DE4310012A1 - Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung - Google Patents
Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-MischungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft zum Aufbringen auf die Haut
vorgesehene, dermal und transdermal wirkende
Therapiesysteme, bei denen die Abgabe des Wirkstoffs an die
Haut durch Polymere gesteuert wird.
Für eine geregelte und kontinuierliche Freigabe von
Wirkstoffen an die Haut oder durch die Haut werden
üblicherweise Pflaster verwendet, bei denen eine Klebemasse
mit einer Pharmaka-haltigen Schicht und einer Trägerfolie
oder einem Stoffgewebe, zu einer mehrschichtigen Zubereitung
formuliert sind.
Als Klebemassen dienen zur Befestigung von flächigen
flexiblen Substraten auf der Haut druckempfindliche
Hauthaftkleber. Mit Hauthaftklebern lassen sich nicht nur
wirkstoffhaltige Substrate, wie Wundpflaster oder
medizinische Haftpflaster fest und dauerelastisch an der
Haut befestigen. Sie eignen sich auch zum Aufbau von
wirkstoffhaltigen, örtlich oder transdermal wirkenden, auf
der Haut haftenden Schichten, d. h. von Arzneimitteln mit
topischem oder systemischem pharmazeutischem Wirkstoff.
Vorteilhaft läßt sich diese Arzneiform als Depotpräparat für
die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes und damit auch
länger anhaltenden Wirkung einsetzen.
Im allgemeinen werden solche dermalen oder transdermalen
Systeme aus mehreren Schichten aufgebaut: Trägerfolie,
Depotschicht mit Arzneimittel, Diffusion kontrollierende
Schicht, auf der Haut haftende Schicht und Abdeckfolie, die
vor der Anwendung abgezogen wird. Es besteht jedoch zur
Vereinfachung der Herstellung oft der Wunsch, weniger
Schichten aufzubringen und die Funktion mehrerer Schichten
in einer zu vereinigen, im einfachsten Fall nur eine
Schicht, die auf der Haut klebt aber auch den Wirkstoff
enthält. Trägerfolie und Abdeckfolie haben dann nur die
Funktion einer Verpackung.
Für die Herstellung von Hauthaftklebern dienen klebrige
Polymere natürlicher oder synthetischer Herkunft. Als auf
der Haut fixierbare synthetische Polymere sind filmbildende
Poly(meth)acrylate, mit ihren durch die Herstellung
möglichen, großen Eigenschaftsvarietäten schon seit vielen
Jahren als Hauthaftkleber und für transdermale
therapeutische Systeme bekannt.
In der DE-OS 36 12 305 ist ein pharmazeutisches Mittel zur
lokalen und reizarmen Therapie der Psoriasis aus an sich
bekannten antipsoriatischen Wirkstoffen und aus
filmbildenden Polymeren in Lösung oder in Dispersion
beschrieben, aus dem sich nach Auftragung auf die befallene
Hautstelle, der therapeutisch wirksame Film bildet.
Aus der EP-A 0 394 956 sind anionische (Meth)acrylat-
Copolymerisate und aus der EP-A 0 415 055 sind kationische
(Meth)acrylat-Copolymerisate bekannt, die sich in Form ihrer
wassergelösten Salze in gleicher Weise zur Bildung von
Hauthaftklebern für Wundpflaster und für die Bildung eines
transdermal wirkenden, zum Aufbringen auf die Haut
vorgesehenen Arzneimittels eignen.
Die deutsche Patentschrift DE-C 32 08 853 beansprucht eine
pharmazeutische Verbundzubereitung für die Anhaftung auf der
Haut durch eine selbstklebende Masse, die auch die
pharmazeutische Wirksubstanz in einer höheren Konzentration
als es deren Löslichkeit in der Klebesubstanz entspricht,
enthält, bei der diese Mischung auf einem Polymerfilm
aufgebracht ist, den die Wirksubstanz durchwandern kann. Die
Anforderungen an die Klebeeigenschaften, Verträglichkeit,
Löslichkeit und Freigabefähigkeit werden danach am besten
von Acryl-Copolymeren erfüllt. Acryl-Copolymere, das sind
bevorzugt Copolymere mit wenigstens 50 Gew. -% an
Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat mit durchschnittlich
wenigstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Sie werden als
Lösung mit dem Wirkstoff zum transdermalen therapeutischen
System formuliert.
