EP0613685A1 - Chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate containing liposomes - Google Patents

Chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate containing liposomes Download PDF

Info

Publication number
EP0613685A1
EP0613685A1 EP19940102340 EP94102340A EP0613685A1 EP 0613685 A1 EP0613685 A1 EP 0613685A1 EP 19940102340 EP19940102340 EP 19940102340 EP 94102340 A EP94102340 A EP 94102340A EP 0613685 A1 EP0613685 A1 EP 0613685A1
Authority
EP
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
chlorhexidine
characterized
surfactants
liposomes
lipids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP19940102340
Other languages
German (de)
French (fr)
Other versions
EP0613685B1 (en )
Inventor
Pedro Gonzalez Ensenat
Günther Maierhofer
Jorge Olivé Moncho
José Javier Echeverria Garcia
Original Assignee
Pedro Gonzalez Ensenat
Günther Maierhofer
Jorge Olivé Moncho
José Javier Echeverria Garcia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/155Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toilet preparations
    • A61K8/02Cosmetics or similar toilet preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14Liposomes; Vesicles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toilet preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toilet preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toilet preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40Cosmetics or similar toilet preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/43Guanidines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1271Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILET PREPARATIONS
    • A61Q11/00Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Abstract

Liposomes which contain encapsulated chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate and whose composition comprises, besides bilayer-forming lipids, additionally surfactants are described. Advantages which may be mentioned for liposomal administration compared with the free form of chlorhexidine are higher and longer activity and fewer side effects.

