CH645268A5 - BACTERIOSTATIC AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Bakteriostatikum sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung. The invention relates to a bacteriostat and a method for its production.
Die Erfindung bezieht sich auf die Zusammensetzung und Herstellung eines Bakteriostatikums, welches in zahnärztlichen Aufbereitungen, chirurgischen und anderen Seifen, verschiedenen anderen äusserlich anwendbaren Präparaten, einspritzbaren Arzneimitteln sowie anderen Medikamentanwendungen verwendet werden kann. Die Erfindung betrifft insbesondere die Zusammensetzung eines Bakteriostatikums, welches Mineralsäuresalze von Benzophenanthri-din-Alkaloiden gemischt mit einem Metallsalz, vorzugsweise einem Metallsalz einer Mineralsäure enthält, obwohl unter anderem auch Salze von Mono- oder Dikarboxylsauren Säuren verwendet werden können. The invention relates to the composition and manufacture of a bacteriostatic which can be used in dental preparations, surgical and other soaps, various other externally applicable preparations, injectable drugs and other medicament applications. The invention relates in particular to the composition of a bacteriostatic which contains mineral acid salts of benzophenanthridine dinaloaloids mixed with a metal salt, preferably a metal salt of a mineral acid, although salts of mono- or dicarboxylic acids can also be used, inter alia.
Eine der wichtigsten Ausgangsmaterialien von Sanguinarin ist ein das ganze Jahr hindurch bestehendes, in Nordamerika einheimisches Kraut, genannt Sanguinaria canadensis Linne (Familie: Papaveraceae), welches allgemein als kanadisches Blutkraut, Blutwurz, Puccoon usw. bekannt ist. Diese Pflanze enthält Benzophenanthridin-Alkaloide einschliesslich Sanguinarin, Chelerythrin und verschiedenen anderen. Die bedeutenderen vorhandenen Alkaloide sind Sanguinarin und Chelerythrin. Die achte Ausgabe des Merck Indexes enthält die Alkaloide wie Sanguinarin, Chelerythrin, Protopin und Homochelidonin. Die reinen Chemikalien Sanguinarin, Chelerythrin und andere Benzophenanthridin-Alkaloide können ausser von der Pflanze Sanguinaria auch von anderen Pflanzen isoliert werden. Sie sind, obgleich sehr selten, auch von einigen Chemikalienlieferanten erhältlich. Halbgereinigte Formen der Alkaloide sind kommerziell erhältlich und werden gewöhnlich als Sanguinarinnitrat und Sanguinarinesulfat bezeichnet. Diese «Salze» sind die Salze von den gemischten Alkaloiden der Pflanze Sanguinaria: hauptsächlich Sanguinarin, Chelerythrin und Protopin, während bezüglich der Verwendung von irgend einem der reinen Benzophenanthridin-Alkaloide in der Literatur nur wenige Hinweise gefunden werden können, wurden solche Verbindungen enthaltende Pflanzen schon seit einiger Zeit für einen weiten Bereich von Leiden zu medizinischen Zwek-ken verwendet. One of the most important raw materials for sanguinarin is a year-round herb native to North America, called Sanguinaria canadensis Linne (family: Papaveraceae), which is commonly known as Canadian blood herb, bloodroot, puccoon, etc. This plant contains benzophenanthridine alkaloids including sanguinarine, chelerythrine and various others. The major alkaloids present are sanguinarine and chelerythrine. The eighth edition of the Merck Index contains the alkaloids such as sanguinarine, chelerythrine, protopin and homochelidonine. The pure chemicals sanguinarine, chelerythrine and other benzophenanthridine alkaloids can be isolated from the plant sanguinaria and from other plants. Although very rare, they are also available from some chemical suppliers. Semi-purified forms of the alkaloids are commercially available and are commonly referred to as sanguinarine nitrate and sanguinarine sulfate. These "salts" are the salts of the mixed alkaloids of the Sanguinaria plant: mainly sanguinarine, chelerythrine and protopin, while little evidence can be found in the literature regarding the use of any of the pure benzophenanthridine alkaloids, plants containing such compounds have been used for some time for a wide range of ailments for medical purposes.
Die hauptsächlichste Verwendung von Sanguinarin war bis heute ein stimulierendes Expektorans für Hustensirupe enthaltend «Sanguinarinnitrat». The main use of sanguinarine to date has been a stimulant expectorant for cough syrups containing "sanguinarine nitrate".
Die Verwendung von Sanguinarin mit Thiophosphorsäu-re in verschiedenen tierischen und menschlichen Neoplasmen ist aus den französischen Patenten Nr. 7 022 029 und 2 152 972 bekannt. The use of sanguinarine with thiophosphoric acid in various animal and human neoplasms is known from French Patent Nos. 7 022 029 and 2 152 972.
Es zeigte sich, dass das Alkaloid Sanguinarin in Lösung gewisse pilzfeindliche und antiprotozoale Eigenschaften aufweist. Das Sanguinarin wird als eine Emulsion äusserlich auf Pilzinfektionen aufgetragen. Es wurde gefunden, dass die antibakterielle Wirksamkeit von Sanguinarine mit den angebundenen Radikalen variiert, und es zeigte sich, dass verschiedene Salze von Sanguinarin eine gewisse Wirksamkeit aufweisen. Es wurde gefunden, dass Hydrochlorid- und Sulfatsalze eine gewisse Wirksamkeit gegen bestimmte Bakterien bei unterschiedlichen Konzentrationen aufweisen. Über Sanguinarinnitrat wird berichtet, dass es eine schwache bak-teriostatische Wirkung auf verschiedene Arten von Bakterien aufweist. It was shown that the alkaloid sanguinarine has certain anti-fungal and antiprotozoal properties in solution. The sanguinarine is applied externally to fungal infections. The antibacterial activity of sanguinarine was found to vary with the attached radicals, and it was found that various salts of sanguinarine have a certain effectiveness. Hydrochloride and sulfate salts have been found to have some activity against certain bacteria at different concentrations. Sanguinarine nitrate is reported to have a weak bacteriostatic effect on various types of bacteria.