Poly(meth)acrylate sind wegen ihrer guten
Hautverträglichkeit ausgezeichnete Hilfsstoffe für dermale
Arzneiformen. Die Anwendung in Form organischer Lösungen ist
wegen der Feuergefährlichkeit und Toxizität der
Lösungsmittel und erheblichem technischem und
organisatorischem Aufwand zum Schutz des Bedienungspersonals
und Entsorgung der Lösungsmittel verbunden. Wäßrige
Dispersionen sind gefahrlos zu handhaben, doch erfordert das
Trocknen hohen Energieaufwand, sorgsam gesteuerte
Trocknungsprozeduren und damit ebenfalls komplizierte
technische Einrichtungen. Die einsetzbaren Dispersionen sind
außerdem anfällig gegen mikrobiologisches Wachstum, sind nur
begrenzt lagerstabil, können bei Wirkstoffzusatz koagulieren
und enthalten Emulgatoren, die die Funktion der Arzneiform
und deren Lagerstabilität, sowie die Verträglichkeit auf der
Haut, erheblich beeinträchtigen können.
Es wurde nun gefunden, daß man durch ein Aufschmelzen und
Ausstreichen (Hot-melt-Verfahren) von ausgewählten
Mischungen von Poly(meth)acrylaten in einfacher Weise
Arzneistoffe zur Abgabe an die Haut oder Schleimhaut
formulieren kann. Durch Abstimmung der Polymerkomponenten
mit den Wirkstoffen und weiteren Hilfsstoffen wie
Weichmacher, penetrationsfördernde Substanzen, u. a., ist es
nun möglich, die Wirkstoffabgabe an die Haut zu steuern und
therapiegerechte Freigabeprofile zu erzielen.
Die Polymer-Mischungskomponenten werden nach zwei
wesentlichen Gesichtspunkten ausgewählt:
- 1. Beeinflussung der Wirkstoffabgabe durch (Meth)acryl- Polymere, die funktionelle Gruppen enthalten
- 2. Beeinflussung des Schmelz- und Fließverhaltens durch Poly(meth)acrylate, die keine oder nur unerhebliche Mengen an funktionellen Gruppen enthalten. Weichmacher werden ggf. zur Herabsetzung der Schmelztemperatur und Verminderung der Schmelzviskosität zusätzlich benötigt.
Die Erfindung betrifft ein
schichtförmiges dermales therapeutisches System mit
verzögerter Wirkstoffabgabe mit mindestens einem
pharmazeutischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß
einer oder mehrere Schichten aus Mischungen von
Poly(meth)acrylaten aufgebaut und aus einer Schmelze
hergestellt werden und die Mischungskomponente 1 aus
(Meth)acryl-Polymeren besteht, die funktionelle Gruppen
enthalten, die Mischungskomponente 2 das Fließverhalten
reguliert und nur unerhebliche Mengen an funktionellen
Gruppen enthält.
Die polymeren Mischungskomponenten sind einmal filmbildende
Polymere auf (Meth)acrylat-Basis, die funktionelle Gruppen
enthalten, und durch Wechselwirkung mit dem System die
Wirkstoffabgabe beeinflussen können, und daneben Polymere
auf (Meth)acrylat-Basis, im wesentlichen aus C1- bis C12-
Alkylestern der (Meth)acrylsäure, mit höchstens nur
unerheblichen Mengen an Monomeren mit funktionellen Gruppen
aufgebaut, und die das Schmelz- und Fließverhalten der
polymeren Klebeschicht regulieren.