Description

  • Die Erfindung betrifft Liposomen, die zur speziellen Anwendung von Chlorhexidin für Desinfektion und medizinische Zwecke dienen. The invention relates to liposomes, which are used for special use of chlorhexidine for disinfection and medical purposes.
  • Die Häufung bakterieller Plaques auf der Zahnoberfläche oder im Zahnfleischgewebe ist der hauptsächliche ätiologische Faktor für beginnenden Zahnverfall, Zahnfleischentzündung und Wurzelhautentzündung. The accumulation of bacterial plaque on the tooth surface or gum tissue is the main etiological factor for early tooth decay, gingivitis and periodontal ligament inflammation. In all diesen Fällen besteht die Vorsorge in erster Linie in der täglichen häuslichen Mundhygiene, dh Zähneputzen und Reinigung der Zahnzwischenräume, sowie in regelmäßigen zahnärztlichen Behandlungen, bei denen bakterielle Plaques und Zahnstein meist mit Hilfe von Schleifmaterialien entfernt werden. In all these cases the plan is primarily in the daily oral hygiene, ie brushing and cleaning between the teeth, and regular dental treatment where bacterial plaque and tartar are usually removed by means of grinding materials. Obwohl diese Therapie- und Vorsorgemaßnahmen bei korrekter Durchführung durchaus wirkungsvoll sein können, sind sie doch in mancher Hinsicht beschränkt. Although this therapy and preventive measures performed correctly can be quite effective, they are limited in some respects. So muß die häusliche Mundhygiene regelmäßig und sorgfältig erfolgen. Thus, the oral hygiene must be regularly and carefully. Die Entfernung von Plaques aus den Zahnzwischenräumen erfordert manuelle Geschicklichkeit, die beispielsweise Kinder, ältere Menschen oder Behinderte nicht besitzen. The removal of plaque from between teeth requires manual dexterity, which do not have as children, the elderly or the disabled. Wie regelmäßig eine Zahnreinigung erfolgt, hängt außerdem stark von Motivation und Erziehung ab. As a regular tooth cleaning, also depends heavily on motivation and education. Von noch größerer Bedeutung ist es jedoch, daß die vollständige Entfernung von bakteriellen Plaques und Zahnstein in fortgeschrittenen Fällen von Wurzelgabelung und Zahnfleischtaschen (mit einer Tiefe von mehr als 4 bis 5 mm vom Zahnfleischrand bis zum Grund des Defekts) extreme Schwierigkeiten bereitet. Of even greater importance, however, is that complete removal of bacterial plaque and tartar in advanced cases of root forking and gingival pockets (with a depth of more than 4 to 5 mm from the gingival margin to the base of the defect) prepares extreme difficulties. Dies ist selbst dann der Fall, wenn man eine Eingriff durchführt, um einen Zugang für die Reinigung zu erhalten. This is the case even if one performs a procedure to gain access for cleaning. In vielen Fällen versagt die Behandlung von Periodontitis daher, weil es nicht gelingt, Zahnstein und verunreinigten Wurzelzement aus dem betroffenen Bereich während der Behandlung vollständig zu entfernen, oder weil der Patient nicht in der Lage ist, die Anzahl der bakteriellen Plaques während der Pflegephase unterhalb einer kritischen Grenze zu halten. In many cases, the treatment of periodontitis therefore fails because it is not possible to remove tartar and contaminated cementum from the affected area during treatment completely, or because the patient is not in a position to the number of bacterial plaque during the maintenance phase below a to keep critical limit.
    Auch die bisher wirkungsvollste chemische Methode, um die Bildung bakterieller Plaques zu verhindern, nämlich die Verwendung von Chlorhexidin als 1,2 bis 2 %ige Lösung zur zweimaligen täglichen Mundspülung von jeweils 2 Minuten, weist Nachteile auf. Also, the previously most effective chemical method to prevent the formation of bacterial plaque, namely the use of chlorhexidine than 1.2 to 2% by weight solution for twice daily oral rinse of 2 minutes, has disadvantages. Besonders bei Rauchern, Tee- oder Kaffeetrinkern führt diese Methode zu Zahnverfärbungen, die einer täglichen Anwendung entgegenstehen. Especially in smokers, tea or coffee drinkers, this method leads to tooth discoloration, which would hold a daily application. Zu den weiteren Ursachen der Zahnverfärbung gehören außerdem die Nekrose der Zahnpulpa, endodontische Zahnbehandlungen und die Alterung der Zähne, wobei es in letzterem Fall auch eine Rolle spielt, ob Abbaupartikel von bakteriellen Plaques (gefärbt beispielsweise durch Rauch, Nahrungsmittel oder Getränke) in die äußere Schicht des Zahnschmelzes eingebaut werden. Other causes of dental discoloration also includes the necrosis of the dental pulp, endodontic dental treatment and the aging of the teeth, it also plays a role in the latter case whether degradation particles of bacterial plaques (dyed, for example by smoke, food or drink) in the outer layer of the enamel to be installed. Die relativ weit verbreitete Zahnverfärbung verursacht durch Chlorhexidin ist dosisabhängig. The relatively widespread tooth staining caused by chlorhexidine is dose dependent. Auch wenn bei der Anwendung einer 0,21 %igen Chlorhexidinlösung, verglichen mit einer 2 %igen, keine so drastische Verfärbung der Zähne auftritt, so bleibt sie doch ein großes, bisher ungelöstes Problem. While strength in the application of a 0.21% aqueous chlorhexidine, compared with a 2%, no such drastic tooth discoloration occurs, it still remains a big unsolved problem.
    Andere Nebenwirkungen von Chlorhexidin, angewandt in der Mundhöhle, sind Geschmacksbeeinträchtigung, exfoliative Irritation der Mundschleimhaut (eine Folge der Alkoholkomponente in der Chlorhexidinlösung, meist 10 % Alkohol) und eine erleichterte Zahnsteinbildung. Other side effects of chlorhexidine, used in the oral cavity, are flavor deterioration, exfoliative irritation of the oral mucosa (a consequence of the alcohol component in the chlorhexidine solution, usually 10% alcohol), and a facilitated calculus formation.
