DE4306475A1

DE4306475A1 - Liposomes containing chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate

Info

Publication number: DE4306475A1
Application number: DE4306475A
Authority: DE
Inventors: Ensenat Pedro Gonzalez; Guenther Maierhofer; Moncho Jorge Olive; Garcia Jose Javier Echeverria
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-03-02
Filing date: 1993-03-02
Publication date: 1994-09-08
Also published as: ATE173158T1; EP0613685A1; DK0613685T3; DE59407247D1; ES2124328T3; EP0613685B1

Abstract

Liposomes which contain encapsulated chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate and whose composition comprises, besides bilayer-forming lipids, additionally surfactants are described. Advantages which may be mentioned for liposomal administration compared with the free form of chlorhexidine are higher and longer activity and fewer side effects.

Description

Die Erfindung betrifft Liposomen, die zur speziellen Anwendung von Chlorhexidin für Desinfektion und medizinische Zwecke dienen.The invention relates to liposomes for special use of chlorhexidine for disinfection and medical purposes to serve.

Die Häufung bakterieller Plaques auf der Zahnoberfläche oder im Zahnfleischgewebe ist der hauptsächliche ätiologische Faktor für beginnenden Zahnverfall, Zahnfleischentzündung und Wurzelhautentzündung. In all diesen Fällen besteht die Vorsorge in erster Linie in der täglichen häuslichen Mundhygiene, d. h. Zähneputzen und Reinigung der Zahnzwischenräume, sowie in regelmäßigen zahnärztlichen Behandlungen, bei denen bakterielle Plaques und Zahnstein meist mit Hilfe von Schleifmaterialien entfernt werden. Obwohl diese Therapie- und Vorsorgemaßnahmen bei korrekter Durchführung durchaus wirkungsvoll sein können, sind sie doch in mancher Hinsicht beschränkt. So muß die häusliche Mundhygiene regelmäßig und sorgfältig erfolgen. Die Entfernung von Plaques aus den Zahnzwischenräumen erfordert manuelle Geschicklichkeit, die beispielsweise Kinder, ältere Menschen oder Behinderte nicht besitzen. Wie regelmäßig eine Zahnreinigung erfolgt, hängt außerdem stark von Motivation und Erziehung ab. Von noch größerer Bedeutung ist es jedoch, daß die vollständige Entfernung von bakteriellen Plaques und Zahnstein in fortgeschrittenen Fällen von Wurzelgabelung und Zahnfleischtaschen (mit einer Tiefe von mehr als 4 bis 5 mm vom Zahnfleischbrand bis zum Grund des Defekts) extreme Schwierigkeiten bereitet. Dies ist selbst dann der Fall, wenn man einen Eingriff durchführt, um einen Zugang für die Reinigung zu erhalten. In vielen Fällen versagt die Behandlung von Periodontitis daher, weil es nicht gelingt, Zahnstein und verunreinigten Wurzelzement aus dem betroffenen Bereich während der Behandlung vollständig zu entfernen, oder weil der Patient nicht in der Lage ist, die Anzahl der bakteriellen Plaques während der Pflegephase unterhalb einer kritischen Grenze zu halten.The accumulation of bacterial plaques on the tooth surface or in the Gum tissue is the main etiological factor for beginning tooth decay, inflammation of the gums and inflammation of the root tissue. In all of these cases, prevention is the first Line in daily domestic oral hygiene, d. H. Brush teeth and cleaning the interdental spaces, as well as in regular dental Treatments involving bacterial plaques and tartar mostly removed with the help of abrasive materials. Although these therapy and preventive measures are correct Implementation can be quite effective, they are in limited in some ways. So must the oral hygiene at home be done regularly and carefully. The removal of plaques from the interdental spaces requires manual dexterity, that, for example, children, the elderly, or the disabled have. How regularly teeth are cleaned depends on also strongly dependent on motivation and upbringing. From even bigger However, it is important that the complete removal of bacterial plaques and tartar in advanced cases of root bifurcation and gum pockets (with a depth of more than 4 to 5 mm from the gum fire to the bottom of the Defect) causes extreme difficulties. This is even then the case when you perform an intervention to gain access for to get the cleaning. In many cases, treatment fails from periodontitis therefore because tartar does not succeed and contaminated root cement from the affected area to remove completely during treatment or because of Patient is unable to count the number of bacterial Plaques below the critical level during the care phase Keep limit.