Die Molekulargewichte der erfindungsgemäß eingesetzten
Polymere liegen zwischen 10 000 und 2 000 000 g/Mol.
Zur Herabsetzung der Schmelztemperatur und Verminderung der
Schmelzviskosität der Polymermischung können gegebenenfalls
noch niedermolekulare Weichmacher zugesetzt werden.
Auch ist der Zusatz pharmazeutischer Hilfsstoffe wie
penetrationsfördernde oder -hemmende Substanzen,
Konservierungsstoffe, Farbstoffe u. a. möglich.
(1) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen
Hauthaftkleber werden als funktionelle Gruppen
enthaltende Poly(meth)acrylate, beispielsweise die für
das Überziehen von Arzneimitteln als ®Eudragit
bekannten Acrylharze eingesetzt. Diese Polymeren sind
Copolymerisate von Methacrylestern und Acrylestern und
gegebenenfalls auch weiteren Vinylmonomeren, mit
Monomeren mit funktionellen Gruppen, wodurch die
Polymeren kationischen, anionischen oder hydrophilen
Charakter haben. Die Zusammensetzung des funktionellen
Polymerisats sollte so sein, daß der daraus gebildete
Film zwar trocken und hart, aber nicht spröde ist.
Dieses Eigenschaftsbild zeigen Polymerisatfilme, deren
dynamische Glastemperatur (auch als Tmax der Tg(dym))
nach DIN 53 445 im Bereich von -10 bis 100 Grad C,
vorzugsweise 10 bis 60 Grad C liegt. Comonomere, die
den funktionellen Charakter der
(Meth)acrylat-Polymeren erbringen, sind beispielsweise
Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure für anionische
Polymere, oder N-Dimethylamino-ethylmethacrylat oder
-acrylat, N-[3-(Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-
methacrylamid für kationische Polymere oder
2-Hydroxyethyl(meth)acrylat,
2-Hydroxypropyl(meth)acrylat und Trimethylammonium
ethyl-(meth)acrylatchlorid für Polymere hydrophilen
Charakters.
Die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden
funktionellen Poly(meth)acrylate geschieht in bekannter
Weise wie üblich, durch Substanzpolymerisation,
Lösungspolymerisation oder
Emulsions(Dispersions)polymerisation. Für die Bereitung
der Polymermischungen wird das Polymere als Feststoff
in Form von Granulat bzw. Pulver mit Korngrößen von
etwa 0,1 bis 0,5 mm verwendet, wozu es nach der
Polymerisation, z. B. durch Granulierung von
extrudiertem Substanzpolymerisat, wie es beispielsweise
die kationischen Copolymerisate sind, oder durch
Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung von
Emulsionspolymerisaten mit Teilchengrößen von ca. 50
bis 500 µ, wie z. B. die Säuregruppen-haltigen
anionischen Poly(meth)acrylate, oder durch Eindampfen
bzw. durch Ausfällen von Polymerlösungen, gewonnen
wird.
Beispiele für Poly(meth)acrylate mit funktionellen
Gruppen sind:
Copolymerisat mit ca. 50 Gew. -% Monomereinheiten mit
tertiären Aminogruppen: ®Eudragit E 100
Copolymerisat mit ca. 10% quartären Ammoniumgruppen: ®Eudragit RS 100
Copolymerisat mit ca. 50 Gew. -% Monomereinheiten mit Carbonsäuregruppen: ®Eudragit L 100-55 bzw. ®Eudragit L 100
Copolymerisat mit ca. 30 Gew.-% Monomereinheiten mit Carbonsäuregruppen: ®Eudragit S 100
Copolymerisate mit ca. 70 Gew. -% Monomereinheiten mit Carbonsäuregruppen: ®EUDISPERT
Copolymerisate von Methylacrylat und Butylacrylat mit mehr als 10 Gew.-% Methacrylsäure
Copolymerisate mit Hydroxyalkyl(meth)acrylat.
