DE4336640A1 - Neue Metallchelate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel - Google Patents
Neue Metallchelate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale ArzneimittelInfo
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- Organic Chemistry (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallchelaten
zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler, insbe
sondere antiretroviraler Wirkung. Gegenstand der Erfindung
sind außerdem neue Metallchelate, Verfahren für deren Her
stellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthal
ten.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallchelaten
der allgemeinen Formel I
in der
-n und m unabhängig voneinander 1 oder 0 sein können, wobei bei n oder m =1 X und Y unabhängig voneinander =CH- oder Stickstoff bedeuten und bei n oder m = O X und Y unabhängig vonein ander <NH, Schwefel oder Sauerstoff sind,
-R₁-R₆ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄- Alkoxy oder, gegebenenfalls substituiertes, Phenyl bedeuten,
-R₇-R₁₀ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy darstellen,
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt und
-r,p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
zur Herstellung von Arzneimitteln mit viraler und insbesondere antiretroviraler Wirkung.
-n und m unabhängig voneinander 1 oder 0 sein können, wobei bei n oder m =1 X und Y unabhängig voneinander =CH- oder Stickstoff bedeuten und bei n oder m = O X und Y unabhängig vonein ander <NH, Schwefel oder Sauerstoff sind,
-R₁-R₆ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄- Alkoxy oder, gegebenenfalls substituiertes, Phenyl bedeuten,
-R₇-R₁₀ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy darstellen,
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt und
-r,p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
zur Herstellung von Arzneimitteln mit viraler und insbesondere antiretroviraler Wirkung.
Als Anionen kommen anorganische und organische in Frage,
die wasserlösliche Salze bzw. schwer wasserlösliche Salze,
deren pK-Wert kleiner als 16 ist, bilden, und die physiolo
gisch verträglich sind, wie z. B. Sulfat, Carbonat, Haloge
nid, Vanadat, Perchlorat, Glukonat, Acetat oder Propionat.
Bevorzugte Anionen sind Vanadat (VO₄3-), Carbonat und
Perchlorat.
C₁-C₃-bzw. C₁-C₄-Alkyl oder -Alkoxy beinhaltet geradkettige
oder verzweigte, gesättigte Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl,
Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl oder t-Butyl.
Bevorzugte Metallchelate der allgemeinen Formel I sind sol
che, in denen n und m = 1 sind sowie X und Y =CH- bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Metallchelate der Formel I, in
denen m = 1, X =CH-, n = 0 und Y <NH bedeuten. Besonders
bevorzugte Chelate sind solche, in denen Me Cu(II) ist.
Bevorzugte Substituenten R₁ - R₆ sind Wasserstoff und C₁-
C₄-Alkyl. Bevorzugte Substituenten R₇-R₁₀ sind Wasserstoff
und CH₃
Für den Fall, daß m oder n=0 sind, sind die Substituenten R₁ oder R₄ nicht vorhanden.
Für den Fall, daß m oder n=0 sind, sind die Substituenten R₁ oder R₄ nicht vorhanden.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der
Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufwei
sen. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Pro
phylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das
Herpes-Simplex-Virus, das Cytomegalie-Virus, Pappilloma-Vi
ren oder das Epstein-Barr-Virus oder insbesondere durch
Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II sowie die
Lenti-Viren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-I
oder -II verursacht werden.
Besonders geeignet sind die Verbindungen der Formel I zur
Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen
HIV-Infektion beim Menschen wie dem fortgeschrittenen Sta
dium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen
Vollbild von AIDS.
Überraschenderweise können die Substanzen speziell über die
Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase oder über ei
nen Kettenabbruch der wachsenden DNA-Kette bzw. über eine
Hemmung der NF-Kb abhängigen Virusexpressionen (NF-Kb:
Nuclearfactor Kb, Transkriptionsfaktor) die Vermehrung von
Retroviren beeinflussen. Von besonderem therapeutischen
Interesse ist dabei die Hemmung der Virusproduktion in HIV-
infizierten Zellen, auch in AZT-resistenten Zellinien. Zur
Behandlung von AIDS ist heute nur 3′-Azido-3′-desoxythymi
din (DE-A 36 08 606) bei AIDS-Patienten zugelassen. Jedoch
machen toxische Nebenwirkungen des AZT auf das Knochenmark
bei etwa fünfzig Prozent der behandelten Patienten Blut
transfusionen erforderlich. Die Verbindungen der allgemei
nen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken an
tiretroviral ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cyto
toxisch zu sein. Daneben ersetzen sie fehlende Superoxid
dismutase-Aktivität in HIV-infizierten Zellen. Die erfin
dungsgemäßen Verbindungen wirken im Gegensatz zu AZT anti
retroviral sowohl auf chronisch als auch auf akut infi
zierte Zellen.