    Diese Nebenwirkungen schränken den Einsatz von Chlorhexidin stark ein und haben die Suche nach Alternativen stimuliert. These side effects limit the use of chlorhexidine strong and have stimulated the search for alternatives. Bis heute ist es nicht gelungen, einen anderen Wirkstoff zu finden, der dasselbe Wirkungsspektrum auf die Plaqueinhibierung und die Beseitigung von Plaque hat. To date, it has not been able to find another drug that has the same spectrum of activity on the Plaqueinhibierung and the removal of plaque. Desgleichen ist bisher vergeblich versucht worden, Chlorhexidin haltige Formulierungen so zu verändern, daß keine Nebenwirkungen auftreten. Likewise has been trying in vain to change chlorhexidine-containing formulations, no side effects.
    Die Lösung des Problems wurde erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß Chlorhexidin in Liposomen entsprechend der Zusammensetzung in Anspruch 1 verkapselt werden. The solution of the problem according to the invention achieved in that chlorhexidine encapsulated in liposomes according to the composition in claim. 1 Spezielle Ausführungen werden durch die Unteransprüche wiedergegeben. Special versions are represented by the dependent claims.
  • Unter Liposomen werden hier kugelförmige Vesikel aus einer oder mehreren Lipiddoppelschichten mit einem wässrigen Innenraum verstanden. Under liposomes spherical vesicles composed of one or more lipid bilayers with aqueous interior be understood here. Überraschend wurde festgestellt, daß sich Chlorhexidin in Liposomen, die neben den Doppelschicht bildenden Lipiden zusätzliche Tenside enthalten, stabil verkapseln läßt. Surprisingly, it was found that chlorhexidine in liposomes containing in addition to the forming bilayer lipids additional surfactants can encapsulate stable. Derartig liposomal verkapseltes Chlorhexidin kann nicht nur mit höherer Effizienz sondern auch mit lang andauernder Wirkung eingesetzt werden. Such liposomal encapsulated chlorhexidine can be used not only with higher efficiency but also with long lasting effects.
    Zur Herstellung der Liposomen sind Doppelschicht bildende Membrankomponenten erforderlich, also amphiphile Substanzen wie Lipide oder Lipoide, dh Substanzen mit polaren, hydrophilen Kopfgruppen und unpolaren lipophilen Resten, wie sie für die Liposomenbildung üblicherweise verwendet werden. To prepare the liposomes are bilayer forming membrane components required, so amphiphilic substances such as lipids or lipoids, ie substances with polar hydrophilic head groups and nonpolar lipophilic residues, such as are commonly used for the liposome formation. Zweckmäßig werden vorzugsweise physiologisch verträgliche, natürliche Lipide, wie Steroide, Phospholipide, Sphingolipide und Glykolipide verwendet. Suitably physiologically acceptable, natural lipids, such as steroids, phospholipids, sphingolipids and glycolipids are preferably used. Bevorzugte Verbindungen umfassen Cerebroside und Ceramide, natürliche Phosphocholine, Phosphatidsäuren oder Phosphatidylglycerole, sowie gegebenenfalls Lysophospholipide und Fettsäuren und deren Derivate. Preferred compounds include cerebrosides, ceramides and natural phosphocholines, phosphatidic acids or phosphatidylglycerols, and optionally lysophospholipids and fatty acids and their derivatives.
  • Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Chlorhexidin-Liposomen besonders rasch in die Haut und Schleimhaut penetrieren und besonders gut auf Zellen in vivo wirken, wenn den Lipiden, welche die Liposomenmembran bilden, zusätzlich Tenside zugesetzt werden. According to the invention it has been found that the chlorhexidine liposomes particularly rapidly penetrate into the skin and mucous membranes and are particularly effective on cells in vivo when the lipids constituting the liposome membrane, additionally surfactants are added. Die Art der zuzusetzenden Tenside hängt von ihrer physiologischen Verträglichkeit ab. The type of surfactants to be added depends on their physiological compatibility. Vorzugsweise werden Substanzen biologischer Herkunft eingesetzt, z. Preferably substances of biological origin are used, for example. B. Gallensäuren und ihre Derivate, Glukoside, Maltoside und Thioglukoside sowie Lysophospholipide. As bile acids and their derivatives, glucosides, maltosides and Thioglukoside and lysophospholipids. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Natriumcholat, Natriumdesoxycholat, Natriumglykocholat, Natriumtaurocholat, aber auch Polyoxyetylene, Brij 56 und Brij 76, sowie Tween 80. Lipid (L) und Tensid (D) werden zweckmäßig in einem Molverhältnis L/D von 0,5 bis 40 eingesetzt, vorzugsweise 2 bis 20, besonders bevozugt 3,1 bis 5,5. Particularly preferred compounds are sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium glycocholate, sodium taurocholate, but also Polyoxyetylene, Brij 56 and Brij 76 and Tween 80. lipid (L) and surfactant (D) are expediently in a molar ratio L / D of 0.5 to 40 used , preferably 2 to 20, particularly 3.1 to 5.5 bevozugt.
    Erfindungsgemäß werden die Liposomen hergestellt, indem man die lipiden Membrankomponenten und Chlorhexidin entweder als solche oder gelöst in einer geringen Menge eines physiologisch verträglichen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. According to the invention, the liposomes are prepared by the lipid membrane components and chlorhexidine dissolved in a small amount of a physiologically acceptable, water-miscible solvent, either as such or such. B. Alkohol, mit einer wässrigen Lösung der Tenside kombiniert. B. alcohol, combined with an aqueous solution of the surfactants. Die wässrige Lösung kann außerdem beispielsweise Salze, wasserlösliche Wirkstoffe oder Puffersubstanzen enthalten. The aqueous solution may also, for example, salts, water-soluble active substances or buffer substances. Gegebenenfalls können weitere für die Liposomenherstellung übliche Zusatz- und Hilfsstoffe wie Gelbildner, Membranstabilisatoren und Konservierungsstoffe, z. If desired, further for liposome preparation customary additives and adjuvants such as gelling agents, membrane stabilizers and preservatives, for. B. Antioxydantien, sowie Oligopeptide und Proteine eingesetzt werden, die dem System zu jedem beliebigen Zeitpunkt entweder zusammen mit Lipiden und Tensiden oder aber getrennt von ihnen zugeführt werden können. As antioxidants, as well as oligopeptides and proteins are used, but which can be supplied separately of them to the system at any time, either together with or lipids and surfactants.