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Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Mineralsäuresalz von einem Benzophenanthridinalkaloid und ein Metallsalz einer Säure in einem aus der aus Wasser, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, Dimethylsulfoxid und C,-C6 Alkohole bestehenden Gruppe bestehenden Lösungsmittel enthält. The bacteriostat according to the invention is characterized in that it contains a mineral acid salt of a benzophenanthridine alkaloid and a metal salt of an acid in a solvent consisting of the group consisting of water, glycerol, propylene glycol, petrolatum, dimethyl sulfoxide and C, -C6 alcohols.
Bei der vorliegenden Erfindung besonders nützliche Metallsalze sind Metallsalze von Halogensäuren. Unter diesen Salzen befinden sich Zinkchlorid, Stannofluorid und Natriumfluorid, obwohl irgend ein Metallsalz verwendet werden kann. Dies schliesst auch Alkali, alkalische Erden und Schwermetallfluoride, Chloride, Bromide, und Jodide ein. Metal salts particularly useful in the present invention are metal salts of halogen acids. Among these salts are zinc chloride, stannofluoride and sodium fluoride, although any metal salt can be used. This also includes alkali, alkaline earths and heavy metal fluorides, chlorides, bromides and iodides.
Obwohl ungiftige Metallsalze von Halogensäuren zur Verwendung bei der Herstellung des erfindungsgemässen Bakteriostatikums bevorzugt werden, wurde gefunden, dass ungiftige Salze von anderen Säuren, wie z.B. Mineralsäuren sowie mono- und dikarboxylsaure Säuren ebenfalls wirksam sind. Beispiele von Säuren, deren ungiftige Metallsalze verwendet werden können, schliessen z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure und Essigsäure ein. Although non-toxic metal salts of halogen acids are preferred for use in the preparation of the bacteriostatic of the invention, it has been found that non-toxic salts of other acids, such as e.g. Mineral acids as well as mono- and dicarboxylic acids are also effective. Examples of acids whose non-toxic metal salts can be used include e.g. Sulfuric acid, nitric acid and acetic acid.
Glyzerin ist der bevorzugte Träger bei der vorliegenden Erfindung, obwohl auch andere Träger die verwendet werden können organische Lösungsmittel wie Propylenglykol, Dimethylsulfoxid (DMSO), niedere Alkohole und dergleichen einschliessen. Glycerin is the preferred carrier in the present invention, although other carriers that can be used include organic solvents such as propylene glycol, dimethyl sulfoxide (DMSO), lower alcohols, and the like.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Bakteriostatikums, welches Mineralsäuresalze eines Ben-zophenanthridin-Alkaloids und ein Metallsalz enthält, und zur äusserlichen Anwendung, zum Einspritzen und für andere Formen der Arzneimittelaufbereitung verwendbar ist. The object of the present invention is to create a bacteriostatic which contains mineral acid salts of a benzophenanthridine alkaloid and a metal salt and which can be used for external use, for injection and for other forms of pharmaceutical preparation.
Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum kann zur Behandlung von periodontalen Erkrankungen, Verhinderung von Zahnkaries und ähnlichen oralen Höhlenschädigungen verwendet werden, und zur Behandlung von Fadenpilzerkrankungen, Akne, Lippenherpes und verschiedenen parasitären Infektionen bei Menschen sowie zur Behandlung von Rinderruhr bei Tieren nützlich sein. The bacteriostatic agent of the present invention can be used for the treatment of periodontal diseases, prevention of dental caries and similar oral cavity damage, and for the treatment of filamentous fungal diseases, acne, cold sores and various parasitic infections in humans and for the treatment of cattle dung in animals.
Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum kann in zahnärztlichen Aufbereitungen, Mundwassern, Spülmitteln, chirurgischen Seifen, Shampoos, Cremen, Lotionen, Pudern, injizierbaren Mitteln usw. und anderen Formen von Medikamentaufbereitung und Desinfektionsmitteln verwendet werden. Die Mineralsäuresalze der Benzophenanthridinal-kaloide können in unterschiedlichen Konzentrationen an Metallsalz als ein Bakteriostatikum zur Verwendung bei der Behandlung von Infektionen und Erkrankungen bei Mensch und Tier verwendet werden. The bacteriostatic agent according to the invention can be used in dental preparations, mouthwashes, washing-up liquids, surgical soaps, shampoos, creams, lotions, powders, injectables, etc. and other forms of medication preparation and disinfectants. The mineral acid salts of the benzophenanthridine alkaloids can be used in various concentrations of metal salt as a bacteriostatic for use in the treatment of infections and diseases in humans and animals.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Bakteriostatikums, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) ein Benzophenanthridin-Alkaloid in einer Mischung von Chloroform und Methanol löst; The present invention furthermore relates to a process for the preparation of the bacteriostatic according to the invention, which is characterized in that a) a benzophenanthridine alkaloid is dissolved in a mixture of chloroform and methanol;
b) diese Lösung zur Umwandlung des Alkaloids in ein Alkaloidsalz mit einer Mineralsäure sauer macht; b) acidifying this solution to convert the alkaloid to an alkaloid salt with a mineral acid;
c) diese saure Lösung bis zur Trockenheit eindampft; c) evaporating this acidic solution to dryness;
d) das Residuum aus einem Gemisch von 50% Äthanol und 50% Chloroform rekristallisiert; d) the residue is recrystallized from a mixture of 50% ethanol and 50% chloroform;
e) diese Kristalle zum Erhalt einer mindestens 0,3 Gew.-% Kristalle enthaltenden Lösung in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der aus Wasser, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Cj-C6 Alkohole bestehenden Gruppe, auflöst; und f) die derart erhaltene Lösung mit mindestens 35 Gew.-% eines Metallsalzes einer Säure mischt. e) dissolving these crystals in a solvent selected from the group consisting of water, glycerol, propylene glycol, petrolatum, dimethyl sulfoxide and Cj-C6 alcohols to obtain a solution containing at least 0.3% by weight of crystals; and f) the solution thus obtained is mixed with at least 35% by weight of a metal salt of an acid.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments.
