DE4324014A1 - Verfahren zur Herstellung einer in Wasser rekonstituierbaren Zubereitung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer in Wasser rekonstituierbaren ZubereitungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer in
physiologisch verträglichen Flüssigkeiten rekonstituierbaren festen Zube
reitung für den Wirkstoff Pantoprazol.
Aus EP-B-0166287 ist der Wirkstoff 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethyl-
2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol bekannt. Dieser Wirkstoff, der
unter dem International Nonproprietory Name (INN) Pantoprazol bekannt ist,
eignet sich insbesondere bei parenteraler Verabreichung in hervorragender
Weise zur Behandlung akuter blutender Magen-Ulzera. Zur intravenösen
Verabreichung wird vorteilhaft das Sesquihydrat des Natriumsalzes von
Pantoprazol eingesetzt. Dieses ist jedoch in wäßrigen Lösungen für eine
Lagerhaltung auch bei Kühlung nicht stabil genug. Auch die Einarbeitung des
Wirkstoffes in nichtphysiologische Lösungsmittel, wie z. B. Polyethylen
glykol führt nicht zu Lösungen, die bei Raumtemperatur gelagert werden
können. Diese Lösungen müssen bei 4°C bis 8°C gelagert werden. Weiterhin
nachteilig ist hierbei die bei diesen Temperaturen hohe Viskosität, die ein
dosiergenaues Entnehmen und Verdünnen mit Wasser für Injektionszwecke sehr
erschwert.
Es besteht daher ein Bedarf an einer für parenterale Zwecke geeigneten
festen Formulierung für Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, die eine
ausreichende Lagerstabilität bei Raumtemperatur über mindestens 18 Monate
besitzt und einfach auf die zu verabreichende Dosis in flüssiger Form
rekonstituierbar ist.
Zahlreiche Versuche, den Wirkstoff mit und ohne Hilfsstoffe zu
lyophilisieren, führten nicht zu brauchbaren Lyophilisaten. Aus den
Erfahrungen bei der Herstellung von Pantoprazol-Tabletten war zu erwarten,
daß der für Lyophilisierungen gebräuchliche Hilfsstoff Mannit geeignet sein
könnte. Jedoch führte das Lyophilisieren des Wirkstoffs in Gegenwart von
Mannit als Hilfsstoff nicht zu einer befriedigenden physikalischen Stabi
lität.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, unter be
stimmten Bedingungen Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat mit Saccharose als
Hilfsstoff zu einem Produkt mit den gewünschten Eigenschaften zu lyophili
sieren. Dies ist deshalb als überaus überraschend anzusehen, weil sich
Saccharose bei der Entwicklung von Pantoprazol-Tabletten als inkompatibel
mit dem Wirkstoff erwiesen hatte. Es wurde gefunden, daß diese Inkompati
bilität durch eine schnelle und effiziente Trocknung bei einer Produkt
temperatur von -25°C bis -30°C, vorzugsweise bei -27°C, während des
Lyophilisationsprozesses überwunden werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines
Lyophilisats von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, das dadurch gekenn
zeichnet ist, daß man Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von
Saccharose als Hilfsstoff bei einer Produkttemperatur von -25°C bis -30°C,
vorzugsweise bei einer Temperatur von -27°C, lyophilisiert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Saccharose als Hilfsstoff
enthaltendes Lyophilisat von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, hergestellt
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.
Zur Herstellung von 700 Einzeldosen wird eine Lösung von 31,57 g Panto
prazol-Natrium-Sesquihydrat und 25,31 g Saccharose in 1208,72 g Wasser für
Injektionszwecke hergestellt. 700 Vials werden mit je 1,8 ml dieser Lösung
befüllt.
Die Lyophilisierung wird wie folgt durchgeführt:
Der Kondensator wird auf -70°C vorgekühlt. Die Stellfläche wird mit den
Vials mit aufgesetztem Stopfen beladen und auf -32°C gekühlt. Nach Abkühlen
des Vialinhalts auf -27°C wird ein Vakuum von weniger als 0,58 mbar
angelegt. In einer ersten Trocknungsphase wird unter Nachregelung der
Temperatur der Stellfläche der Vialinhalt für acht Stunden auf -27°C
gehalten. In einer zweiten Trocknungsphase wird das Vakuum auf einen
möglichst kleinen Wert gebracht und danach die Temperatur um 5°C pro Stunde
erhöht bis 35°C erreicht sind. Bei dieser Temperatur wird das Lyophilisat
zwei Stunden lang getempert. Nach Fluten der Lyophilisationskammer mit
Stickstoff werden die Vials mit Stopfen verschlossen und nach Entnahme aus
der Lyophilisationskammer verbördelt.
Pro Vial sind 45,1 mg Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat enthalten. Zur
Verabreichung werden die Vialinhalte mit 10 ml physiologischer Kochsalz
lösung rekonstituiert und als klare Lösung injiziert.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung eines Lyophilisats von Pantoprazol-Natrium-
Sesquihydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßrige Lösungen von Panto
prazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von Saccharose als Hilfsstoff bei
einer Produkttemperatur von -25°C bis -30°C lyophilisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer
Temperatur von -27°C lyophilisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man über 6 bis 8
Stunden lyophilisiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem
zweiten Trocknungsschritt die Temperatur des Lyophilisats um 4°C bis 6°C
pro Stunde erhöht, bis eine Temperatur von 30°C bis 40°C erreicht ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend
das Lyophilisat bei einer Temperatur von 30°C bis 40°C ein bis drei Stunden
tempert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer
Temperatur von 35°C zwei Stunden tempert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Lyophilisation in Vials, enthaltend 40 bis 50 mg Pantoprazol-Natrium-
Sesquihydrat und 30 bis 40 mg Saccharose gelöst in 1,5 bis 2 ml Wasser,
durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in den Vials
45,1 mg Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat und 36,16 mg Saccharose in 1,8 ml
Wasser enthalten sind.
9. Lyophilisate von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat erhältlich nach den
Verfahren der Ansprüche 1 bis 8.
10. Lyophilisate von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat enthaltend pro
45,1 mg Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat 30 bis 40 mg Saccharose.
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