Copolymerisat mit ca. 10% quartären Ammoniumgruppen: ®Eudragit RS 100
Copolymerisat mit ca. 50 Gew. -% Monomereinheiten mit Carbonsäuregruppen: ®Eudragit L 100-55 bzw. ®Eudragit L 100
Copolymerisat mit ca. 30 Gew.-% Monomereinheiten mit Carbonsäuregruppen: ®Eudragit S 100
Copolymerisate mit ca. 70 Gew. -% Monomereinheiten mit Carbonsäuregruppen: ®EUDISPERT
Copolymerisate von Methylacrylat und Butylacrylat mit mehr als 10 Gew.-% Methacrylsäure
Copolymerisate mit Hydroxyalkyl(meth)acrylat.
(2) Polymere ohne oder nur mit unerheblichen Mengen an
funktionellen Gruppen, die in der erfindungsgemäßen
Mischung das Schmelz- und Fließverhalten sowie die
Klebrigkeit des neuen dermalen und transdermalen
therapeutischen Systems ermöglichen, sind
Poly(meth)acrylate, deren dynamische Glastemperaturen
nach DIN 53 445 im Bereich von -70 bis etwa 80 Grad C
liegen. Besonders bevorzugt werden Poly(meth)acrylate
deren Glastemperaturen im Bereich von -50 bis
+70 Grad C, vorwiegend im Bereich von + 10 bis
70 Grad C liegen.
Beispiele für solche Polymere sind:
Copolymerisate aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat,
vorzugsweise mit mehr als 30 Gew.-% Ethylacrylat.
Copolymerisate aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat
mit ca. 5% Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid.
Copolymerisate von Methylacrylat und Methylmethacrylat.
Copolymerisate von Methylmethacrylat mit
Butyl(meth)acrylat und/oder 2-Ethylhexylmethacrylat.
(3) Dermale und transdermale Wirkstoffe, deren Abgabe aus
dem auf der Haut aufgebrachten Therapiesystem durch die
Polymerenkombination aus (1) und (2) gesteuert wird,
müssen aufgrund ihrer physikalisch chemischen
Eigenschaften in der Lage sein, am Wirkort, eine
therapeutisch wirksame Konzentration aufzubauen. Die
dermale Therapie erfordert oft das Eindringen von
Arzneistoffmolekülen in tiefere Hautschichten. Für
systemische Effekte ist die vollständige Passage der
Haut, insbesondere des Stratum corneums notwendig, so
daß der Arzneistoff nach Aufnahme in die Blutbahn im
Körper verteilt wird. Für die erfindungsgemäße
Verarbeitung sollten die Arzneistoffe eine ausreichende
thermische Stabilität bei mindestens 50 Grad C
aufweisen. Beispiele sind u. a. aus der DE-C 32 08 853
und umfangreicher Literatur bekannt.
- (I) Kortikosteroide, z. B. Hydrokortison, Prednisolon, Betamethason.
- (II) Analgetische, entzündungshemmende Mittel, beispielsweise Ibuprofen, Ketoprofen, Fentanyl.
- (III) Antihypertensive Mittel, z. B. Clonidin und Kallikrein.
- (IV) Antibiotika, z. B. Chloramphenicol, Neomycin.
- (V) Anästhetika, z. B. Lidokain.
- (VI) Fungizide, z. B. Klotrimazol.
- (VII) Vitamine und Derivate, z. B. Vitamin A-Säure, Chlolecalziferol.
- (VIII) Antiepileptika, z. B. Nitrazepam.
- (IX) Koronarvasodilatoren, z. B. Nitroglyzerin, Isosorbiddinitrat.
- (X) Antihistaminika, z. B. Diphenhydramin-hydrochlorid.
- (XI) Antipsoriatische Wirkstoffe, z. B. Dithranol.
- (XII) Sonstige Wirkstoffe wie Nicotin.