Herstellung des Bakteriostatikuums Der reine chemische Stoff, entweder Sanguinarin, Chelerythrin oder ein anderes Benzophenanthridin-Alkaloid, wird in einer Chloroform/Methanol-Mischung gelöst und mit einer Mineralsäure wie z.B. Salzsäure sauer gemacht. Das saure Gemisch wird bis zur Trockenheit verdampft und das Residuum aus Äthylalkohol/Chloroform, 50/50, rekristallisiert. Zur Verwendung wird das Mineralsäuresalz des Benzophe-nanthridin-Alkaloids entweder in dejonisiertem Wasser, Preparation of the bacteriostatic The pure chemical substance, either sanguinarine, chelerythrine or another benzophenanthridine alkaloid, is dissolved in a chloroform / methanol mixture and mixed with a mineral acid such as e.g. Hydrochloric acid made acidic. The acidic mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl alcohol / chloroform, 50/50. The mineral acid salt of the benzophenanthridine alkaloids is used either in deionized water,
oder Cj-Cg Alkoholen, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, oder anderen organischen Lösungsmitteln bei 70 °C gelöst, und ein Metallsalz oder eine salzbildende Säure der obigen Lösung hinzugefügt. Die Aufbereitungen enthalten gewöhnlich 0,1 bis 20 Gew.-% an Benzophenanthridin-Alka-loid-Salz, und mindestens 1 bis 60 Gew.-% eines Metallsal-zes, wobei der Rest Lösungsmittel ist. Das Material kann abhängig von der Art der Verwendung mit den obgenannten Lösungsmitteln auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden. or Cj-Cg alcohols, glycerin, propylene glycol, petrolatum, or other organic solvents dissolved at 70 ° C, and a metal salt or a salt-forming acid added to the above solution. The preparations usually contain 0.1 to 20% by weight of benzophenanthridine alkaloid salt, and at least 1 to 60% by weight of a metal salt, the remainder being a solvent. Depending on the type of use, the material can be diluted to the desired concentration with the abovementioned solvents.
Das Benzophenanthridin-Alkaloid-Salz wird in 0,01 bis 10 Gew.-% Benzophenanthridin enthaltenden Aufbereitungen verwendet. Das Metallsalz ist in Mengen im Bereich von etwa 2 bis 60% vorhanden. Die niedrigeren Konzentrationen sind wie nachstehend erläutert, bei der Behandlung der meisten Krankheiten normalerweise wirksam. The benzophenanthridine alkaloid salt is used in preparations containing 0.01 to 10% by weight of benzophenanthridine. The metal salt is present in amounts ranging from about 2 to 60%. The lower concentrations are usually effective in treating most diseases, as discussed below.
Beispiel einer Grundzubereitung: Example of a basic preparation:
Sanguinarinchlorid 0,3% Sanguinarine chloride 0.3%
Glyzerin USP 64,7% Glycerin USP 64.7%
Zinkchlorid AR 35,0% Zinc chloride AR 35.0%
Die Grundzubereitung kann variiert werden, indem man anstatt Sanguinarinchlorid 0,3% eines anderen Mineralsäuresalzes von einem Benzophenanthridin-Alkaloid, wie z. B. Chelerythrinchlorid, verwendet. The basic preparation can be varied by instead of sanguinarine chloride 0.3% of another mineral acid salt from a benzophenanthridine alkaloid, such as. B. chelerythrine chloride used.
Ein zweites Beispiel einer Zubereitung ist: A second example of a preparation is:
Sanguinarinchlorid 1,0% Sanguinarine chloride 1.0%
Glyzerin USP 96,0% Glycerin USP 96.0%
Zinkchlorid AR 3,0% Zinc chloride AR 3.0%
Ein drittes Beispiel einer solchen Zubereitung ist: Sanguinarinchlorid 1,0% A third example of such a preparation is: Sanguinarine chloride 1.0%
Glyzerin USP 64,0% Glycerin USP 64.0%
Zinkchlorid AR 35,0% Zinc chloride AR 35.0%
Ein viertes Beispiel einer solchen Zubereitung für Dentalverwendung ist: A fourth example of such a preparation for dental use is:
Sanguinarinchlorid 1,0% Sanguinarine chloride 1.0%
Glyzerin USP 95,6% Glycerin USP 95.6%
Zinkchlorid AR 3,0% Zinc chloride AR 3.0%
Stannofluorid 0,4% Stannofluoride 0.4%
Zusätzliche Zusammensetzungen einer Grundzubereitung sind wie folgt: Additional compositions of a basic preparation are as follows:
Sanguinarinchlorid 1,0% Sanguinarine chloride 1.0%
Stannofluorid 0,4% Stannofluoride 0.4%
Glyzerin USP 98,6% und Glycerin USP 98.6% and
Sanguinarinchlorid 1,0% Sanguinarine chloride 1.0%
Natriumfluorid 3,0% Sodium fluoride 3.0%
Glyzerin USP 96,0% Glycerin USP 96.0%
Verschiedene Erkrankungsarten wurden mit den erfindungsgemässen Bakteriostatikum wie nachstehend beschrieben bei Menschen und Tieren behandelt. Various types of disease were treated with the bacteriostatic agent according to the invention in humans and animals as described below.
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Beispiel 1 example 1
Hunds-Fadenpilzerkrankung an Hund Eine 5-10 Lösung der ersten Grundzubereitung wurde verwendet, direkt auf den befallenen Bereich aufgetragen, ein bis drei Applikationen wie angegeben, 48 Stunden auseinander. Dog Filament Fungus Disease on Dog A 5-10 solution of the first basic preparation was used, applied directly to the affected area, one to three applications as indicated, 48 hours apart.