Unter die allgemeine Formel I fallende Kupferchelate werden
in DE 39 12 642 als antirheumatisch und antitumoral wirksame
Verbindungen beschrieben. Insbesondere wird in dieser Of
fenlegungsschrift die Synthese von {[1-(2′-imidazolyl)-8-
(2′pyridyl)]-2,7-diazaoctadien-1.7] (N, N′, N′′, N′′′)}-
Kupfer (II)-Carbonat beschrieben. Diese Substanz entspricht
der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m = 1, n =
O, X =CH- und Y <NH bedeuten sowie Me zweiwertiges Kupfer,
p=1, r = 1 und A Carbonat sind.
Die neuen Metallchelate der allgemeinen Formel I werden in
analoger Art und Weise hergestellt, indem man äquimolare
Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
in der bei n = 1 Y =CH- oder Stickstoff bedeutet oder bei n
= 0 Y <NH, Schwefel oder Sauerstoff darstellt und R₁-R₃ die
oben genannten Bedeutungen haben,
und einer Verbindung der allgemeinen Formel III
und einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der bei m = 1 X =CH- oder Stickstoff bedeutet oder bei m
= 0 X <NH, Schwefel oder Sauerstoff darstellt und R₄-R₆ die
oben genannten Bedeutungen haben,
und eines Metallsalzes der allgemeinen Formel IV
und eines Metallsalzes der allgemeinen Formel IV
MerAp
in der
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion be deutet
-r,p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
gegebenenfalls unter Erwärmen in einem protischen oder gegebenenfalls aprotischen Lösungsmittel mit einem Te tramethylendiaminderivat der allgemeinen Formel V, bei neutralem bis alkalischem pH umsetzt
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion be deutet
-r,p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
gegebenenfalls unter Erwärmen in einem protischen oder gegebenenfalls aprotischen Lösungsmittel mit einem Te tramethylendiaminderivat der allgemeinen Formel V, bei neutralem bis alkalischem pH umsetzt
H₂N-CHR₇-CHR₈-CHR₉-CHR₁₀-NH₂ (V)
wobei R₇-R₁₀ die o.g. Bedeutungen haben.
Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur
Behandlung von viralen und retroviralen Infektionen können
in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral
appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikati
onsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen oder Transdermal-
Systeme. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur
Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze
wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer,
höhermolekulare Fettsäuren wie Stearinsäure, Gelatine,
Agar-Agar, Kalziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und
pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie
Polyethylenglykole etc. enthält. Für orale Applikationen
geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-
oder Süßstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden in üblicher Art
und Weise hergestellt, indem man mindestens ein Metall
chelat der allgemeinen Formel I mit üblichen Träger
und/oder Hilfsstoffen formuliert.
Die Dosierung des Arzneimittels hängt von verschiedenen
Faktoren wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder indi
viduellem Zustand ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden üblicherweise in Mengen von 0,1 bis 100 mg, vorzugs
weise 0,2 bis 80 mg pro Tag und pro Kilogramm Körpergewicht
appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2 bis 5
Applikationen zu verteilen. Die Tabletten können jedoch
auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Appli
kationen pro Tag auf 1 bis 3 vermindert.
4 mMol Pyridin-2-aldehyd und 2 mMol Kupfer (II)-Vanadat
[Cu₃(VO₄)₂] werden unter Rühren langsam mit 2 mMol Putre
scin in 2 ml Wasser bei pH 9 und 25°C versetzt. Die sofort
kristallisierenden blauen Nadeln werden abfiltriert, mit
Wasser und Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 68% der Theorie. Die CHN-Analyse sowie
Kupfer-Bestimmung ergibt 95% Reinheit.
Claims (14)
1. Verwendung von Metallchelaten der allgemeinen Formel I
in der
- n und m unabhängig voneinander 1 oder 0 sein können, wobei bei n oder m =1 X und Y unabhängig voneinander =CH- oder Stickstoff bedeuten und
bei n oder m = O X und Y unabhängig vonein ander <NH, Schwefel oder Sauerstoff sind,
-R₁-R₆ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁- C₄-Alkoxy oder, gegebenenfalls substituier tes, Phenyl bedeuten,
-R₇-R₁₀ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy darstellen,
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt und
- r, p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind,wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.
- n und m unabhängig voneinander 1 oder 0 sein können, wobei bei n oder m =1 X und Y unabhängig voneinander =CH- oder Stickstoff bedeuten und
bei n oder m = O X und Y unabhängig vonein ander <NH, Schwefel oder Sauerstoff sind,
-R₁-R₆ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁- C₄-Alkoxy oder, gegebenenfalls substituier tes, Phenyl bedeuten,
-R₇-R₁₀ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy darstellen,
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt und
- r, p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind,wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.
2. Verwendung von Metallchelaten gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß m und n 1 sind sowie X und Y =CH-
bedeuten.
3. Verwendung von Metallchelaten gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß m = 1, X =CH-, n = 0 und Y <NH be
deutet.
4. Verwendung von Metallchelaten gemäß einem der Ansprüche
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß A Vanadat ist.
5. Verwendung von Metallchelaten gemäß einem der Ansprüche
1-4, dadurch gekennzeichnet, daß Me Cu (II) ist.
