DE4335523A1 - Antiallergikum - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein als Nasenspray oder -tropfen applizierbares Antiallergikum, das insbesondere gegen Pollenallergie wirksam ist.

Aus DE-A 41 29 396 ist bekannt, niedermolekulare Huminate als entsprechende Nasenarznei einzusetzen, wobei als besonders günstige Wirkung die Tatsache beobachtet wurde, daß sich nach mehrmaligem Gebrauch die Wirkungsdauer verlängert, so daß bei manchen Versuchspersonen nach mehrtägigem Gebrauch des Mittels an Tagen mit niedriger Pollenbelastung keine Applikation des Mittels notwendig war.

Es ist Aufgabe der Erfindung, diesen positiven Effekt zu verstärken, um die Anzahl der Applikationen während der Zeit der Pollenbelastung weiter zu verringern.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Antiallergikum gemäß der Ansprüche 1 bis 7.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Verstärkung der Wirkung durch eine Kombination von Huminaten mit Hydroxiphenylalkanolaminen erreicht wird, wenn eine wäßrige Lösung der beiden Komponenten, bzw. eines Adduktes aus beiden Komponenten als Nasenspray oder -tropfen verwendet wird.

Es ist aus DE-OS 17 92 228 und DE-OS 19 25 699 bekannt, daß Hydroxiphenylalkanolamine gegen Heuschnupfen wirksam sind, wenn sie oral appliziert werden. Desgleichen sind aus DE-OS 31 29 872 und DE-OS 37 16 863 oral einzunehmende Kombinationspräparate bekannt, die die Wirkung der Hydroxiphenylalkanolamine verbessern.

Trotzdem ist aus diesem Stand der Technik nicht abzuleiten, daß die Hydroxiphenylalkanolamine, mit bestimmten Huminaten kombiniert als Nasenspray oder -tropfen eingesetzt, deren Wirkung und Wirkungsdauer wesentlich verbessern.

Die Verbesserung besteht darin, daß auch bei sensiblen allergischen Personen nach mehrmaliger Applikation des erfindungsgemäßen Antiallergikums als Nasenspray oder -tropfen tagelang trotz Pollenbelastung keine Heuschnupfensymptome mehr auftreten, so daß es z. B. während einer üblicherweise 6-wöchigen Heuschnupfenperiode ausreicht, in der ersten Woche das erfindungsgemäße Antiallergikum jeweils ein- bis zweimal am Tage zu applizieren und in den folgenden drei Wochen lediglich gelegentliche Anwendungen des Mittels ausreichen, um beschwerdefrei zu sein, während insgesamt die Zeit der Pollenempfindlichkeit verkürzt wird.

Das erfindungsgemäße Antiallergikum enthält Ammonium- oder Alkalihuminate und Hydroxiphenylalkanolamin der allgemeinen Formel

in Form eines an sich bekannten wasserlöslichen Salzes, wobei die OH-Gruppe in m- oder p-Stellung steht und R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe und R₃ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Methyl- oder Methoxigruppe bedeuten.

Die beiden, in synergistischer Weise wirkenden Komponenten werden in Wasser gelöst, beide jeweils in einer Konzentration von 0,5 bis 2,5 Gew.-%, wobei die Konzentrationen der beiden Substanzen gleich oder verschieden sein können.

In einer bevorzugten Ausführung besteht das Mittel aus einem jeweils 1%igen Lösung von Hydroxiphenylalkanolammoniumsalz und Alkalihuminat in Wasser.

Es wurde gefunden, daß die beiden Komponenten innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach dem Vermischen ein Addukt bilden. Dieser Vorgang ist dünnschichtchromatographisch zu verfolgen.

Das Addukt ist bis 60°C thermostabil und beständig gegen schwache Laugen (etwa bis pH 10) sowie gegen Oxidations- und Reduktionsmittel. Es stellt somit eine Stabilisierung der an und für sich empfindlichen Huminatkomponente dar.

In stark saurem Medium (pH 3) wird das Addukt gespalten. Desgleichen wurde bei einem Addukt aus Hydroxyphenylalkanolamin und Huminaten mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 D, bei einem Streubereich von 300 bis 1500 D gefunden, daß das Addukt auch durch Ultrazentrifugation bei einer nominellen Trenngrenze von 2500 D gespalten wird. Hydroxiphenylalkanolamine passieren die Membran während das Huminat zurückbleibt.

Das Mittel kann neben den beiden Komponenten, bzw. dem sie enthaltenden Addukt noch weitere Zusatzstoffe, wie etwa Salze zum Einstellen einer isotonischen Lösung, Konservierungs- oder Verdickungsmittel enthalten.

Erfindungsgemäß einsetzbare und wirksame Huminate sind sowohl natürliche, niedermolekulare Ammonium- oder Alkalihuminate, wie sie aus DE-A 37 07 909 oder DE-A 37 36 623 bekannt sind, als auch synthetisch durch Oxidation von mehrwertigen Phenolen in schwach alkalischem wäßrigem Medium entsprechend DE-A 37 07 910 hergestellte niedermolekulare Ammonium- oder Alkalihuminate. Es sind dies dunkelbraune, wasserlösliche Produkte mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 D, bei einem Streubereich von 300 bis 1500 D.

Weiterhin wirksam sind aber auch natürliche und synthetische Huminate mit Molekulargewichten bis zu 50 000 D, sofern sie den folgenden Merkmalen entsprechen:

Sie sind physiologisch positiv wirksam, das heißt, sie haben heilende Eigenschaften, sind sehr gering toxisch und weder mutagen noch teratogen.