Auch die bisher wirkungsvollste chemische Methode, um die Bildung bakterieller Plaques zu verhindern, nämlich die Verwendung von Chlorhexidin als 1,2 bis 2%ige Lösung zur zweimaligen täglichen Mundspülung von jeweils 2 Minuten, weist Nachteile auf. Besonders bei Rauchern, Tee- oder Kaffeetrinkern führt diese Methode zu Zahnverfärbungen, die einer täglichen Anwendung entgegenstehen. Zu den weiteren Ursachen der Zahnverfärbung gehören außerdem die Nekrose der Zahnpulpe, endodontische Zahnbehandlungen und die Alterung der Zähne, wobei es in letzterem Fall auch eine Rolle spielt, ob Abbaupartikel von bakteriellen Plaques (gefärbt beispielsweise durch Rauch, Nahrungsmittel oder Getränke) in die äußere Schicht des Zahnschmelzes eingebaut werden. Die relativ weit verbreitete Zahnverfärbung verursacht durch Chlorhexidin ist dosisabhängig. Auch wenn bei der Anwendung einer 0,21%igen Chlorhexidinlösung, verglichen mit einer 2%igen, keine so drastische Verfärbung der Zähne auftritt, so bleibt sie doch ein großes, bisher ungelöstes Problem.Also the most effective chemical method to date for education to prevent bacterial plaques, namely the use of chlorhexidine as a 1.2 to 2% solution for twice a day Mouthwash of 2 minutes each has disadvantages. This leads especially to smokers, tea or coffee drinkers Method of tooth discoloration that is opposed to daily use. Other causes of tooth discoloration include also the necrosis of the tooth pulp, endodontic dental treatments and aging of the teeth, in the latter case too plays a role in whether degradation particles from bacterial plaques (colored for example by smoke, food or drinks) be built into the outer layer of the enamel. The relatively widespread tooth discoloration causes chlorhexidine is dose dependent. Even when using it a 0.21% chlorhexidine solution compared to one 2%, no such drastic discoloration of the teeth occurs, so it remains a big, as yet unsolved problem.

Andere Nebenwirkungen von Chlorhexidin, angewandt in der Mundhöhle, sind Geschmackbeeinträchtigung, exfoliative Irritation der Mundschleimhaut (eine Folge der Alkoholkomponente in der Chlorhexidinlösung, meist 10% Alkohol) und eine erleichterte Zahnsteinbildung.Other side effects of chlorhexidine used in the oral cavity are impaired taste, exfoliative irritation the oral mucosa (a consequence of the alcohol component in the Chlorhexidine solution, usually 10% alcohol) and a relieved Tartar formation.

Diese Nebenwirkung schränken den Einsatz, von Chlorhexidin stark ein und haben die Suche nach Alternativen stimuliert. Bis heute ist es nicht gelungen einen anderen Wirkstoff zu finden, der dasselbe Wirkungsspektrum auf die Plaqueinhibierung und die Beseitigung von Plaque hat. Desgleichen ist bisher vergeblich versucht worden, Chlorhexidin haltige Formulierungen so zu verändern, daß keine Nebenwirkungen auftreten.These side effects limit the use of chlorhexidine strongly and stimulated the search for alternatives. To today it was not possible to find another active ingredient, which has the same spectrum of action on plaque inhibition and Has removal of plaque. The same has so far been unsuccessful attempts have been made to change formulations containing chlorhexidine in such a way that there are no side effects.

Die Lösung des Problems wurde erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß Chlorhexidin in Liposomen entsprechend der Zusammensetzung in Anspruch 1 verkapselt werden. Spezielle Ausführungen werden durch die Unteransprüche wiedergegeben.According to the invention, the solution to the problem was achieved by that chlorhexidine in liposomes according to the composition are encapsulated in claim 1. Special designs will be reproduced by the subclaims.

Unter Liposomen werden hier kugelförmige Vesikel aus einer oder mehreren Lipiddoppelschichten mit einem wäßrigen Innenraum verstanden. Überraschend wurde festgestellt, daß sich Chlorhexidin in Liposomen, die neben den Doppelschicht bildenden Lipiden zusätzliche Tenside enthalten, stabil verkapseln läßt. Derartig liposomal verkapseltes Chlorhexidin kann nicht nur mit höherer Effizienz sondern auch mit lang andauernder Wirkung eingesetzt werden.Under liposomes, spherical vesicles are made from one or several lipid bilayers with an aqueous interior Understood. It was surprisingly found that chlorhexidine in liposomes, in addition to the double layer-forming lipids contain additional surfactants, stably encapsulates. Such Liposomally encapsulated chlorhexidine cannot only be used with higher Efficiency but also used with a long-lasting effect become.