6. Verwendung von Metallchelaten gemäß einem der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₁-R₁₀ Wasserstoff
sind.
7. Metallchelate der allgemeinen Formel I
in der
- n und m unabhängig voneinander 1 oder 0 sein können, wobei bei n oder m =1 X und Y unabhängig voneinander =CH- oder Stickstoff bedeuten und
bei n oder m = 0 X und Y unabhängig vonein ander <NH, Schwefel oder Sauerstoff sind,
-R₁-R₆ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁- C₄-Alkoxy oder, gegebenenfalls substituier tes, Phenyl bedeuten,
-R₇-R₁₀ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy darstellen,
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt
und
- r, p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
mit Ausnahme der Verbindung, in der m=1, X =CH-, n = 0, Y <NH, Me Cu(II), p = 1, r = 1 und A Carbonat be deutet.
- n und m unabhängig voneinander 1 oder 0 sein können, wobei bei n oder m =1 X und Y unabhängig voneinander =CH- oder Stickstoff bedeuten und
bei n oder m = 0 X und Y unabhängig vonein ander <NH, Schwefel oder Sauerstoff sind,
-R₁-R₆ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁- C₄-Alkoxy oder, gegebenenfalls substituier tes, Phenyl bedeuten,
-R₇-R₁₀ unabhängig voneinander gleich oder verschie den sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy darstellen,
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt
und
- r, p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
mit Ausnahme der Verbindung, in der m=1, X =CH-, n = 0, Y <NH, Me Cu(II), p = 1, r = 1 und A Carbonat be deutet.
8. Metallchelate gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß m und n 1 sind sowie X und Y =CH bedeuten.
9. Metallchelate nach einem der Ansprüche 7 oder 8, da
durch gekennzeichnet, daß A Vanadat bedeutet.
10. Metallchelate nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß Me Cu(II) ist.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Kupferchelat ge
mäß einem der Ansprüche 7 bis 10 und übliche Träger-
und Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Metallchelaten gemäß einem der Ansprüche
7 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand
lung von viralen und retroviralen Infektionen.
13. Verwendung von Metallchelaten gemäß Anspruch 12 zur Be
handlung von AIDS und ARC.
14. Verfahren zur Herstellung von Metallchelaten der Formel
I gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
äquimolare Mengen einer Verbindung der allgemeinen For
mel II
in der bei n = 1 Y =CH- oder Stickstoff bedeutet oder
bei n = 0 Y <NH, Schwefel oder Sauerstoff darstellt
und R₁-R₃ die o.g. Bedeutungen haben,
und einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der bei m = 1 X =CH- oder Stickstoff bedeutet oder bei m = 0 X <NH, Schwefel oder Sauerstoff darstellt und R₄-R₆ die o.g. Bedeutungen haben,
und eines Metallsalzes der allgemeinen Formel IV
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt und
- r, p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
gegebenenfalls unter Erwärmen in einem Lösungsmittel mit einem Tetramethylendiaminderviat der allgemeinen Formel VH₂N CHR₇-CHR₈-CHR₉-CHR₁₀-NH₂ (V)in der R₇-R₁₀ die oben genannten Bedeutungen haben, bei neutralem bis alkalischem pH umsetzt.
und einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der bei m = 1 X =CH- oder Stickstoff bedeutet oder bei m = 0 X <NH, Schwefel oder Sauerstoff darstellt und R₄-R₆ die o.g. Bedeutungen haben,
und eines Metallsalzes der allgemeinen Formel IV
-Me zweiwertiges Kupfer oder Kobalt oder dreiwer tiges Mangan bedeutet,
-A ein ein-, zwei- oder dreiwertiges Anion dar stellt und
- r, p unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind, wobei bei p=1 r nicht 2 oder 3 sein kann sowie p und r nicht gleichzeitig 2 oder gleichzeitig 3 sein können
gegebenenfalls unter Erwärmen in einem Lösungsmittel mit einem Tetramethylendiaminderviat der allgemeinen Formel VH₂N CHR₇-CHR₈-CHR₉-CHR₁₀-NH₂ (V)in der R₇-R₁₀ die oben genannten Bedeutungen haben, bei neutralem bis alkalischem pH umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934336640 DE4336640A1 (de) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | Neue Metallchelate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934336640 DE4336640A1 (de) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | Neue Metallchelate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4336640A1 true DE4336640A1 (de) | 1995-04-27 |
Family
ID=6501133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934336640 Withdrawn DE4336640A1 (de) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | Neue Metallchelate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4336640A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608606A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | 3'-azido-3'-deoxythymidin oder eine, ein pharmazeutisch vertraegliches derivat davon enthaltende pharmazeutische formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1993
- 1993-10-22 DE DE19934336640 patent/DE4336640A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608606A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | 3'-azido-3'-deoxythymidin oder eine, ein pharmazeutisch vertraegliches derivat davon enthaltende pharmazeutische formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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