Beispiel 2 Katzen-Fadenpilzerkrankung Eine 4-8% Lösung der ersten Grundzubereitung wurde direkt auf den befallenen Bereich aufgetragen, in 48 Stun-den-Abständen bis zu drei Applikationen. Example 2 Cat Filament Fungus Disease A 4-8% solution of the first base preparation was applied directly to the affected area, up to three applications at 48 hour intervals.
Beispiel 3 Rinder-Fadenpilzerkrankung Der ätiologische Wirkstoff dieses Befalls ist normalerweise der als Trychophyton album bekannte Schimmelpilz. Die Dauer der Erkrankung ist 4 bis 12 Monate. Example 3 Bovine Filament Fungus Disease The etiological active ingredient of this infestation is usually the mold known as Trychophyton album. The duration of the illness is 4 to 12 months.
Eine 30% Verdünnung der ersten Grundzubereitung wird verwendet, in 48-Stunden-Abständen direkt auf die befallenen Bereiche aufgetragen. Drei Applikationen erwiesen sich zur erfolgreichen Behandlung als genügend. A 30% dilution of the first basic preparation is used, applied directly to the affected areas at 48-hour intervals. Three applications proved to be sufficient for successful treatment.
Beispiel 4 Diarrhoe bei neugeborenen Rindern Zwölf Tiere bei welchen eine Neo-natal Diarrhoe diagnostiziert und bestätigt wurde, wurden oral mit 0,75 Gramm der ersten Grundzubereitung behandelt, einmal pro Tier, und zeigten mit einer Ausnahme eine klinische Heilung. Example 4 Diarrhea in Newborn Cattle Twelve animals diagnosed and confirmed as having neonatal diarrhea were orally treated with 0.75 grams of the first base preparation, once per animal, and showed clinical healing with one exception.
Dies bildet ein ausgezeichnetes Ergebnis, wenn man beachtet, dass die gegenwärtig verwendete antibiotische Therapie einen viel niedrigeren Prozentsatz an Erfolg aufweist. This is an excellent result when one considers that the antibiotic therapy currently used has a much lower percentage of success.
Sanguinarinchlorid und Chelerythrinchlorid weisen starke Bakteriostatikum-Eigenschaften auf. Zinkchlorid weist Bakteriostatikum-Eigenschaften nur in hohen Konzentrationen auf. Aus Tabelle I ist ersichtlich, dass Sanguinarinchlorid gemischt mit Zinkchlorid im Verhältnis 1:1, als eine Regel, keine synergistische Wirkung oder auch nur eine additive Wirkung gegen die meisten in vitro geprüften Mikroorganismen zeigte. Sanguinarine chloride and chelerythrine chloride have strong bacteriostatic properties. Zinc chloride shows bacteriostatic properties only in high concentrations. From Table I it can be seen that sanguinarine chloride mixed with zinc chloride in the ratio 1: 1, as a rule, showed no synergistic effect or even an additive effect against most microorganisms tested in vitro.
Ferner wurde gefunden, dass in den meisten Fällen die Bakteriostatikum-Wirkung des Sanguinarinchlorid- und Zinkchloridgemisches meistens von der in der Mischung vorhandenen Menge an Sanguinarinchlorid abhing, und relativ unabhängig von der Zinkchlorid-Menge war. Furthermore, it was found that in most cases the bacteriostatic effect of the sanguinarine chloride and zinc chloride mixture mostly depended on the amount of sanguinarine chloride present in the mixture and was relatively independent of the amount of zinc chloride.
Tabelle I Table I
Mittlere inaktivierende Dosis in Mikrogramm per Milliliter (ng/ml) des Mittels Mean inactivating dose in micrograms per milliliter (ng / ml) of the agent
Mikroorganismen ZnCl2 Sanguinarin- ZnCl2 & Sangui- Microorganisms ZnCl2 Sanguinarin- ZnCl2 & Sangui-
chlorid narin Chlorid chloride narin chloride
1:1 1: 1
Bacillus subtilis Bacillus subtilis
25.000 25,000
22 22
1.000 1,000
Escherichia coli Escherichia coli
6.250 6,250
270 270
500 500
Klebsiella pneu Klebsiella pneu
moniae moniae
3.125 3,125
540 540
1.000 1,000
Proteus vulgaris Proteus vulgaris
12.500 12,500
590 590
1.000 1,000
Staphylococcus Staphylococcus
aureus aureus
6.250 6,250
70 70
500 500
Streptococcus Streptococcus
faecalis faecalis
25.000 25,000
393 393
500 500
Streptococcus Streptococcus
mutans mutans
1.563 1,563
161 161
63 63
Mittlere inaktivierende Dosis in Mikrogramm per Milliliter (p.g/ml) des Mittels Average inactivating dose in micrograms per milliliter (p.g / ml) of the agent
Mikroorganismen ZnCl2 Sanguinarin- ZnCl2 & Sangui- Microorganisms ZnCl2 Sanguinarin- ZnCl2 & Sangui-
chlorid narinChlorid chloride narin chloride
1:1 1: 1
Candida albicans — 150 — Saccharomyces cerevisiae 6.250 20 63 Pseudomonas aeruginosa 3.500 7 000 400 Candida albicans - 150 - Saccharomyces cerevisiae 6,250 20 63 Pseudomonas aeruginosa 3,500 7,000 400
Ein separater Test wurde durchgeführt um die hemmend wirkende Konzentration von Sanguinarinchlorid allein zu bestimmen. Diese Konzentrationen, für Mikroorganismen in vitro, sind wie folgt: A separate test was carried out to determine the inhibitory concentration of sanguinarine chloride alone. These concentrations, for microorganisms in vitro, are as follows:
100 Mikrogramm per Milliliter für Escherichia coli 100 micrograms per milliliter for Escherichia coli
100 Mikrogramm per Milliliter für Candida albicans 50 Mikrogramm per Milliliter für Streptococcus mutans 10 Mikrogramm per Milliliter für Staphylococcus aureus. 100 micrograms per milliliter for Candida albicans 50 micrograms per milliliter for Streptococcus mutans 10 micrograms per milliliter for Staphylococcus aureus.