- (XIII) Hormone, z. B. Ostradiol, Testosteron.
- (XIV) Antiemetika, z. B. Scopolamin-Salze.
In dem Therapiesystem können einzelne Wirkstoffe oder
Kombination von Wirkstoffen enthalten sein. Ihre Menge
in dem System beträgt 0,2 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise
0,5 bis 20 Gew.-% bezogen auf die Polymermischung.
(4) Im Bedarfsfall können den Mischungen aus den
Bestandteilen (1), (2) und (3) noch weitere
Hilfsstoffe, beispielsweise Weichmacher,
penetrationsfördernde Substanzen, z. B. Laurocapram,
DMSO oder DMF, keratolytische Substanzen, wie z. B.
Salicylsäure, Harnstoff oder auch Füllstoffe in Form
feiner Pulver, z. B. aus SiO2 oder CaCO3, zugesetzt
sein.
Trägerfolien können eine Dicke von vorzugsweise 50-500 µm
besitzen. Sie bestehen aus üblichen Polymeren wie z. B. PP,
PE, PVC, Polyestern, Polyurethan oder Polymethacrylaten,
oder auch Aluminium. Die mechanische Stabilität sollte
einerseits ein problemloses Beschichten ermöglichen und
andererseits ausreichende Flexibilität beim Tragen auf der
Haut gewährleisten. Die Folien sind oft hautfarben
eingefärbt. Wenn nötig können Trägerfolien selbst schon
einen schichtartigen Aufbau besitzen, z. B.
Polymer/Aluminium-Kombinationen, um das Eindringen des
Wirkstoffes in den Träger zu verhindern oder
Primerbeschichtungen zur Verbesserung der Haftung der
Wirkstoff/Polymermatrix auf dem Träger.
Trennfolien, die vor der Anwendung entfernt werden, bestehen
grundsätzlich aus den gleichen Materialien.
Haftungsreduzierende Beschichtungen, wie z. B.
Silikonverbindungen, ermöglichen ein einfaches Abtrennen.
Die im wesentlichen pulvrigen Bestandteile (1), (2), (3) und
gegebenenfalls (4) werden in einem Kneter unter leichtem
Druck gut vermischt und auf Temperaturen von 50 bis 200 Grad
C, insbesondere auf 80 bis 120 Grad C erhitzt und die
aufgeschmolzene Masse auf eine Trägerfolie aufgestrichen,
wobei Dicken der wirkstoffhaltigen Polymerschicht von 10 bis
600 µm, vor allem von 50 bis 300 µm eingestellt werden. Als
Träger werden wie üblich flächige Substrate, z. B. Folien aus
Kunststoff oder Metall, besonders Aluminium, Textilien oder
Papiere verwendet.
Das erfindungsgemäß hergestellte therapeutische System mit
Poly(meth)acrylaten mit funktionellen Gruppen ermöglicht
eine gesteuerte Abgabe des Wirkstoffs an die Haut und bei
Wirkstoffen, die durch die Haut penetrieren, auch dessen
Aufnahme durch die Haut. Die Kombination mit
Poly(meth)acrylaten mit niedriger Glastemperatur ermöglicht
schmelzfähige therapeutische Formulierungen auf einfache
Weise herzustellen, die auch Eigenschaften eines
druckempfindlichen Hauthaftklebers aufweisen können.