    Die Vesikelbildung erfolgt durch Störung des Systems, indem man der heterogenen Mischung aus Lipiden und Tensiden mechanische Energie zuführt. The vesicle is carried out by disturbance of the system by supplying mechanical energy of the heterogeneous mixture of lipids and surfactants. Dies kann z. This can be. B. durch Schütteln, Rühren oder durch andersartige Einwirkung von Scherkräften, z. For example, by shaking, stirring, or by other types of action of shear forces, z. B. durch Filtrieren, erfolgen. As filtration done. Bevorzugt wird eine Störung des Systems mit Hilfe einmaliger Filtration. a fault of the system using one-time filtration is preferred. Man arbeitet hierbei vorzugsweise bei einem geringen Überdruck von 1 bis 6 bar. This process is preferably bar at a slight overpressure 1 to 6 Der Porendurchmesser der Filter liegt zweckmäßig zwischen 0,1 und 0,8 µm, vorzugsweise zwischen 0,15 und 0,3 µm. The pore diameter of the filter is advantageously between 0.1 and 0.8 microns, preferably 0.15 to 0.3 microns. Soll die Liposomenpräparation steril erhalten werden, so beträgt die obere Grenze des Porendurchmessers 0,22 µm. If the liposome preparation be obtained sterile, so the upper limit of pore diameter is 0.22 micrometers. Die Herstellungstemperatur wird der Nutz- und Trägerstoffwahl angepaßt und liegt zweckmäßig zwischen 0 und 95 °C. The preparation temperature is adapted to the useful and excipient choice, and is suitably between 0 and 95 ° C. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von 18 bis 70 °C; Preferably the reaction is carried out in a temperature range of 18 to 70 ° C; besonders bevorzugt für die Lipide mit fluiden Ketten ist der Temperaturbereich zwischen 18 und 38 °C, für die Lipide mit geordneten Ketten zwischen 45 und 60 °C. particularly preferred for the lipids with fluid chains is the temperature range of 18 to 38 ° C, for the lipids with ordered chains between 45 and 60 ° C.
    Der pH-Wert liegt zweckmäßig in einem Bereich von 1 bis 10. Vorzugsweise wird im pH-Bereich zwischen 4 und 8, besonders bevorzugt zwischen 5 und 6,5 gearbeitet. The pH is expediently in a range from 1 to 10. Preferably, in the pH range between 4 and 8, most preferably carried out between 5 and 6.5.
    Als Ergebnis einer derartigen Präparationsmethode erhält man überwiegend unilamellare Liposomen. As a result of such preparation method is obtained predominantly unilamellar liposomes.
    Der Anteil des zu verkapselnden Chlorhexidins ist abhängig vom jeweiligen Anwendungsgebiet und der Löslichkeit des Chlorhexidins. The proportion of the chlorhexidine to be encapsulated is dependent on the respective field of application and the solubility of the chlorhexidine. Zweckmäßig liegt die Chlorhexidinkonzentration zwischen 0,01 und 3 %, die der Membranbildner zwischen 0,5 und 10 %. Suitably, the chlorhexidine is between 0.01 and 3%, the membrane former between 0.5 and 10%.
  • Die Verkapselung von Chlorhexidin in Liposomen führt zu einer signifikanten Dosisreduktion bei gleicher Wirksamkeit, verglichen mit der freien Form. The encapsulation of chlorhexidine in liposomes results in a significant reduction of the dose with the same activity as compared to the free form. Nebenwirkungen, wie z. Side effects such. B. die Zahnverfärbung, werden stark reduziert oder treten erst gar nicht auf. B. tooth staining are greatly reduced or not occur in the first place.
    Neben der Beseitigung und zur Vorbeugung von bakterieller Plaquebildung können die erfindungsgemäßen Chlorhexidin-Liposomen auch bei der chemischen Wundbehandlung von Zahnfleischtaschen, bei der Behandlung periodisch auftretender aphtöser Mundschleimhautentzündung, zur periapikalen bakteriellen Dekontamination von Wurzelkanälen bei der endodontischen Therapie, bei Candida-Mykosen an Mund- und Zungenschleimhaut, bei den verschiedenen Formen der Gingivitis und der gingivalen Hyperplasie und bei der bakteriellen Desinfektion epidermaler, mesodermaler und mukosaler Gewebe verwendet werden. Besides the elimination and prevention of bacterial plaque formation chlorhexidine liposomes of the invention may also be in the chemical treatment of wounds of gum pockets, in the treatment of intermittent aphthous stomatitis, for periapical bacterial decontamination of root canals in endodontic therapy, candida fungal infections of the mouth and lingual mucosa, can be used in the various forms of gingivitis and the gingival hyperplasia and for the disinfection of bacterial epidermal, mesodermal and mucosal tissue. Die Anwendung von liposomalem Chlorhexidin ist jedoch nicht auf den Bereich der Zahnmedizin oder der Mundhygiene beschränkt, sondern erstreckt sich auch auf andere medizinische Gebiete, wie z. The use of liposomal chlorhexidine is not limited to the field of dentistry or oral hygiene, but also extends to other medical areas such. B. der Wunddesinfektion, präoperative Hautdesinfektion, Augen-, Blasen-, Pleural- und Peritoneal-Spülungen und das Imprägnieren von Gazetupfern. As the wound disinfection, preoperative skin disinfection, eye, bladder, pleural and peritoneal washes and impregnating a gauze sponge.
