WO1996017607A1 - Verfahren zur herstellung eines lyophilisats von pantoprazol - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines lyophilisats von pantoprazol Download PDF

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    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of a solid preparation which can be reconstituted in physiologically compatible liquids for the active ingredient pantoprazole.
  • the active ingredient 5-difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -lH-benzimidazole is known from EP-B-0166287.
  • This active ingredient which is known under the International Nonproprietory Name (INN) pantoprazole, is particularly suitable for the treatment of acute bleeding gastric ulcers, particularly when administered parenterally.
  • the sesquihydrate of the sodium salt of pantoprazole is advantageously used for intravenous administration.
  • This is not stable enough in aqueous solutions for storage, even when cooling.
  • the incorporation of the active ingredient in non-physiological solvents, such as polyethylene glycol does not lead to solutions that can be stored at room temperature. These solutions must be stored at 4 ° C to 8 * C.
  • Another disadvantage here is the high viscosity at these temperatures, which makes it very difficult to dispense and dilute it with water for injection purposes.
  • pantoprazole sodium sesquihydrate which is suitable for parenteral purposes and which has sufficient storage stability at room temperature for at least 18 months and can be reconstituted in liquid form to the dose to be administered.
  • pantoprazole sodium sesquihydrate with sucrose as an auxiliary to give a product with the desired properties.
  • sucrose had proven to be incompatible with the active ingredient in the development of pantoprazole tablets. It has been found that this incompatibility can be overcome by rapid and efficient drying at a product temperature of -25 * C to -30 * C, preferably at -27'C, during the lyophilization process.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of a lyophilizate of pantoprazole sodium sesquihydrate, which is characterized in that pantoprazole sodium sesquihydrate in the presence of sucrose as an auxiliary at a product temperature of -25 * C to -30 * C, preferably at a temperature of -27 ° C, lyophilized.
  • Another object of the invention is a lyophilizate of pantoprazole sodium sesquihydrate containing sucrose as an adjuvant, produced by the process according to the invention.
  • a solution of 31.57 g of pantoprazole sodium sesquihydrate and 25.31 g of sucrose in 1208.72 g of water for injections is prepared to produce 700 individual doses. 700 vials are filled with 1.8 ml of this solution.
  • the lyophilization is carried out as follows:
  • the condenser is pre-cooled to -70'C.
  • the floor space is loaded with the Vi ⁇ as with a plug and cooled to -32 * C.
  • a vacuum of less than 0.58 mbar is applied.
  • the vial contents are kept at -27 ° C. for eight hours while adjusting the temperature of the floor space.
  • the vacuum is brought to the lowest possible value and then the temperature is increased by 5 * C per hour until 35 C are reached.
  • the lyophilizate is annealed at this temperature for two hours. After flooding the lyophilization chamber with nitrogen, the vials are closed with stoppers and crimped after removal from the lyophilization chamber.
  • Each vial contains 45.1 mg pantoprazole sodium sesquihydrate.
  • the vial contents are reconstituted with 10 ml of physiological saline and injected as a clear solution.
  • pantoprazole sodium sesquihydrate PPS
  • mannitol and sucrose The lyophilization of pantoprazole sodium sesquihydrate (PNS) with mannitol and sucrose was investigated by means of DSC (differential scanning calorimetry), the sizes Wg (residual moisture, ie water to be removed during secondary drying) and Tg (glass transition temperature of Lyophilisates) were determined.
  • the glass transition temperature determines the physical and chemical storage stability of the lyophilizate and should be as far as possible above the temperatures to be expected during storage.
  • Tg glass transition temperature

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung eines Lyophilisats von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat angegeben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man wäßrige Lösungen von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von Saccharose als Hilfsstoff bei einer Temperatur von -25 °C bis -30 °C lyophilisiert. Das Lyophilisat zeichnet sich durch eine leichte Rekonstituierbarkeit und eine gute Lagerfähigkeit aus.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Lyophllisats von Pantoprazol
Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer in phy¬ siologisch verträglichen Flüssigkeiten rekonstituierbaren festen Zube¬ reitung für den Wirkstoff Pantoprazol.
Stand der Technik
Aus EP-B-0166287 ist der Wirkstoff 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethyl-2- pyridyl)methylsulfinyl]-lH-benzimidazol bekannt. Dieser Wirkstoff, der un¬ ter dem International Nonproprietory Name (INN) Pantoprazol bekannt ist, eignet sich insbesondere bei parenteraler Verabreichung in hervorragender Weise zur Behandlung akuter blutender Magen-Ulzera. Zur intravenösen Verab¬ reichung wird vorteilhaft das Sesquihydrat des Natriumsalzes von Pantopra¬ zol eingesetzt. Dieses ist jedoch in wäßrigen Lösungen für eine Lagerhal¬ tung auch bei Kühlung nicht stabil genug. Auch die Einarbeitung des Wirk¬ stoffes in nichtphysiologische Lösungsmittel, wie z.B. Polyethylenglykol führt nicht zu Lösungen, die bei Raumtemperatur gelagert werden können. Diese Lösungen müssen bei 4°C bis 8*C gelagert werden. Weiterhin nachteilig ist hierbei die bei diesen Temperaturen hohe Viskosität, die ein dosierge¬ naues Entnehmen und Verdünnen mit Wasser für Injektionszwecke sehr er¬ schwert.