Eine Vormischung von Wirkstoff und Polymeren wurde
hergestellt durch Verrühren von 100 mg Prednisolon,
suspendiert in 5 ml Wasser, 5 g Polymerpulver, hergestellt
aus gleichen Gew.-Teilen Methacrylsäure und Ethylacrylat und
5 ml einer 30%igen wäßrigen Polymerdispersion, hergestellt
aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat im Gew.-Verhältnis
7 : 3. Die Vormischung wurde bei 40 Grad C zu einem Film
getrocknet und bei 140 Grad C geschmolzen. Es entsteht eine
weiche, knetbare Masse. Aus einem Filmstückchen von 4×4 cm
und 0,6 mm Dicke, das etwa 32 mg Prednisolon enthält, wird
der Wirkstoff in vitro in einer Freigabeapparatur nach
USP (= United States Pharmacopeia USP XXII 1990, S. 1581,
Transdermal Delivery Systems, General Drug Release
Standards, Apparatus 3 Paddle over disk.) unter Verwendung
eines Phosphatpuffers pH 6,8 wie folgt verzögert
freigesetzt:
nach Stunden
% Wirkstoff freigesetzt:
% Wirkstoff freigesetzt:
1 h 13%
2 h 20%
3 h 28%
23 h 62%
28 h 74%
2 h 20%
3 h 28%
23 h 62%
28 h 74%
Eine Vormischung wurde hergestellt durch Verrühren von
100 mg Prednisolon, suspendiert in 3 ml Wasser, 5 ml einer
30%igen wäßrigen Polymerdispersion, hergestellt aus
Ethylacrylat und Methylmethacrylat im Gew.-Verhältnis 7 : 3
und 5 ml einer 30%igen Polymerdispersion hergestellt aus
Methacrylsäure und Methylacrylat im Gew.-Verhältnis 8 : 2.
Die Vormischung wurde bei 40 Grad C getrocknet und bei 120
Grad C geschmolzen. Aus einem Filmstückchen 4×4 cm und 0,3
mm Dicke wurde folgende Freigabe des Wirkstoffes nach der in
Beispiel 1 angegebenen USP-Methode gefunden:
nach Stunden
% Wirkstoff freigesetzt:
% Wirkstoff freigesetzt:
1 h 25%
2 h 38%
3 h 45%
5 h 55%
24 h 66%
48 h 72%
2 h 38%
3 h 45%
5 h 55%
24 h 66%
48 h 72%
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, jedoch hatte die
Polymerdispersion hergestellt aus Methacrylsäure und
Methylacrylat ein Gew.-Verhältnis dieser Monomeren von
9 : 1. Das Prednisolon wurde deutlich schneller und zwar wie
folgt freigesetzt:
nach Stunden
% Wirkstoff freigesetzt:
% Wirkstoff freigesetzt:
1 h 11%
2 h 20%
3 h 25%
5 h 35%
24 h 58%
48 h 71%
2 h 20%
3 h 25%
5 h 35%
24 h 58%
48 h 71%
Dieses Beispiel wurde wie Beispiel 2 durchgeführt, jedoch
mit 100 mg Ketoprofen statt Prednisolon als Wirkstoff. Die
Wirkstoffabgabe in vitro nach USP (wie in Beispiel 1) war
wie folgt:
nach Stunden
mg Wirkstoff freigesetzt:
mg Wirkstoff freigesetzt:
1 h 8,3 mg
2 h 9,9 mg
4 h 10,9 mg
24 h 11,2 mg
48 h 11,8 mg
2 h 9,9 mg
4 h 10,9 mg
24 h 11,2 mg
48 h 11,8 mg
Dieses wurde wie Beispiel 3 durchgeführt, jedoch ebenfalls
mit 100 mg Ketoprofen statt Prednisolon. Die Wirkstoffabgabe
in vitro nach USP (wie in Beispiel 1) war wie folgt:
nach Stunden
mg Wirkstoff freigesetzt:
mg Wirkstoff freigesetzt:
1 h 3,5 mg
2 h 5,4 mg
4 h 9,0 mg
24 h 14,4 mg
48 h 17,0 mg
2 h 5,4 mg
4 h 9,0 mg
24 h 14,4 mg
48 h 17,0 mg
196 g ®EUDRAGIT E 100 und 196 g ®PLASTOID B werden mit 156 g
Triethylcitrat in einem Kneter auf ca. 120 Grad C erhitzt
und gleichmäßig durchmischt. Es entsteht eine klare,
niedrigviskose Masse. Zu 450 g dieser Polymermischung werden
50 g Ketoprofen gegeben und gleichmäßig verteilt.