  • Mit der erfindungsgemäßen Liposomenpräparation wird demnach ein Mittel zur Verfügung gestellt, das nicht nur eine stabile sondern auch eine wirkungsvollere Anwendungsform von Chlorhexidin darstellt. The inventive liposome preparation thus a means is provided, which is not only stable but also more effective application form of chlorhexidine. Weitere Vorteile sind, daß das Verfahren einfach anzuwenden ist und die Chlorhexidinliposomen ausgezeichnet gewebeverträglich sind. Other advantages are that the process is easy to use and the Chlorhexidinliposomen are excellent tissue compatible.
  • Beispiel example
  • 1 g Chlorhexidindiacetat bzw. Chlorhexidindigluconat und 4 g Sojalecithin werden in 4 ml Ethanol gelöst. 1 g chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate and 4 g of soy lecithin are dissolved in 4 ml ethanol. 0,04 g Kochsalz und 0,56 g Natriumcholat werden in 43 ml Wasser bidest. 0.04 g sodium chloride and 0.56 g of sodium cholate in 43 ml of double distilled water. gelöst. solved. Beide Lösungen werden innig vermischt und die heterogene Mischung bei 5 bar sterilfiltriert. Both solutions are mixed intimately and sterile filtered, the heterogeneous mixture at 5 bar. Die resultierende Liposomendispersion wird auf den gewünschten pH-Wert eingestellt und auf die in der nachfolgend geschilderten vorläufigen klinischen Cross over-Studie eingesetzte Chlorhexidinkonzentration verdünnt. The resulting liposome dispersion is adjusted to the desired pH and diluted to the employed in the below-described preliminary clinical cross-over study chlorhexidine.
    In der Studie wurde liposomales Chlorhexidin mit einer Chlorhexidinkonzentration von 0,05 % (LC) gegen ein handelsübliches Chlorhexidinprodukt mit einer Chlorhexidinkonzentration von 0,12 % (CC) getestet. In the study liposomal chlorhexidine with chlorhexidine 0.05% (LC) against a commercially available Chlorhexidinprodukt with chlorhexidine 0.12% (CC) was tested. Eine dritte Gruppe in der Studie wurde mit NaF-Lösung als Placebo behandelt (F). A third group in the study was treated with NaF solution as a placebo (F).
    An dieser Studie nahmen 7 Frauen teil, 21 bis 39 Jahre alt, jede mit mindestens 22 Zähnen, medizinisch gesund und ohne Zahnverfall, Gingivitis oder Periodontitis. This study included 7 women took part, 21 to 39 years old, each with at least 22 teeth, medical health and without tooth decay, gingivitis or periodontitis. Die Studie wurde eingeteilt in 3 Abschnitte von jeweils 4 Tagen. The study was divided into 3 sections of 4 days. Für jeden Zeitabschnitt wurde folgendes Protokoll durchgeführt: For each time period following protocol has been used:
    Nach sorgfältiger, professioneller Plaque-Entfernung, also Beginn mit einem Plaqueindex von Null (gemäß Silness Löe Klassifizierung), wurden die Teilnehmer gebeten, mit dem Zähneputzen aufzuhören und statt dessen Mundspülungen, 2 mal täglich 2 Minuten mit 10 ml einer der drei Lösungen durchzuführen und das über einen Zeitraum von 4 Tagen. After careful, professional plaque removal, so start with a Plaque Index of zero (according to Silness Löe classification), the participants were asked to stop brushing and instead mouthwashes, 2 perform times daily for 2 minutes with 10 ml of one of the three solutions and the over a period of four days. Am Ende dieses Zeitabschnitts wurde ein Plaquedetektor (Trace, Lorvic) benutzt und ein bakterieller Plaqueindex für die 12 Vorderzähne bei jedem Teilnehmer bestimmt. At the end of this period a plaque detector (Trace, Lorvic) was used, and determines a bacterial plaque index for the front teeth 12 in each subscriber. Danach wurde den Teilnehmern gestattet, ihr gewohntes Zähneputzen für die folgenden 2 1/2 Tage wieder aufzunehmen, bevor eine neue 4 Tage-Testperiode mit einer der anderen Lösungen begonnen wurde. After that allow participants to receive their usual brushing for the next 2 1/2 days again before a new, 4 day test period with one of the other solutions was begun.
    Die erhaltenen Daten bezüglich der Plaqueindices wurden an der Abteilung für Statistik der Universität Barcelona ausgewertet, wobei der Kruskel-Wallis Test für die Varianz herangezogen wurde. The data obtained regarding the plaque indices were evaluated at the Department of Statistics, University of Barcelona, ​​where the Kruskel-Wallis test was used for the variance. Die Ergebnisse zeigen einen signifikanten Unterschied zwischen CC und F, ebenso zwischen LC und F (in beiden Fällen Signifikanzlevel = 0,00001). The results show a significant difference between CC and F, as well as between LC and F (in both cases the level of significance = 0.00001). Der Vergleich zwischen CC und LC zeigte keine Unterschiede (Signifikanzlevel = 0,0995). The comparison between CC and LC showed no differences (significance level = 0.0995). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zwischen den Chlorhexidinlösungen und dem Placebo gefunden, wenn alle 3 Testlösungen zusammen ausgewertet wurden (Signifikanzlevel = 0,00001). Statistically significant differences were found between chlorhexidine and the placebo when all 3 test solutions were evaluated together (level of significance = 0.00001).
  • Während der Dauer der Studie wurden mit den Chlorhexidin-Liposomen keine Nebenwirkungen beobachtet, wie sie im Allgemeinen mit handelsüblichem Chlorhexidin bemerkt werden. During the study period were observed with chlorhexidine liposomes no side effects, as they are generally noted with a commercial chlorhexidine.
    Basierend auf dem gegenwärtigen Wissensstand über Liposomen als Arzneistoffträger erscheint es vernünftig, sowohl eine substantielle Verbesserung als auch eine stark verbesserte Penetrationsfähigkeit von liposomalem Chlorhexidin zu erwarten, verglichen mit der freien Form des Chlorhexidins. Based on the current state of knowledge on liposomes as drug carriers, it seems reasonable both a substantial improvement as well as a greatly improved penetration ability of liposomal chlorhexidine expected, compared with the free form of chlorhexidine.