Ihre wäßrigen Lösungen zeigen keinen Tyndall-Effekt und fluoreszieren nicht. Entsprechende Prüfungen dieser Eigenschaften werden zweckmäßigerweise mit wäßrigen Lösungen in einer Konzentration durchgeführt, daß sie noch etwa 50% der Transmission des eingestrahlten Lichtes haben.

Beispiele für entsprechende, synthetische Huminate sind die gemäß DE-A 41 34 379 hergestellten Produkte.

Ebenso erfindungsgemäß einsetzbar und wirksam sind modifizierte Ammonium- oder Alkalihuminate.

Diese modifizierten Huminate, die aus DE-A 41 34 384 bekannt sind, werden hergestellt durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formeln

und/oder

wobei R₁, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und eine OH-Gruppe oder Wasserstoff darstellt, R₂ eine CO- oder CH₂-Gruppe bedeutet und R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Hydroxylgruppen darstellen.

Die als zweite Komponente eingesetzten Hydroxiphenylalkanolamine sind als Sympathomimetika bekannte Verbindungen. Aus dieser Gruppe bevorzugt sind Norfenefrin, Phenylefrin, Synephrin oder Etilefrin.

Beispiele Beispiel 1

Eine Lösung wird hergestellt durch Vermischen von 10 ml einer 1%igen wäßrigen Lösung eines Natriumhuminates mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000, bei einem Streubereich von 300 bis 1500 und 2 ml einer 1%igen wäßrigen Lösung von 2-Ethylamino-1-(3-hydroxiphenyl)-ethanol HCl. Die frisch angesetzte Lösung wird im Abstand von 10 Minuten dünnschichtchromatographisch untersucht (Kieselgelplatte 16 F, Schichtdicke 0,25 mm; Laufmittel: 95 Vol.-% Methanol und 5 Vol.-% Eisessig).

Zu Beginn zeigen sich zwei Spots (R_f-Werte 0,0 und 0,71). Bereits nach 10 Minuten hat sich der dem Hydroxyphenylalkanolamin entsprechende Fleck (R_f: 0,71) deutlich in seiner Intensität vermindert. 30 Minuten nach dem Ansetzen der Mischung hat der dem Hydroxyphenylalkanolamin entsprechende Spot lediglich noch eine Intensität von etwa 50% der Probe, die direkt nach dem Ansetzen chromatographiert wurde. Eine weitere Veränderung wird nicht beobachtet.

Beispiel 2

Eine Lösung wurde hergestellt durch Vermischen gleicher Volumina einer 1%igen wäßrigen Lösung eines Natriumhuminates mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000, bei einem Streubereich von 300 bis 1500 und einer 1%igen wäßrigen Lösung von 2-Ethylamino-1-(3-hydroxiphenyl)-ethanol HCl. Die Lösung wurde von Patienten die unter durch Pollenflug bedingten allergischen Reaktionen insbesondere im Nasen- und Augenbereich leiden, als Nasenspray verwendet, indem sie sich bei Auftreten der Heuschnupfensymptome mittels einer an sich bekannten und üblicherweise für Nasensprays verwendeten Vorratsflasche jeweils eine Dosis der Lösung in die Nase sprühten. Bei allen Patienten verringerten sich innerhalb von Minuten die Beschwerden. Die Nasen wurden frei, der Niesreiz verschwand, die Verquellung der Augen wurde reduziert. Unterwünschte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Andererseits wurde generell festgestellt, daß die Anzahl der notwendigen Applikationen wesentlich reduziert war.

Während einer üblicherweise 6-wöchigen Heuschnupfenperiode war es ausreichend, in der ersten Woche das erfindungsgemäße Allergikum jeweils ein- bis zweimal am Tage zu applizieren. In den folgenden drei Wochen reichten lediglich gelegentliche Anwendungen des Mittels aus, um beschwerdefrei zu sein, während insgesamt die Zeit der Pollenempfindlichkeit auf etwa 4 Wochen verkürzt war.

Claims (7)

1. Als Nasenspray oder -tropfen applizierbares Antiallergikum, dadurch gekennzeichnet, daß es in wäßriger Lösung Ammonium- oder Alkalihuminate und ein wasserlösliches Salz eines Hydroxiphenylalkanolamin der allgemeinen Formel bzw. ein Addukt aus diesen beiden Wirkstoffen enthält, wobei in der Formel die OH-Gruppe in m- oder p-Stellung steht und R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe und R₃ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Methyl- oder Methoxigruppe bedeuten.

2. Antiallergikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die beiden Komponenten jeweils in einer Konzentration von 0,5 bis 2,5 Gew.-% gelöst enthält.

3. Antiallergikum nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Konservierungsmittel sowie ggf. ein Verdickungsmittel enthält.

4. Antiallergikum nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Huminate natürliche oder synthetische Ammonium- oder Alkalihuminate mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bei einem Streubereich von 300 bis 1500 sind.

5. Antiallergikum nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Huminate natürliche oder synthetische Ammonium- oder Alkalihuminate mit einem Molekulargewicht bis zu 50 000 D sind, deren wäßrige Lösung keinen Tyndall-Effekt zeigen und nicht fluoreszieren.

6. Antiallergikum nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Huminate modifizierte Ammonium- oder Alkalihuminate sind, die durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formeln und/oder hergestellt wurden, wobei R₁, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und eine OH-Gruppe oder Wasserstoff darstellt, R₂ eine CO- oder CH₂-Gruppe bedeutet und R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Hydroxylgruppen darstellen.

7. Antiallergikum nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxiphenylalkanolamin Norfenefrin, Phenylefrin, Synephrin oder Etilefrin ist.