Zur Herstellung der Liposomen sind Doppelschicht bildende Membrankomponenten erforderlich, also amphiphile Substanzen wie Lipide oder Lipoide, d. h. Substanzen mit polaren, hydrophilen Kopfgruppen und unpolaren lipohilen Resten, wie sie für die Liposomenbildung üblicherweise verwendet werden. Zweckmäßig werden vorzugsweise physiologisch verträgliche, natürliche Lipide, wie Steroide, Phospholipide, Sphingolipide und Glykolipide verwendet. Bevorzugte Verbindungen umfassen Cerebroside und Ceramide, natürliche Phosphocholine, Phosphatidsäuren oder Phosphatidylglycerole, sowie gegebenenfalls Lysophospholipide und Fettsäuren und deren Derivate. Double-layer membrane components are used to produce the liposomes required, so amphiphilic substances like Lipids or lipoids, i. H. Substances with polar, hydrophilic Head groups and non-polar lipophilic residues, such as those for the Liposome formation is commonly used. Appropriately preferably physiologically compatible, natural lipids, such as steroids, phospholipids, sphingolipids and glycolipids used. Preferred compounds include cerebrosides and Ceramides, natural phosphocholines, phosphatidic acids or phosphatidylglycerols, and optionally lysophospholipids and Fatty acids and their derivatives.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt daß die Chlorhexidin-Liposomen besonders rasch in die Haut und Schleimhaut penetrieren und besonders gut auf Zellen in vivo wirken, wenn den Lipiden, welche die Liposomenmembran bilden, zusätzlich Tenside zugesetzt werden. Die Art der zuzusetzenden Tenside hängt von ihrer physiologischen Verträglichkeit ab. Vorzugsweise werden Substanzen biologischer Herkunft eingesetzt, z. B. Gallensäuren und ihre Derivate, Glukoside, Maltoside und Thioglukoside sowie Lysophospholipide. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Natriumcholat, Natriumdesoxycholat, Natriumglykocholat, Natriumtaurocholat, aber auch Polyoxyetylene, Brÿ 56 und Brÿ 76, sowie Tween 80. Lipid (L) und Tensid (D) werden zweckmäßig in einem Molverhältnis L/D von 0,5 bis 40 eingesetzt, vorzugsweise 2 bis 20, besonders bevorzugt 3,1 bis 5,5.According to the invention, it was found that the chlorhexidine liposomes penetrate particularly quickly into the skin and mucous membrane and act particularly well on cells in vivo if the lipids which form the liposome membrane, additional surfactants added become. The type of surfactants to be added depends on their physiological Tolerance. Substances are preferred biological origin used, e.g. B. bile acids and their Derivatives, glucosides, maltosides and thioglucosides as well as lysophospholipids. Particularly preferred compounds are Sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium glycocholate, sodium taurocholate, but also polyoxyetylenes, Brÿ 56 and Brÿ 76, and Tween 80. Lipid (L) and surfactant (D) are expediently in a molar ratio L / D of 0.5 to 40 is used, preferably 2 to 20, particularly preferably 3.1 to 5.5.

Erfindungsgemäß werden die Liposomen hergestellt, indem man die lipiden Membrankomponenten und Chlorrhexidin entweder als solche oder gelöst in einer geringen Menge einer physiologisch verträglichen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Alkohol, mit einer wäßrigen Lösung der Tenside kombiniert. Die wäßrige Lösung kann außerdem beispielsweise Salze, wasserlösliche Wirkstoffe oder Puffersubstanzen enthalten. Gegebenenfalls können weitere für die Liposomenherstellung übliche Zusatz- und Hilfsstoffe wie Gelbildner, Membranstabilisatoren und Konservierungsstoffe, z. B. Antioxydantien, sowie Oligopeptide und Proteine eingesetzt werden, die dem System zu jedem beliebigen Zeitpunkt entweder zusammen mit Lipiden und Tensiden oder aber getrennt von ihnen zugeführt werden können.According to the invention, the liposomes are produced by the lipid membrane components and chlororrhexidine either as such or dissolved in a small amount of a physiologically acceptable, water-miscible solvents, e.g. B. alcohol with an aqueous solution of the surfactants combined. The watery Solution can also, for example, salts, water-soluble active ingredients or contain buffer substances. If necessary, you can other additives and auxiliaries customary for liposome production such as gelling agents, membrane stabilizers and preservatives, e.g. B. antioxidants, and oligopeptides and proteins be used by the system at any time either together with lipids and surfactants or separately can be fed by them.

