran (0,1 ml Geiger Lösung) hervorgerufen wird· Diesen Indices nach übertrifft das erfindungsgemäße Präparat Dimedrol bedeutend und ist wirksamer als Diprazin (Promethazin).
Das erfindungsgemäße Präparat (25 mg/kg subkutan) übt eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung bei einer chronischen aseptischen Entzündung aus, die durch die Implantation von Wollkügelchen unter die Haut der Ratten ausgelöst wird; diesem Index nach übertrifft es Dimedrol.
Eine vielseitige pharmakologische und .toxikologische Untersuchung des erfindungsgemäßen Präparats hat ergeben,
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daß dieses Präparat verhältnismäßig wenig das kardiovaskuläre System, den Magendarmkanal und die Ausscheidungsorgane beeinflußt.
Eine wichtige Besonderheit des erfindungsgemäßen Präparats besteht darin, daß es keine Hemmwirkung auf das Zentralnervensystem ausübt. Die meisten gegenwärtigen Antihistaminika (Dimedrol, Pipolphen, Suprastin u.a.) üben eine starke sedative Wirkung aus, was deren Anwendung bei der ambulanten Behandlung, besonders bei Intellektuellen und bei den Personen stark begrenzt, deren Beruf schnelle phychische und physische Reaktionen verlangt (z.B. Transportleiter).
Das erfindungsgemäße Präparat beeinflußt nicht im Versuch an verschiedenen Tierarten (Mäuse, Ratten, Kaninchen, Katzen) bei verschiedenen Einführungsverfahren die spontane motorische Aktivität, die Summierungsfähigkeit des Zentralnervensystems, es verlängert nicht die Wirkung verschiedener Schlafmittel, übt keinen Einfluß auf das Elektroenzephalogramm und die latente Periode der bedingten Reflexe aus.
Bei der einmaligen Einführung (nach verschiedenen Verfahren) den Mäusen, Hatten, Meerschweinchen, Katzen, und Hunden beeinflußt das erfindungsgemäße Präparat bedeutend weniger als Dimedrol (Diphenhydramin) und besonders als Diprazin (Promethazin) den Allgemeinzustand und das Benehmen der Tiere.
Das erfindungsgemäße Präparat ist verhältnismäßig wenig
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toxisch; seine durchschnittliche Lebaldosis (LD^q) bei Mäusen bei der einmaligen intravenösen Einführung beträgt 62 mg/kg, bei der Einführung in den Magen 570 mg/kg. Bei Dimedrol beträgt LD1-Q 59 mg/kg bzw. 210 mg/kg, und Diprazin (Promethazin) ruft aas Untergehen der Hälfte der Eiere bei ' der intravenösen Einführung in einer Dosis von 25 mg/kg hervor.
Bei den Ratten beträgt LD50 des erfindungsgemäßen Präparats bei der Einführung in den Magen 440 mg/kg; bei den Meerschweinchen ist die absolute Letaldosis 500 mg/kg gleich.
Bei den wiederholten Einführungen in einer verhältnismäßig hohen Dosierung wird das erfindungsgemäße Präparat von den Versuchstieren gut vertragen. Bei den Ratten übt das Präparat bei d er 22-maligen Einführung in den Liagen in einer Dosis, die I/4 der LD™ beträgt, keinen wesentlichen Einfluß auf den Allgeiaeinzustand und das Benehmen der Tiere, auf das periphere Blutbild, auf biochemische Blut- und Harnindexe aus. Unter den genannten Versuchsbedingungen löst das Präparat keine pathomorphologisehen Veränderungen der inneren Organe aus.
Bei Ratten übt das erfindungsgemäße Präparat in
Dosen, die 3/4 der LD™ betragen, bei der einmaligen peroralen Einführung in verschiedenen Schwangerschaftsfristen keine embryotoxische und teratogene Wirkung aus.
Das erfinciungst,emäße Präparat wurde an 2^0 Kranken im
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Alter von 18 bis 70 Jahren kliniscu unuexsucht, die an allergischen Erkrankungen von 3 Monaten bis 10 Jahren litten und mit verschiedenen Antihistaminika behandelt wurden.
Die Behandlung ait dem erfindungsgemäßen Präparat wurde in al-lergologischen Kabinetten (Ambulant) und unter den sta- ■ tionären Bedingungen durchgeführt.
Die meisten stationären Kranken wurden mit schweren oder langwierig verlaufenden allergischen Reaktionen und nicht selten mit begleitenden Erkrankungen des kardiovaskulären Systems und des Magendarmkanals im Krankenhaus eingelieferte
Das Präparat wurde angewandt bei akuter und chronischer Urtikaria, Heuschnupfen, Quinkeschem ödem, Hautjucken, chronischem Ekzem, bei polysyndromatischen Unverträglichkeitserscheinungen (Arthropathie, Eosinophilie, Temperaturanstieg), bei lüermatoblepharokonjunktivitis und bei Bronchialasthma.
Bei Bronchialasthma war . das Präparat wenig wirksam..