Diese Schmelze wird anschließend auf einer 50 µm starken
Aluminiumfolie zu 1,9 mm dicken Schichten verteilt und bis
zum Erstarren gekühlt.
Durch Ausstanzen erhält man runde Pflaster mit ca. 4,4 cm
Durchmesser und ca. 285 mg Ketoprofen pro Einzeldosis. Die
Bestimmung der in vitro Freigabe erfolgt nach USP XXII, S.
1582, Methode 4 (Zylinder) in Phosphatpuffer pH 6,8 und
ergab folgende Werte (bezogen auf die anfängliche
Wirkstoffbeladung):
1 Std.: 13,0%
3 Std.: 24,5%
6 Std.: 41,0%
12 Std.: 59,8%
18 Std.: 91,1%
24 Std.: 96,8%
3 Std.: 24,5%
6 Std.: 41,0%
12 Std.: 59,8%
18 Std.: 91,1%
24 Std.: 96,8%
166,6 g ®EUDRAGIT E 100 und 166,6 g ®EUDRAGIT RS 100 werden
mit 133,3 g Triethylcitrat in einem heizbaren Kneter bei ca.
120 Grad C gleichmäßig durchmischt. In 450 g der erhaltenen
klaren, niedrigviskosen Schmelze verteilt man 50 g
Ketoprofen gleichmäßig und streicht die Masse auf ca. 50 µm
dicken Aluminiumfolien zu 1,9 mm dicken Schichten aus.
Nach dem Erstarren werden runde Pflaster mit 4,4 cm
Durchmesser ausgestanzt. Jede Einzeldosis enthält 285 mg
Ketoprofen. Die Bestimmung der Arzneistoffabgabe in vitro
erfolgt nach USP XXII, S. 1582, Methode 4 (Zylinder) in
Phosphatpuffer pH 6,8 und ergab folgende Werte (bezogen auf
die anfängliche Wirkstoffbeladung):
1 Std.: 9,1%
3 Std.: 16,7%
6 Std.: 23,3%
12 Std.: 35,9%
18 Std.: 44,7%
24 Std.: 51,2%
3 Std.: 16,7%
6 Std.: 23,3%
12 Std.: 35,9%
18 Std.: 44,7%
24 Std.: 51,2%
Eine Ketoprofen/Polymermischung gemäß Beispiel 7 wird bei
ca. 120 Grad C mittels einer Handrakel auf Aluminiumfolie
(50 µm Dicke) zu 300 µm dicken Schichten ausgezogen und nach
dem Erkalten ausgestanzt. Jede Einzeldosis enthält 45 mg
Ketoprofen.
Die Bestimmung der Wirkstoffabgabe gemäß Beispiel 7 ergab
folgende Werte:
1 Std.: 31,3%
3 Std.: 66,6%
6 Std.: 78,3%
12 Std.: 88,6%
18 Std.: 90,3%
24 Std.: 91,0%
3 Std.: 66,6%
6 Std.: 78,3%
12 Std.: 88,6%
18 Std.: 90,3%
24 Std.: 91,0%
Eine Mischung aus 166,6 g ®EUDRAGIT L 100 und 166,6 g
®EUDRAGIT RS 100 mit 166,6 g Triethylcitrat wird gemäß
Beispiel 7 aufgearbeitet und analysiert. Die Bestimmung der
Wirkstoffabgabe in vitro ergab folgende Werte
1 Std.: 2,9%
3 Std.: 5,7%
6 Std.: 10,3%
12 Std.: 18,4%
18 Std.: 22,8%
24 Std.: 29,4%
3 Std.: 5,7%
6 Std.: 10,3%
12 Std.: 18,4%
18 Std.: 22,8%
24 Std.: 29,4%
Die Polymer-Wirkstoffmischung gemäß Beispiel 9 wird
entsprechend Beispiel 8 aufgearbeitet und analysiert mit
folgenden Resultaten:
1 Std.: 13,6%
3 Std.: 28,9%
6 Std.: 40,7%
12 Std.: 50,0%
18 Std.: 52,4%
24 Std.: 53,3%
3 Std.: 28,9%
6 Std.: 40,7%
12 Std.: 50,0%
18 Std.: 52,4%
24 Std.: 53,3%
Ketoprofenpflaster gemäß Beispiel 9 werden hinsichtlich
Wirkstoffabgabe bei pH 5,5 analysiert in dem Gerät, das im