Die Vesikelbildung erfolgt durch Störung des Systems, indem man der heterogenen Mischung aus Lipiden und Tensiden mechanische Energie zuführt. Dies kann z. B. durch Schütteln, Rühren oder durch andersartige Einwirkung von Scherkräften, z. B. durch Filtrieren, erfolgen. Bevorzugt wird eine Störung des Systems mit Hilfe einmaliger Filtration. Man arbeitet hierbei vorzugsweise bei einem geringen Überdruck von 1 bis 6 bar. Der Porendurchmesser der Filter liegt zweckmäßig zwischen 0,1 und 0,8 µm, vorzugsweise zwischen 0,15 und 0,3 µm. Soll die Liposomenpräparation steril erhalten werden, so beträgt die obere Grenze des Porendurchmessers 0,22 µm. Die Herstellungstemperatur wird der Nutz- und Trägerstoffwahl angepaßt und liegt zweckmäßig zwischen 0 und 95°C. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von 18 bis 70°C; besonders bevorzugt für die Lipide mit fluiden Ketten ist der Temperaturbereich zwischen 18 und 38°C, für die Lipide mit geordneten Ketten zwischen 45 und 60°C. Der pH-Wert liegt zweckmäßig in einem Bereich von 1 bis 10. Vorzugsweise wird im pH-Bereich zwischen 4 und 8, besonders bevorzugt zwischen 5 und 6,5 gearbeitet.The vesicle formation occurs by disturbing the system by the heterogeneous mixture of lipids and tensides mechanical Supplies energy. This can e.g. B. by shaking, stirring or through different types of shear forces, e.g. B. by Filter, take place. A system malfunction is preferred with the help of one-time filtration. One preferably works here at a slight excess pressure of 1 to 6 bar. The pore diameter the filter is suitably between 0.1 and 0.8 µm, preferably between 0.15 and 0.3 µm. Should the liposome preparation sterile, the upper limit of the Pore diameter 0.22 µm. The manufacturing temperature is the Adjusted useful and carrier choice and suitably lies between 0 and 95 ° C. One preferably works in a temperature range from 18 to 70 ° C; particularly preferred for using the lipids fluid chains is the temperature range between 18 and 38 ° C, for the lipids with ordered chains between 45 and 60 ° C. The pH is expediently in a range from 1 to 10. Preferably in the pH range between 4 and 8, especially preferably worked between 5 and 6.5.

Als Ergebnis einer derartigen Präparationsmethode erhält man überwiegend unilamellare Liposomen.The result of such a preparation method is obtained predominantly unilamellar liposomes.

Der Anteil des zu verkapselnden Chlorhexidins ist abhängig vom jeweiligen Anwendungsgebiet und der Löslichkeit des Chlorhexidins. Zweckmäßig liegt die Chlorhexidinkonzentration zwischen 0,01 und 3%, die der Membranbildner zwischen 0,5 und 10%.The proportion of chlorhexidine to be encapsulated depends on respective field of application and the solubility of chlorhexidine. The chlorhexidine concentration is expediently between 0.01 and 3%, that of the membrane formers between 0.5 and 10%.

Die Verkapselung von Chlorhexidin in Liposomen führt zu einer signifikanten Dosisreduktion bei gleicher Wirksamkeit, verglichen mit der freien Form. Nebenwirkungen, wie z. B. die Zahnverfärbung, werden stark reduziert oder treten erst gar nicht auf.The encapsulation of chlorhexidine in liposomes leads to a significant dose reduction with the same effectiveness, compared with the free form. Side effects, such as B. the Tooth discoloration, are greatly reduced or even occur not on.