Claims (8)

  1. Liposomen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Chlorhexidindiacetat oder Chlorhexidindigluconat verkapselt enthalten und ihre Zusammensetzung neben Doppelschicht bildenden Lipiden zusätzlich Tenside umfaßt. Liposomes characterized in that they contain encapsulated chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate and additionally comprises surfactants their composition forming addition bilayer lipids.
  2. Liposomen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide und/oder Tenside physiologisch verträgliche Verbindungen, bevorzugt natürlichen Ursprungs, sind. Liposomes according to claim 1, characterized in that the lipids and / or surfactants are physiologically tolerated compounds, preferably of natural origin.
  3. Liposomen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide ausgewählt sind aus der Gruppe der Phospholipide, Sphingolipide und Glykolipide. Liposomes according to any one of claims 1 to 2, characterized in that the lipids are selected from the group of phospholipids, sphingolipids and glycolipids.
  4. Liposomen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Tenside ausgewählt sind aus der Gruppe der Gallensäuren und ihrer Derivate, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen. Liposomes according to at least one of claims 1 to 3, characterized in that the surfactants are selected from the group of bile acids and their derivatives, and their physiologically acceptable salts.
  5. Liposomen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Tenside ausgewählt sind aus Natriumcholat, Natriumdeoxycholat, Natriumglykocholat, Natriumtaurocholat oder Natriumtaurodeoxycholat. Liposomes according to at least one of claims 1 to 4, characterized in that the surfactants are selected from sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium glycocholate, sodium taurocholate or sodium taurodeoxycholate.
  6. Liposomen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Lipiden (L) zu Tensiden (D) 0,5 bis 40, vorzugsweise 2 bis 20, besonders bevorzugt 3,1 bis 5,5 beträgt. Liposomes according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the molar ratio of lipids (L) to surfactants (D) 0.5 to 40, preferably 2 to 20, more preferably from 3.1 to 5.5.
  7. Liposomen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich mindestens einen der üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe, vorzugsweise Gelbildner und Membranstabilisatoren, umfassen. Liposomes according to any one of claims 1 to 6, characterized in that they additionally comprise at least one of the usual auxiliaries and additives, preferably gel formers and membrane stabilizers.
  8. Liposomen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Doppelschicht bildenden Lipide und Chlorhexidin entweder als solche oder gelöst in einer geringen Menge eines mit Wasser mischbaren und zweckmäßig physiologisch verträglichen Lösungsmittels mit einer wässrigen Lösung von Tensiden kombiniert werden und die Liposomenbildung in der erhaltenen heterogenen Mischung durch Zufuhr mechanischer Energie, insbesondere durch Schütteln, Rühren oder Filtrieren, eingeleitet wird. Liposomes according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the bilayer-forming lipids and chlorhexidine are combined dissolved in a small amount of a water-miscible and suitably physiologically acceptable solvent, either as such or with an aqueous solution of surfactants and the formation of liposomes in the resulting heterogeneous mixture by supplying mechanical energy, in particular by shaking, stirring or filtration is initiated.
EP19940102340 1993-03-02 1994-02-16 Chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate containing liposomes Expired - Lifetime EP0613685B1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934306475 DE4306475A1 (en) 1993-03-02 1993-03-02 Liposomes containing chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate
DE4306475 1993-03-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0613685A1 true true EP0613685A1 (en) 1994-09-07
EP0613685B1 EP0613685B1 (en) 1998-11-11