Bei Dermatoblepharokonjunktivitis und einigen anderen allergischen Augenerkrankungen wurde ä&s Präparat per os (1 Tablette zu 0,025 g 3-4 Mal täglich) angewandt. Daa Präparat übte eine befriedigende therapeutische Yiiirkung aus. Der terapeutische Effekt wurde bedeutend höher und die Behandlungskur kürzer (von 18-20 Tage auf 12-15 Tage), wenn gleichzeitig Kortikosteroide .(Dexamethason) lokal angewandt wurden.
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Das Präparat war bei Kranken mit akuter und chronischer Urtikaria, bei Heuschnupfen, vasomatorischer Rhinitis, Quinkeschem ödem, Hautjucken, chronischem Ekzem, bei polysyndromatischen Unverträglichkeitserscheinungen hoch
effektiv.
Allergene bei den genannten Erkrankungen waren: Blütenstaub, Hausstaub, Nahrungsmittel, synthetische Arzneimittel, Antibiotika, Seren.
Das Präparat wurde selbständig ("pane zusätzliche desensibilisierende Therapie) peropal von 2 bis 6 Tabletten (zu 0,025 g) täglich gewöhnlich sofort nach dem Essen angewandt .
Schon in den ersten drei Behandlungstagen wurden die Verbesserung des Krankenzustandes, die Verminderung der Hautausschläge und die Juckreizlinderung nachgewiesen.
Eine volle Ausheilung oder eine bedeutende Zustandeverbesserung wurde bei 65-85$ der Kranken bei der Medikation während 12-18 Tage verzeichnet.
Es wurde auch festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat bei Kranken mit einer sich entwickelten Gewöhnung an andere Antihistaminika effektiv war.
Erfindungsgemäß besteht das vorgeschlagene Präparat
aus dem Wirkstoff (Chinuklidyl-3) -diphenylkarbinolhydrochlorid in Verbindung mit einem pharmazeutischen Itillmitt el oder Lösungsmittel für Injeütionslösungen. Als Füllmittel
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wird vorzugsweise Stärke oder Zuckerpuder verv/andt. Der Wirkstoffgehalt in einer lablette beträgt von 0,01 bis 0,05 s.
Als pharmazeutisches Lösungsmittel für Injektionslösungen ist es zweckmäßig Propylenglykol zu verwenden. Der Wirkstoffgehalt in der InQektionslösung beträgt 1-2 Gew.%.
Der Wirkstoff (Chinuklidyl-5) - diphenylkarbinolhydrochlorid wird vorzugsweise folgenderweise hergestellt.
Chinuklidin-J-karbonsäureäthylester wird in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther gelöst. Danach wird es unter Abkühlung auf -5° +100C mit Aryl- oder Heterylmetallen (z.B., Phenyllithium, PhenylmagnesiumbiOmid) umgesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden stehengelassen, auf 0+100C abgekühlt, es wird (Chinuklidyl-3) - dipenylkarbinol isoliert, das durch die Behandlung mit alkoholischer Chlorwasserstofflösung in (Chinuklidyl-2) - diphenylkarbinolhydrochlorid übergeführt wird. ' "■"-■·
Das vorgeschlagene Präparat wird von den Kranken gut vertragen und übt keinen hemmenden Einfluß auf das Zentralnervensystem aus.
Jedoch wurde bei den Kranken über 60 Jahre oder bei den mit schweren Begleiterkrankungen geschwächten Kranken in einzelnen Fällen eine "sedative" Präparatwirkung nachgewiesen.
5Ö9 82S/1Ö1S '
Bei Kranken mit schweren Begleiterkrankungen des Magendarmkanals (Gastritis, Cholezystitis, Kolitis) sind kurzweilige Dyskomforterscheinungen möglich, die schnell (1-2 Tage) selbständig ohne Absetzen des Präparats oder Dosxsreduzierung vergehen.
Das Präparat ist vorsichtig bei Kranken mit begleitenden kardiovaskulären Erkrankungen (Hypertonie, koronare Insuffizienz) oder schweren Nierenerkrankungen anzuwenden.
Das erfindungsgemäße Präparat ist in kühlem lichtgeschütztem Ort (B-Liste) aufzubewahren.
5 0 9 Ö 2 S / 1 0 1 S

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    Arzneimittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen , dadurch gekennzeichnet, daß es .den Wirkstoff (Chinuklidyl-3) - diphenylkarbinol hydrochloric! folgender Formel:
    in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllmittel oder Lösungsmittel für Injektionslösungen enthält.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es als Füllmittel Stärke oder Zuckerpuder enthält.
  3. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet , daß es den Wirkstoff in einsr Menge von 0,01-0,05 g pro 1 Tablette enthält.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es als pharmazeutisches Lösungsmittel für Injektionslösungen Propylenglykol enthält.
    5· Arzneimittel nach Anspruch 1. bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 1-2 Gew.% enthält. .
    50982S/101S
DE2454791A 1973-12-18 1974-11-19 Verwendung von (Chinuclidyl-3)-diphenylcarbinolhydrochlorid zur Behandlung allergischer Erkrankungen Expired DE2454791C2 (de)

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