Es wurde ferner gefunden, dass eine Konzentration von Sanguinarinchlorid von 25 Mikrogramm per Milliliter eine 100% Reruktion von Zahnplaque durch inaktivieren der frisch von menschlichem Zahnplaque gesammelten, Plaque bildenden Mikroorganismen bewirkte. Sanguinarinchlorid verhielt sich vorteilhaft in vitro gegenüber Chlorhexidin (unter dem Markennamen HIBITANE bekannt), einer als Standard verwendeten Substanz bei der Ermittlung der Hemmung von menschlichen Zahnplaque bildenden Mikroorganismen. It was also found that a concentration of sanguinarine chloride of 25 micrograms per milliliter caused 100% reduction of dental plaque by inactivating the plaque-forming microorganisms freshly collected from human dental plaque. Sanguinarine chloride was advantageous in vitro compared to chlorhexidine (known under the brand name HIBITANE), a substance used as a standard in the determination of the inhibition of human dental plaque-forming microorganisms.
Jedoch unter in vivo Testbedingungen wurde gefunden, dass Sanguinarinchlorid unwirksam gegen Plaque bildende Mikroorganismen ist. However, under in vivo test conditions, it was found that sanguinarine chloride is ineffective against plaque-forming microorganisms.
Wenn Sanguinarinchlorid auf die betroffene Stelle von beiden, Hunden und Menschen, aufgetragen wurde, bewirkte eine wiederholte Behandlung mit Sanguinarinchlorid allein keine Verringerung von Zahnplaque oder mildern die Symptome von Gingivitis oder periodontalen Erkrankungen. Kontinuierliche Behandlung mit Sanguinarinchlorid verhinderte die Akkumulation von Zahnplaque auf den Zähnen oder das Auftreten von periodontalen Erkrankungen nicht. Es wurde jedoch gefunden, dass eine Kombination von Sanguinarinchlorid und Zinkchlorid in Glyzerin in vivo wirksam ist in der Reduktion von Zahnplaque und dem Vorkommen von periodontalen Erkrankungen, und zeigte eine bestimmte Aussicht in der Behandlung und Verhinderung von periodontalen Erkrankungen am Menschen. When sanguinarine chloride was applied to the affected area by both dogs and humans, repeated treatment with sanguinarine chloride alone did not reduce dental plaque or alleviate the symptoms of gingivitis or periodontal disease. Continuous treatment with sanguinarine chloride did not prevent the accumulation of dental plaque on the teeth or the occurrence of periodontal diseases. However, a combination of sanguinarine chloride and zinc chloride in glycerin has been found to be effective in vivo in reducing dental plaque and the occurrence of periodontal diseases, and has shown a certain prospect in the treatment and prevention of human periodontal diseases.
Ergebnisse von Versuchen an Meerschweinchen mit herbeigeführter Fadenpilzerkrankung, an Hunden mit periodontalen Erkrankungen, und Menschen mit periodontalen Erkrankungen haben gezeigt, dass Glyzerinaufbereitungen von Sanguinarinchlorid plus Zinkchlorid viel besser für die Behandlung von Infektionen in vivo sind als entweder Zinkchlorid oder Sanguinarinchlorid allein. Results from trials on guinea pigs with induced filamentous fungal disease, dogs with periodontal diseases, and people with periodontal diseases have shown that glycerol preparations of sanguinarine chloride plus zinc chloride are much better for treating infections in vivo than either zinc chloride or sanguinarine chloride alone.
Wenn Zinkchlorid in den vorliegenden Aufbereitungen durch ein Fluoridsalz ersetzt wurde, blieb die Wirksamkeit der Aufbereitung gegen die Entstehung von Zahnkaries und periodontalen Erkrankungen (Streptococcus mutans) als verursachend angenommenen Mikroorganismen, sowie gegen andere Mikroorganismen, identisch. Dieses Phänomen unterstützende Daten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: When zinc chloride was replaced by a fluoride salt in the present preparations, the effectiveness of the preparation against the development of dental caries and periodontal diseases (Streptococcus mutans) as the causative microorganisms and against other microorganisms remained identical. Data supporting this phenomenon are shown in the following table:
s io s io
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
645 268 645 268
Tabelle!! Table!!
Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in ng/ml Minimum inhibitory concentrations (MIC) in ng / ml
Aerobe Mikro Aerobic micro
1.0% Sangui 1.0% sangui
1.0% Sangui organismen narinchlorid narinchlorid geprüft 1.0% Sangui organisms narin chloride narin chloride tested
3.0% Zink 3.0% zinc
0.4% Stanno 0.4% stanno
chlorid in fluorid in Gly chloride in fluoride in Gly
Glyzerin zerin Glycerin cerium
Escherichia coli Escherichia coli
158 158
160 160
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae
158 158
160 160
Proteus vulgaris Proteus vulgaris
- -
Streptococcus mutans Streptococcus mutans
79 79
80 80
Streptococcus faecalis Streptococcus faecalis
20 20th
20 20th
Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus
20 20th
20 20th
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
630 630
1.280 1,280
Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces cerevisiae
20 20th
20 20th
Candida albicans Candida albicans
79 79
20 20th
kumwirksamkeit einer Sanguinarinchlorid-Metallsalz-Mischung durch die Menge an in der Mischung vorhandenem Sanguinarin erklärt werden konnte. The effectiveness of a sanguinarine chloride-metal salt mixture could be explained by the amount of sanguinarine present in the mixture.