Es besteht daher ein Bedarf an einer für parenterale Zwecke geeigneten For¬ mulierung für Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, die eine ausreichende La¬ gerstabilität bei Raumtemperatur über- mindestens 18 Monate besitzt und ein¬ fach auf die zu verabreichende Dosis in flüssiger Form rekonstituierbar ist.
Zahlreiche Versuche, den Wirkstoff mit und ohne Hilfsstoffe zu lyophil isie- ren, führten nicht zu brauchbaren Lyophilisaten. Aus den Erfahrungen bei der Herstellung von Pantoprazol-Tabletten war zu erwarten, daß der für Lyophilisierungen gebräuchliche Hilfsstoff Mannit geeignet sein könnte. Je¬ doch führte das Lyophilisieren des Wirkstoffs in Gegenwart von Mannit als Hilfsstoff nicht zu einer befriedigenden physikalischen Stabilität.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, unter be¬ stimmten Bedingungen Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat mit Saccharose als Hilfsstoff zu einem Produkt mit den gewünschten Eigenschaften zu lyophili- sieren. Dies ist deshalb als überaus überraschend anzusehen, weil sich Sac¬ charose bei der Entwicklung von Pantoprazol-Tabletten als inkompatibel mit dem Wirkstoff erwiesen hatte. Es wurde gefunden, daß diese Inkompatibilität durch eine schnelle und effiziente Trocknung bei einer Produkttemperatur von -25*C bis -30*C, vorzugsweise bei -27'C, während des Lyophilisations- prozesses überwunden werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Ly¬ ophilisats von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von Saccharose als Hilfsstoff bei einer Produkttemperatur von -25*C bis -30*C, vorzugswei¬ se bei einer Temperatur von -27°C, lyophilisiert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Saccharose als Hilfsstoff enthaltendes Lyophilisat von Pantoprazol -Natrium-Sesquihydrat, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen. Herstel1unosbeiSDJel
Zur Herstellung von 700 Einzeldosen wird eine Lösung von 31,57 g Panto¬ prazol-Natrium-Sesquihydrat und 25,31 g Saccharose in 1208,72 g Wasser für Injektionszwecke hergestellt. 700 Vials werden mit je 1,8 ml dieser Lösung befüllt.
Die Lyophilisierung wird wie folgt durchgeführt:
Der Kondensator wird auf -70'C vorgekühlt. Die Stellfläche wird mit den Vi¬ als mit aufgesetztem Stopfen beladen und auf -32*C gekühlt. Nach Abkühlen des Vialinhalts auf -27'C wird ein Vakuum von weniger als 0.58 mbar ange¬ legt. In einer ersten Trocknungsphase wird unter Nachregelung der Tempera¬ tur der Stellfläche der Vialinhalt für acht Stunden auf -27*C gehalten. In einer zweiten Trocknungsphase wird das Vakuum auf einen möglichst kleinen Wert gebracht und danach die Temperatur um 5*C pro Stunde erhöht bis 35 C erreicht sind. Bei dieser Temperatur wird das Lyophilisat zwei Stunden lang getempert. Nach Fluten der Lyophilisationskammer mit Stickstoff werden die Vials mit Stopfen verschlossen und nach Entnahme aus der Lyophilisations¬ kammer verbördelt.
Pro Vial sind 45,1 mg Pantoprazol -Natrium-Sesquihydrat enthalten. Zur Ver¬ abreichung werden die Vialinhalte mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert und als klare Lösung injiziert.
Die Lyophilisierung von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat (PNS) mit Mannit und Saccharose wurde mittels DSC (Differential Scanning Calorimetry) unter¬ sucht, wobei insbesondere die Größen Wg (Restfeuchte, d. h. während der Se¬ kundärtrocknung zu entfernendes Wasser) und Tg (Glasübergangstemperatur des Lyophilisats) ermittelt wurden. Die Glasübergangstemperatur bestimmt die physikalische und chemische Lagerstabilität des Lyophilisats und sollte möglichst weit über den bei der Lagerung zu erwartenden Temperaturen lie¬ gen. Für ein erfindungsgemäßes Lyophilisat wurde eine Glasübergangstempera¬ tur Tg von 72"C ermittelt und eine Restfeuchte Wg von nur 1,3 %. Demgegen¬ über ergibt sich für ein Lyophilisat aus Mannit und PNS eine theoretische Glasübergangstemperatur Tg von lediglich 45°C (extrapoliert auf eine völlige Entfernung des Restwassers) und eine Restfeuchte Wg von 5,3 . In der Praxis erreicht man allerdings diesen Tg-Wert von 45*C bei weitem nicht, da sich nicht alles Wasser entfernen läßt. Anscheinend findet näm¬ lich während der Trocknung eine nicht kontrollierbare Kristallisation statt, bei der Wasser gebunden wird, das den weiteren Kristallisationspro- zeß beschleunigt und später nicht mehr entfernbar ist. Die erhaltenen Tg-Werte sind für eine Lagerung zu niedrig. Zudem zeigt sich eine langsame hydrolytische Zersetzung des PNS.
•
Demgegenüber ergibt PNS mit Saccharose ein amorphes Produkt, das seine ge¬ ringe Restfeuchte leicht abgibt ohne daß beim Trocknungsprozeß Wasser irre¬ versibel gebunden wird. Die Glasübergangstemperatur von 72*C wird reprodu¬ zierbar erhalten. Das Lyophilisat weist eine hohe physikalische und chemi¬ sche Stabilität auf.
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