Family

ID=6481737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP19940102340 Expired - Lifetime EP0613685B1 (en) 1993-03-02 1994-02-16 Chlorhexidine diacetate or chlorhexidine digluconate containing liposomes

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0613685B1 (en)
DE (2) DE4306475A1 (en)
DK (1) DK0613685T3 (en)
ES (1) ES2124328T3 (en)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0639373A1 (en) * 1993-08-20 1995-02-22 Euroceltique S.A. Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds
DE19522693A1 (en) * 1995-06-22 1997-01-02 Dianorm G Maierhofer Gmbh Composition for the manufacture of finely dispersed systems and methods for their preparation
ES2118053A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-01 Julia Capmany Font M Luisa Product for cleaning the skin and other areas such as the hair, nails, teeth, etc.
US5863556A (en) * 1993-08-20 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds
US5902604A (en) * 1995-06-06 1999-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates
DE19813686A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-30 Roeko Gmbh & Co Agent for treatment or filling of a tooth root canal containing antibacterial and optionally carriers and fillers
WO1999060998A1 (en) * 1998-05-27 1999-12-02 Euroceltique S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the upper respiratory tract and/or the ear
US6416745B1 (en) * 2001-05-03 2002-07-09 Block Drug Company, Inc. Dental composition for treating hypersensitive teeth
WO2007115635A1 (en) * 2006-04-01 2007-10-18 Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg Biguanide-containing liposomes
US7297344B1 (en) 1999-05-27 2007-11-20 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear
US7300667B1 (en) 1999-05-27 2007-11-27 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract
US7468194B1 (en) 1999-05-27 2008-12-23 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory agents
EP1180017B1 (en) * 1999-05-27 2010-02-24 Euro-Celtique S.A. Preparations with povidon iodine for wound treatment
WO2011095353A1 (en) * 2010-02-05 2011-08-11 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Active antimicrobial compositions, coatings and methods for controlling pathogenic bacteria
US9499852B2 (en) 2012-01-12 2016-11-22 The University Of Bath Wound dressing

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63126820A (en) * 1986-11-17 1988-05-30 Shiseido Co Ltd Liposome preparation for exodermis
EP0475160A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-18 Gregor Prof. Dr. Cevc Preparation for drug application in minute droplet form
EP0509338A1 (en) * 1991-04-12 1992-10-21 Merz & Co. GmbH & Co. Manufacture and use of stable preparations of small-sized liposomes
WO1992020319A1 (en) * 1991-05-17 1992-11-26 L'oreal Composition for the bucco dental hygiene and method of utilization

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63126820A (en) * 1986-11-17 1988-05-30 Shiseido Co Ltd Liposome preparation for exodermis
EP0475160A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-18 Gregor Prof. Dr. Cevc Preparation for drug application in minute droplet form
EP0509338A1 (en) * 1991-04-12 1992-10-21 Merz & Co. GmbH & Co. Manufacture and use of stable preparations of small-sized liposomes
WO1992020319A1 (en) * 1991-05-17 1992-11-26 L'oreal Composition for the bucco dental hygiene and method of utilization

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Week 8827, Derwent World Patents Index; AN 88-188027 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0639373A1 (en) * 1993-08-20 1995-02-22 Euroceltique S.A. Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds
US5863556A (en) * 1993-08-20 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds
US5902604A (en) * 1995-06-06 1999-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates
US7238366B1 (en) 1995-06-06 2007-07-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates
DE19522693A1 (en) * 1995-06-22 1997-01-02 Dianorm G Maierhofer Gmbh Composition for the manufacture of finely dispersed systems and methods for their preparation
ES2118053A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-01 Julia Capmany Font M Luisa Product for cleaning the skin and other areas such as the hair, nails, teeth, etc.
DE19813686A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-30 Roeko Gmbh & Co Agent for treatment or filling of a tooth root canal containing antibacterial and optionally carriers and fillers
EP0951893A2 (en) * 1998-03-27 1999-10-27 ROEKO GmbH + Co. Dentalerzeugnisse Antibacterial filling for root canals and method of manufacturing
EP0951893A3 (en) * 1998-03-27 2001-09-05 ROEKO GmbH + Co. Dentalerzeugnisse Antibacterial filling for root canals and method of manufacturing
WO1999060998A1 (en) * 1998-05-27 1999-12-02 Euroceltique S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the upper respiratory tract and/or the ear
WO1999060999A1 (en) * 1998-05-27 1999-12-02 Euroceltique S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract
US7297344B1 (en) 1999-05-27 2007-11-20 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear
US7300667B1 (en) 1999-05-27 2007-11-27 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract
US7468194B1 (en) 1999-05-27 2008-12-23 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory agents
EP1180017B1 (en) * 1999-05-27 2010-02-24 Euro-Celtique S.A. Preparations with povidon iodine for wound treatment
EP1390004A2 (en) * 2001-05-03 2004-02-25 Block Drug Company, Inc. Dental composition for treating hypersensitive teeth
EP1390004A4 (en) * 2001-05-03 2004-08-04 Block Drug Co Dental composition for treating hypersensitive teeth
US6416745B1 (en) * 2001-05-03 2002-07-09 Block Drug Company, Inc. Dental composition for treating hypersensitive teeth
WO2007115635A1 (en) * 2006-04-01 2007-10-18 Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg Biguanide-containing liposomes
WO2011095353A1 (en) * 2010-02-05 2011-08-11 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Active antimicrobial compositions, coatings and methods for controlling pathogenic bacteria
EP2361502A1 (en) * 2010-02-05 2011-08-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Active antimicrobial compositions, coatings and methods for controlling pathogenic bacteria
US9499852B2 (en) 2012-01-12 2016-11-22 The University Of Bath Wound dressing

Also Published As

Publication number Publication date Type
DE4306475A1 (en) 1994-09-08 application
DE59407247D1 (en) 1998-12-17 grant
ES2124328T3 (en) 1999-02-01 grant
DK0613685T3 (en) 1999-07-26 grant
EP0613685B1 (en) 1998-11-11 grant
DK613685T3 (en) grant