Kontrollierte klinische Versuche an 24 männlichen Beag-5 le-Hunden zeigte, dass nach vier Wochen Behandlung die mit dem Zinkchlorid-Sanguinarinchlorid-Glyzerin-Gemisch behandelten Hunde die niedrigsten Plaque- und Gingivitis-bewertungen aufwiesen, während die nur mit Sanguinarinchlorid allein behandelten Hunde die höchsten Bewertungen io hatten. Die Hunde wurden äusserlich einmal im Tag mit den entsprechenden Versuchsmitteln behandelt. Controlled clinical trials on 24 male Beag-5 le dogs showed that after four weeks of treatment, the dogs treated with the zinc chloride-sanguinarine chloride-glycerine mixture had the lowest plaque and gingivitis scores, while the dogs treated with sanguinarine chloride alone had the lowest scores highest ratings io had. The dogs were treated externally once a day with the appropriate experimental equipment.
Die in der Tabelle V aufgeführten Ergebnisse zeigen klar, dass die Gruppe von Hunden, welche mit dem Sanguina-rinchlorid-Zinkchlorid-Glyzerin-Gemisch behandelt wurde, 15 nach vier Wochen Behandlung niedrigere Gingivitisbewer-tungen aufwies als die anderen Gruppen. Zinkchlorid war schwach wirksam, aber Sanguinarinchlorid allein zeigte in vivo überhaupt keine Wirksamkeit. Dies Ergebnis ist unerwartet, wenn man in Betracht zieht, dass in vitro Sanguina-20 rinchlorid gegen Mikroorganismen sehr wirksam ist. The results shown in Table V clearly show that the group of dogs treated with the sanguina-rinchloride-zinc chloride-glycerol mixture had lower gingivitis scores after four weeks of treatment than the other groups. Zinc chloride was weakly effective, but sanguinarine chloride alone was not effective at all in vivo. This result is unexpected when one considers that in vitro sanguina-20 rin chloride is very effective against microorganisms.
Tabelle III Table III
Tabelle V Table V
Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in ng/ml Minimum inhibitory concentrations (MIC) in ng / ml
Anaerobe Mikro Anaerobic micro
1.0% Sanguina 1.0% sanguina
1.0% 1.0%
organismen rinchlorid organisms rin chloride
Sanguinarin Sanguinarine
geprüft checked
3.0% Zink chlorid 3.0% zinc chloride
chlorid in Gly chloride in Gly
0.4% Stanno 0.4% stanno
zerin fluorid in Gly cerine fluoride in Gly
30 30th
zerin zerin
Bacteroides melani- Bacteroides melani-
nogenicus nogenicus
8 8th
8 8th
Etikenella corrodens Etikenella corrodens
32 32
32 32
35 35
Actinomyces viscosus Actinomyces viscosus
8 8th
8 8th
Actinobacillus actino- Actinobacillus actino-
mycetemcomitans mycetemcomitans
16 16
16 16
Capnocytophaga gingivalis Capnocytophaga gingivalis
8 8th
8 8th
Capnocy tophaga sputigena Capnocy tophaga sputigena
8 8th
8 8th
40 40
Orale klinische Studien- Beagles (Hunde) Oral Clinical Trial Beagles (Dogs)
25 Behandlung 25 treatment
0 (Start) 0 (start)
Nach 4 Wochen After 4 weeks
Mittlere Gingivitis-Bewertung Average gingivitis rating
Keine No
0.1% Sanguinarinchlorid 2.7% Zinkchlorid 0.1% sanguinarine chloride 2.7% zinc chloride
0.1% Sanguinarinchlorid mit 2.7% Zinkchlorid in Glyzerin 0.1% sanguinarine chloride with 2.7% zinc chloride in glycerin
Keine No
0.1 % Sanguinarinchlorid 2.7% Zinkchlorid 0.1% sanguinarine chloride 2.7% zinc chloride
0.475 0.495 0.44 0.475 0.495 0.44
0.418 0.418
0.91 0.91
0.942 0.942
0.75 0.75
0.548 0.548
Mittlere Plaque-Bewertung Medium plaque rating
7.478 8.885 8.76 7,478 8,885 8.76
12.408 12,408
12.89 12.89
10.15 10.15
Tabelle IV Table IV
Minimale bakterientötende Konzentrationen (MBC) in jig/ml Minimum bactericidal concentrations (MBC) in jig / ml
Geprüfte Mikro Tested micro
1.0% Sanguina 1.0% sanguina
1.0% 1.0%
organismen rinchlorid organisms rin chloride
Sanguinarin Sanguinarine
3.0% Zink chlorid 3.0% zinc chloride
chlorid in Gly chloride in Gly
0.4% Stanno 0.4% stanno
zerin fluorid in Glyzerin cerin fluoride in glycerin
Escherichia coli Escherichia coli
158 158
160 160
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae
1.261 1,261
640 640
Proteus vulgaris Proteus vulgaris
2.522 2,522
640 640
Streptococcus mutans Streptococcus mutans
158 158
160 160
Streptococcus faecalis Streptococcus faecalis
315 315
160 160
Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus
158 158
80 80
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
2.522 2,522
2.560 2,560
Saccharamyces cervisiae Saccharamyces cervisiae
20 20th
20 20th
Candida albicans Candida albicans
79 79
160 160
Das obenerwähnte Phänomen ist nicht das, was in Anbetracht der in vitro Prüfergebnisse zu erwarten gewesen wäre. In den meisten Fällen war Sanguinarinchlorid in vivo nur schwach wirksam oder überhaupt nicht. Dies war völlig unerwartet in Anbetracht, dass in vitro ie ganze Bakteriostati- The above-mentioned phenomenon is not what would have been expected in view of the in vitro test results. In most cases, sanguinarine chloride was only weakly effective in vivo or not at all. This was completely unexpected considering that in vitro whole bacteriostatic
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
0.1% Sanguinarinchlorid mit 2.7% Zinkchlorid in Glyzerin 0.1% sanguinarine chloride with 2.7% zinc chloride in glycerin
Keine No
0.1% Sanguinarinchlorid 2.7% Zinkchlorid 0.1% sanguinarine chloride 2.7% zinc chloride
0.1 % Sanguinarinchlorid mit 2.7% Zinkchlorid in Glyzerin 0.1% sanguinarine chloride with 2.7% zinc chloride in glycerin
8.578 8,578
7.407 7,407
Mittlere Taschentiefen Medium pocket depths
1.459 1.415 1.46 1,459 1,415 1,46
1.445 1,445
1.458 1,458
1.48 1.48
1.37 1.37
1.44 1.44
Ähnliche Ergebnisse wurden erreicht, wenn die Hunde für die Rückkehr von Zahnplaque (siehe Tabelle V für Pla-quebewertungen) ausgewertet wurden, Sanguinarinchlorid allein war in vivo nicht wirksam. Zinkchlorid war geringfügig verhindernd, aber die Aufbereitung des Sanguinarinchlo-rid-Zinkchlorid-Glyzerin-Gemisches verhinderte nicht nur die Rückkehr und weitere Proliferation von Zahnplaque, sondern verringerte die letztere während der vier Wochen Behandlungszeit beachtlich. Similar results were obtained when the dogs were evaluated for tooth plaque return (see Table V for plaque ratings); sanguinarine chloride alone was not effective in vivo. Zinc chloride was a minor preventative, but the preparation of the sanguinarine chloride-zinc chloride-glycerin mixture not only prevented the return and further proliferation of dental plaque, but significantly reduced the latter during the four week treatment period.