Neben der Beseitigung und zur Vorbeugung von bakterieller Plaquebildung können die erfindungsgemäßen Chlorhexidin-Liposomen auch bei der chemischen Wundbehandlung von Zahnfleischtaschen, bei der Behandlung periodisch auftretender aphtöser Mundschleimhautentzündung, zur periapikalen bakteriellen Dekontamination von Wurzelkanälen bei der endodontischen Therapie, bei Candida-Mykosen an Mund- und Zungenschleimhaut, bei den verschiedenen Formen der Gingivitis und der gingivalen Hyperplasie und bei der bakteriellen Desinfektion epidermaler, mesodermaler und mukosaler Gewebe verwendet werden. Die Anwendung von liposomalem Chlorhexidin ist jedoch nicht auf den Bereich der Zahnmedizin oder der Mundhygiene beschränkt, sondern erstreckt sich auch auf andere medizinische Gebiete, wie z. B. der Wunddesinfektion, präoperative Hautdesinfektion, Augen-, Blasen-, Pleural- und Peritoneal-Spülungen und das Imprägnieren von Gazetupfern.In addition to eliminating and preventing bacterial The chlorhexidine liposomes according to the invention can form plaque also in the chemical wound treatment of gum pockets, Periodic aphtosis in the treatment Inflammation of the oral mucosa, for periapical bacterial decontamination of root canals in endodontic therapy, in candida mycoses on the oral and tongue mucosa, in the various forms of gingivitis and gingival hyperplasia and in bacterial disinfection of epidermal, mesodermal and mucosal tissue can be used. The application However, liposomal chlorhexidine is not on the range limited to dentistry or oral hygiene, but extends also in other medical fields, such as B. wound disinfection, preoperative skin disinfection, eye and Bladder, pleural and peritoneal irrigation and impregnation of gauze swabs.

Mit der erfindungsgemäßen Liposomenpräparation wird demnach ein Mittel zur Verfügung gestellt, das nicht nur eine stabile sondern auch eine wirkungsvollere Anwendungsform von Chlorhexidin darstellt. Weitere Vorteile sind, daß das Verfahren einfach anzuwenden ist und die Chlorhexidinliposomen ausgezeichnet gewebeverträglich sind. The liposome preparation according to the invention accordingly becomes a Means are provided that are not just stable but also a more effective application of chlorhexidine represents. Other advantages are that the process is simple is to be used and the chlorhexidine liposomes have excellent tissue tolerance.

example

1 g Chlorhexidindiacetat bzw. Chlorhexidindigluconat und 4 g Sojalecithin werden in 4 ml Ethanol gelöst. 0,04 g Kochsalz und 0,56 g Natriumcholat werden in 43 ml Wasser bidest. gelöst. Beide Lösungen werden innig vermischt und die heterogene Mischung bei 5 bar sterilfiltriert. Die resultierende Liposomendispersion wird auf den gewünschten pH-Wert eingestellt und auf die in der nachfolgend geschilderten vorläufigen klinischen Cross-over-Studie eingesetzte Chlorhexidinkonzentration verdünnt.1 g of chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate and 4 g Soy lecithin is dissolved in 4 ml of ethanol. 0.04 g of common salt and 0.56 g of sodium cholate are redistilled in 43 ml of water. solved. Both solutions are mixed intimately and the heterogeneous Mixture sterile filtered at 5 bar. The resulting liposome dispersion is set to the desired pH value and on those in the preliminary clinical outlined below Cross-over study diluted chlorhexidine concentration.

In der Studie wurde liposomales Chlorhexidin mit einer Chlorhexidinkonzentration von 0,05% (LC) gegen ein handelsübliches Chlorhexidinprodukt mit einer Chlorhexidinkonzentration von 0,12% (CC) getestet. Eine dritte Gruppe in der Studie wurde mit NaF-Lösung als Placebo behandelt (F).The study used liposomal chlorhexidine with a chlorhexidine concentration of 0.05% (LC) against a commercially available Chlorhexidine product with a chlorhexidine concentration of 0.12% (CC) tested. A third group in the study was with NaF solution treated as placebo (F).

An dieser Studie nahmen 7 Frauen teil, 21 bis 39 Jahre alt, jede mit mindestens 22 Zähnen, medizinisch gesund und ohne Zahnverfall, Gingivitis oder Periodentitis. Die Studie wurde eingeteilt in 3 Abschnitte von jeweils 4 Tagen. Für jeden Zeitabschnitt wurde folgendes Protokoll durchgeführt:
Nach sorgfältiger, professioneller Plaque-Entfernung, also Beginn mit einem Plaqueindex von Null (gemäß Silness Löe Klassifizierung), wurden die Teilnehmer gebeten, mit dem Zähneputzen aufzuhören und statt dessen Mundspülungen, 2mal täglich 2 Minuten mit 10 ml einer der drei Lösungen durchzuführen und das über einen Zeitraum von 4 Tagen. Am Ende dieses Zeitabschnitts wurde ein Plaquedetektor (Trace, Lorrvic) benutzt und ein bakterieller Plaqueindex für die 12 Vorderzähne bei jedem Teilnehmer bestimmt. Danach wurde den Teilnehmern gestattet, ihr gewohntes Zähneputzen für die folgenden 2 1/2 Tage wieder aufzunehmen, bevor eine neue 4 Tage-Testperiode mit einer der anderen Lösungen begonnen wurde.Seven women, 21 to 39 years old, participated in this study, each with at least 22 teeth, medically healthy and without tooth decay, gingivitis or periodentitis. The study was divided into 3 sections of 4 days each. The following protocol was carried out for each time period:
After careful, professional plaque removal, i.e. starting with a plaque index of zero (according to the Silness Löe classification), the participants were asked to stop brushing their teeth and instead to rinse their mouths with 2 ml of one of the three solutions twice a day for 2 minutes and that over a period of 4 days. At the end of this period, a plaque detector (Trace, Lorrvic) was used and a bacterial plaque index for the 12 front teeth in each participant was determined. Thereafter, participants were allowed to resume brushing their teeth for the next 2 1/2 days before starting a new 4 day trial period with one of the other solutions.