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4772471A (en) Aqueous dispersions of lipid spheres and compositions containing the same
US5679374A (en) Anti-acne composition for the simultaneous treatment of the surface layers and deep layers of the skin, and use thereof
US4415550A (en) Treatment-and-prophylactic tooth paste possessing anticarious effect
US4897308A (en) Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres
US20030068343A1 (en) Anti-irritating rosacea treatment
US5250290A (en) Cosmetic use of a composition having antierythemal activity and corresponding composition
DE19854349A1 (en) Agent for mouth care based on chlorine dioxide and zinc salt or peroxide, useful for prevention of caries, gingivitis and parodontitis and for treatment and control of halitosis
DE19810655A1 (en) Pharmaceutical composition containing cyclosporin A suitable for topical administration for treating disorders of skin, mucosa and eyes
EP0852941A1 (en) Nanodispersion cosmetic composition
EP0274104A2 (en) 13-Cis-retinoic acid for the use in compositions against the aging of the skin
EP0467218A2 (en) Combinations of active agents for skin care
EP0411315A1 (en) Aqueous antiseptic composition
EP1040819A2 (en) Oral compositions comprising a potassium salt for reducing dental nerve and dentin sensitivity
DE4132345A1 (en) Medicament compsns. for intravenous admin. of lytic agents - used for treatment of tumours, auto-immune disorders, multiple sclerosis, etc.
EP0461559B1 (en) Non active substance containing liposomes for the treatment of atherosclerosis
EP0439640A1 (en) Method for preparing agents for the therapy of skin diseases
EP0582239A1 (en) Pharmaceutical and/or cosmetic preparation and the use of such a preparation
DE4038075C1 (en) Encapsulating solid or liq. lipophilic agents - comprises mixing hydration medium with phospholipid increasing temp. to above soln. phase change temp. and adding remaining medium
DE19940227A1 (en) phospholipid
EP0557825A2 (en) Bath and shower additives with vesicle forming properties, preparation and use thereof
DE3615396A1 (en) Compositions for treating the hair and the scalp
US20020022006A1 (en) Tooth paste composition containing rose-seed oil
EP0185971A1 (en) Use of alkylglycosides as potentiators in antiseptic agents, and disinfectant and clearing agents with a bactericidal activity
DE4221103A1 (en) Compsns. contg. herbal extracts - of myrrh, mulberry bark, cimicifuga and/or green tea, esp. for oral hygiene

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated contracting states:

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17P Request for examination filed

Effective date: 19950307

17Q First examination report

Effective date: 19960709

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: GR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19981111

REF Corresponds to:

Ref document number: 173158

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19981115

Kind code of ref document: T

AK Designated contracting states:

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: NV

Representative=s name: DIPL.-ING. HORST QUEHL PATENTANWALT

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)

Effective date: 19981112

REF Corresponds to:

Ref document number: 59407247

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19981217

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

Free format text: GERMAN

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2124328

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19990216

ET Fr: translation filed
REG Reference to a national code

Ref country code: PT

Ref legal event code: SC4A

Free format text: AVAILABILITY OF NATIONAL TRANSLATION

Effective date: 19981229

REG Reference to a national code

Ref country code: DK

Ref legal event code: T3

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19990831

26N No opposition filed
REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: IF02

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: PT

Payment date: 20060203

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: GB

Payment date: 20060208

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: ES

Payment date: 20060209

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: SE

Payment date: 20060216

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: FR

Payment date: 20060217

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: BE

Payment date: 20060220

Year of fee payment: 13

Ref country code: CH

Payment date: 20060220

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: DK

Payment date: 20060221

Year of fee payment: 13

Ref country code: AT

Payment date: 20060221

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: NL

Payment date: 20060223

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: IE

Payment date: 20060224

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: IT

Payment date: 20060228

Year of fee payment: 13

PGFP Postgrant: annual fees paid to national office

Ref country code: DE

Payment date: 20060330

Year of fee payment: 13

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070217

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070228

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070228

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: PT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070816

REG Reference to a national code

Ref country code: PT

Ref legal event code: MM4A

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20070816

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

Ref country code: DK

Ref legal event code: EBP

EUG Se: european patent has lapsed
GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 20070216

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20070901

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: AT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070216

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: MM4A

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

Effective date: 20071030

BERE Be: lapsed

Owner name: *OLIVE MONCHO JORGE

Effective date: 20070228

Owner name: *GONZALEZ ENSENAT PEDRO

Effective date: 20070228

Owner name: *ECHEVERRIA GARCIA JOSE JAVIER

Effective date: 20070228

Owner name: *MAIERHOFER GUNTHER

Effective date: 20070228

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070228

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070901

Ref country code: DK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070228

Ref country code: DE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070901

Ref country code: IE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070216

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070228

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070216

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FD2A

Effective date: 20070217

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: ES

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070217

PG25 Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform. from nat. office to epo

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070216