Beispiel 7 beschrieben ist. Die Ergebnisse sind
folgendermaßen:
1 Std.: 1,6%
3 Std.: 1,9%
6 Std.: 2,5%
12 Std.: 3,1%
18 Std.: 3,9%
24 Std.: 5,2%
3 Std.: 1,9%
6 Std.: 2,5%
12 Std.: 3,1%
18 Std.: 3,9%
24 Std.: 5,2%
Ketoprofenpflaster gemäß Beispiel 10 werden nach Beispiel 11
bei pH 5,5 analysiert. Die Wirkstoffabgabe erfolgt
schneller:
1 Std.: 7,1%
3 Std.: 9,6%
6 Std.: 12,5%
12 Std.: 16,1%
18 Std.: 19,1%
24 Std.: 21,8%
3 Std.: 9,6%
6 Std.: 12,5%
12 Std.: 16,1%
18 Std.: 19,1%
24 Std.: 21,8%
Claims (7)
1. Schichtförmiges dermales therapeutisches System mit
verzögerter Wirkstoffabgabe mit mindestens einem
pharmazeutischen Wirkstoff,
dadurch gekennzeichnet,
daß eine oder mehrere Schichten aus Mischungen von
Poly(meth)acrylaten aufgebaut und aus einer Schmelze
hergestellt werden und die Mischungskomponente 1 aus
(Meth)acryl-Polymeren besteht, die funktionelle Gruppen
enthalten, die Mischungskomponente 2 das Fließverhalten
reguliert und keine oder nur unerhebliche Mengen an
funktionellen Gruppen enthält.
2. Dermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Polymeren der
Mischungskomponente 2 Poly(meth)acrylate, die im
wesentlichen aus C1- bis C12-Alkylestern der
(Meth)acrylsäure aufgebaut sind und Glastemperaturen
nach DIN 53 445 von -70 bis +80 Grad C, vorwiegend von
+ 10 bis 70 Grad C aufweisen.
3. Dermales therapeutisches System gemäß den Ansprüchen 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionelle
Gruppen enthaltende Poly(meth)acrylat ein kationisches
Polymeres mit Amino- bzw. Ammoniumgruppen ist.
4. Dermales therapeutisches System gemäß den Ansprüchen 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionelle
Gruppen enthaltende Poly(meth)acrylat ein anionisches
Polymeres mit Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen ist.
5. Dermales therapeutisches System gemäß den Ansprüchen 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionelle
Gruppen enthaltende Poly(meth)acrylat ein nicht
ionisches Polymeres mit alkoholischen Hydroxylgruppen
ist.
6. Dermales therapeutisches System gemäß den Ansprüchen 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer-
Wirkstoff-System noch niedermolekulare Weichmacher
enthält.
7. Verfahren zur Herstellung eines dermalen
therapeutischen Systems nach den Ansprüchen 1 bis 6,
durch Vermischen der Feststoffe der Polymerkomponenten,
des Wirkstoffs und gegebenenfalls weiterer Zusätze,
Erhitzen der Mischung zur Schmelze und Formulierung des
therapeutischen Systems aus der geschmolzenen Masse
durch deren Verteilung als dünne Schicht, auf dem
gegebenenfalls bleibenden Träger oder auf Schutzfolie,
die vor der Applikation entfernt wird.
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