Die erhaltenen Daten bezüglich der Plaqueindices wurden an der Abteilung für Statistik der Universität Barcelona ausgewertet, wobei der Kruskel-Wallis Test für die Varianz herangezogen wurde. Die Ergebnisse zeigen einen signifikanten Unterschied zwischen CC und F, ebenso zwischen LC und F (in beiden Fällen Signifikanzlevel = 0,00001). Der Vergleich zwischen CC und LC zeigte keine Unterschiede (Signifikanzlevel = 0,0995). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zwischen den Chlorhexidinlösungen und dem Placebo gefunden, wenn alle 3 Testlösungen zusammen ausgewertet wurden (Signifikanzlevel = 0,00001).The data obtained regarding the plaque indices were compared to the Department of Statistics of the University of Barcelona evaluated, using the Kruskel-Wallis test for the variance has been. The results show a significant difference between CC and F, also between LC and F (in both cases Level of significance = 0.00001). The comparison between CC and LC showed no differences (significance level = 0.0995). Statistically significant differences were found between the chlorhexidine solutions and the placebo found when all 3 test solutions were evaluated together (significance level = 0.00001).

Während der Dauer der Studie wurden mit den Chlorhexidin-Liposomen keine Nebenwirkungen beobachtet, wie sie im allgemeinen mit handelsüblichem Chlorhexidin bemerkt werden.During the study period, chlorhexidine liposomes were used No side effects are observed as they generally do commercially available chlorhexidine can be noticed.

Basierend auf dem gegenwärtigen Wissensstand über Liposomen als Arzneistoffträger erscheint es vernünftig, sowohl eine substantielle Verbesserung als auch eine stark verbesserte Penetrationsfähigkeit von liposonalem Chlorhexidin zu erwarten, verglichen mit der freien Form des Chlorhexidins.Based on current knowledge about liposomes as Drug carriers it seems reasonable, both substantial Improvement as well as a greatly improved penetration ability expected from liposonal chlorhexidine with the free form of chlorhexidine.

Claims

1. Liposomes, characterized in that they contain encapsulated chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate and their composition in addition to double-layer lipids additionally comprises surfactants.

2. Liposomes according to claim 1, characterized in that the Lipids and / or surfactants physiologically compatible compounds, preferably of natural origin.

3. Liposomes according to one of claims 1 to 2, characterized in that that the lipids are selected from the group of Phospholipids, sphingolipids and glycolipids.

4. liposomes according to at least one of claims 1 to 3, characterized in that the surfactants are selected from the group of bile acids and their derivatives, as well as their physiologically acceptable salts.

5. liposomes according to at least one of claims 1 to 4, characterized in that the surfactants are selected from Sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium glycocholate, Sodium taurocholate or sodium taurodeoxycholate.

6. liposomes according to at least one of claims 1 to 5, characterized in that the molar ratio of lipids (L) to surfactants (D) 0.5 to 40, preferably 2 to 20, is particularly preferably 3.1 to 5.5.

7. liposomes according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that they additionally have at least one the usual auxiliaries and additives, preferably gelling agents and membrane stabilizers.

8. liposomes according to at least one of claims 1 to 7, characterized in that the double layer forming Lipids and chlorhexidine either as such or dissolved in a small amount of a water miscible and expediently physiologically compatible solvent with an aqueous solution of surfactants can be combined and liposome formation in the heterogeneous mixture obtained by supplying mechanical energy, in particular by Shaking, stirring or filtering, is initiated.