Die Daten zeigen auch, dass sogar die Taschentiefen durch die Zinkchlorid in Glyzerin oder Zinkchlorid-Sangui-narinchlorid in Glyzerin enthaltenden Behandlungsmaterialien etwas verringert wurden. The data also show that even pocket depths were somewhat reduced by treatment materials containing zinc chloride in glycerin or zinc chloride-sangui-narin chloride in glycerin.
645 268 645 268
6 6
In einem klinischen Versuch mit zwanzig freiwilligen Patienten mit periodontaler Erkrankung wurde beobachtet, dass nach einer Behandlung mit einem Benzophenanthridi-nalkaloidchlorid-Zinkchlorid-Glyzerin-Gemisch eine rapide Verbesserung auftrat. Entzündung, Infektion und Wundtaschen waren eliminiert, Abzesse hörten auf, die Zahnfleischspannung verbesserte sich stark, Gewebe heilten, und in einigen Fällen wurde wieder normales Gewebe gebildet und die Zahnbeweglichkeit verringert. In a clinical trial with twenty volunteers with periodontal disease, it was observed that a rapid improvement occurred after treatment with a benzophenanthridine-alkaloid chloride-zinc chloride-glycerine mixture. Inflammation, infection and sore pockets were eliminated, abscesses stopped, gum tension improved significantly, tissue healed, and in some cases normal tissue was restored and tooth mobility was reduced.
Die obenerwähnten klinischen Untersuchungen zeigten, dass Sanguinarinchlorid in vivo nur schwach antimikrobisch war, nur sehr langsam wirkte oder überhaupt keinen Ein-fluss auf den Verlauf der Infektion hatte. The clinical studies mentioned above showed that sanguinarine chloride was only weakly antimicrobial in vivo, acted only very slowly or had no influence at all on the course of the infection.
Zinkchlorid in den in vivo benötigten Konzentrationen zur Erzielung einer antimikrobischen Wirkung bewirkte ein bleichen des Gewebes, und in einigen Fällen chemische Verbrennungen und andere Gewebebeschädigungen. Ferner wurde gefunden, dass Zinkchlorid in vivo als Bakteriostatikum (antimicrobial agent) langsam wirkt. Zinc chloride in the concentrations required in vivo to achieve an antimicrobial effect caused the tissue to bleach, and in some cases chemical burns and other tissue damage. Furthermore, it was found that zinc chloride acts slowly as an anti-microbial agent in vivo.
Glyzerinaufbereitungen enthaltend Sanguinarinchlorid oder andere Benzophenanthridinalkaloide und Zinkchlorid oder Stannofluorid oder Natriumfluorid waren schnell wirkend, und erforderten nur ein bis drei Applikationen um Infektionen rasch aufzulösen. Ferner schien es, dass diese Aufbereitungen nicht die unerwünschten Nebenwirkungen von Zinkchlorid in den zur Erzielung einer antimikrobischen Wirkung erforderlichen Konzentrationen aufweisen. Glycerin preparations containing sanguinarine chloride or other benzophenanthridine alkaloids and zinc chloride or stannofluoride or sodium fluoride were quick-acting and only required one to three applications to resolve infections quickly. Furthermore, it appeared that these preparations did not have the undesirable side effects of zinc chloride in the concentrations required to achieve an antimicrobial effect.
Beispiel 5 Example 5
Periodontale Erkrankung am Mensch Es wurde berichtet, dass periodontale (Zahnfleisch) Erkrankungen zwei von drei in mittlerem Alter sich befindenden Amerikaner befallen. Eine Zerstörung des Gewebes und der Strukturen, welche die Zähne fest in den Zahnhöhlen halten, sind für 75% der Fälle von Zahnverlust nach dem vierzigsten Altersjahr verantwortlich. Die meisten Fälle von periodontaler Erkrankung sind das Ergebnis von Nachlässigkeit und kann durch ein normales Programm von gründlicher Hygiene in den meisten Fällen vermieden werden. Bei den am meisten üblichen Arten von periodontaler Erkrankung sind die drei Hauptschuldigen Bakterien, Zahnstein und Nahrungsmittelüberreste. Periodontal disease in humans Periodontal (gum) diseases have been reported to affect two out of three middle-aged Americans. Destruction of the tissues and structures that hold the teeth firmly in the tooth sockets are responsible for 75% of cases of tooth loss after the age of forty. Most cases of periodontal disease are the result of negligence and can be avoided in most cases by a normal program of thorough hygiene. In the most common types of periodontal disease, the three main culprits are bacteria, tartar and food remains.
Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum wurde durch Zahnärzte in klinischer Führung von über vierzig Fällen von verschiedenen Arten von periodontaler Erkrankung am Mensch verwendet. The bacteriostat according to the invention has been used by dentists in clinical management of over forty cases of various types of periodontal disease in humans.
In einigen Fällen brachte sogar eine einzige Behandlung bedeutende Verbesserungen im Zustand des erkrankten Zahnfleisches. Die von dieser Behandlung erreichte klinische Heilung war offensichtlich und betraf: Eliminierung der Entzündung, Wiederherstellung der normalen Hautspannung, Eliminierung der Hauttaschen, rasches Auflösen von Infektionen, Verringerung der Zahnmobilität, und starke Verbesserung der Zahnfleischspannung. In some cases, even a single treatment has brought significant improvements in the condition of the affected gums. The clinical cure achieved by this treatment was obvious and involved: eliminating inflammation, restoring normal skin tension, eliminating skin pockets, quickly resolving infections, reducing tooth mobility, and greatly improving gum tension.
Die verwendeten Materialien und Verfahren waren wie folgt: The materials and processes used were as follows:
1. Unverdünnte Paste für Packungen: 1. Undiluted paste for packs:
In Fällen von weitverteilten Gewebebeschädigungen wurde eine unverdünnte Aufbereitung verwendet, und zwar in einer genügenden Quantität (q.s.), um die infizierten oder entzündeten Zahnfleischgewebebereiche zu überdecken oder zu «verpacken». In cases of widespread tissue damage, undiluted preparation was used, in sufficient quantity (q.s.) to cover or "pack" the infected or inflamed areas of the gum tissue.
Die klinische Behandlungsmethode bestand aus zwei ungefähr zwei Wochen voneinander distanzierten Behandlungen mit der Applikation von nicht weniger als 1,0 mm Dicke der Grundaufbereitung auf das erkrankte Periodontium. In denjenigen Fällen, wo unverdünntes Material verwendet wurde, wurde es entweder äusserlich mit einem Spatel aufgetragen oder 0,25 ml wurden durch eine an einer 1,0 ml Druckspritze befestigten 22er Nadel gepresst. Das Material wurde in das Zahnfleisch bis zum Ansatz (q. s.) eingeführt, um die Taschen zu füllen, und die Medikation wurde während 10 bis 15 Minuten an der aufgebrachten Stelle wirken gelassen. The clinical treatment method consisted of two treatments spaced about two weeks apart, with the application of the basic preparation not less than 1.0 mm thick to the diseased periodontium. In those cases where undiluted material was used, it was either applied externally with a spatula or 0.25 ml was pressed through a 22 mm needle attached to a 1.0 ml pressure syringe. The material was inserted into the gums up to the base (q.s.) to fill the pockets and the medication was allowed to act for 10 to 15 minutes at the site.
2. Schnurtechnik: Baumwollschnur gesättigt mit der Arzneimittelaufbereitung. 2. String technique: Cotton string saturated with the drug preparation.
In Fällen wo einzelne Zähne zu behandeln sind, wurde eine gewöhnliche weiche Baumwollschnur, welche vor ihrer Verwendung sterilisiert wurde, oder «gingipak» verwendet (gingipak enthält eine racemische Epinephrin-Hydrochlorid 8—100 Lösung und 1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel). In cases where individual teeth are to be treated, an ordinary soft cotton cord that has been sterilized before use or "gingipak" (gingipak contains a racemic epinephrine hydrochloride 8-100 solution and 1% benzyl alcohol as a preservative) has been used.
Baumwollschnüre mit einer Länge von 1 bis 1,5 cm wurden mit unverdünntem Material gesättigt, und zwar unter Verwendung eines Spatels und vorgeschnittener Schnurabschnitte, welche dann auf dem Mischkissen eines Zahnarztes imprägniert wurden. Cotton cords 1 to 1.5 cm in length were saturated with undiluted material using a spatula and pre-cut cord sections which were then impregnated on a dentist's mixing pad.
Diese Schnüre wogen bei einwandfreier Imprägnation mit der Aufbereitung etwa 35 mg/cm. When properly impregnated with the preparation, these cords weighed around 35 mg / cm.
Ein bis drei Schnüre wurden pro Zahn verwendet, und zwar in Abhängigkeit vom Umfang des Zahnes. Bis zu drei Schnüren wurden manchmal für eine Gesamtmenge von etwa 10,5 mg der Aufbereitung verwendet. Die imprägnierten Schnüre wurden 10 bis 15 Minuten ander Stelle belassen. One to three cords were used per tooth, depending on the size of the tooth. Up to three cords were sometimes used for a total of about 10.5 mg of the preparation. The impregnated cords were left in place for 10 to 15 minutes.
Zahnseide oder ein ähnliches Substrat wie z.B. synthetische hohle Faserlitze kann zur Behandlung der Zähne sowie des Zahnfleisches mit der Grundaufbereitung des Bakteriostatikums imprägniert werden. Dental floss or a similar substrate such as Synthetic hollow fiber strand can be impregnated with the basic preparation of the bacteriostatic to treat the teeth and gums.
3. Verdünnung von Paste für Ausspülungen 3. Dilution of paste for rinsing
Zusätzlich zur «Einpackung» des Periodontiums oder zur Anwendung der «Schnurtechnik» an den einzelnen Zähnen wurden Ausspülungen oft gleichzeitig als Teil der Behandlung durchgeführt. Im allgemeinen wurde das erkrankte Periodontium zuerst mit einer unverdünnten Aufbereitung eingepackt oder die Zähne wurden einzeln mittels der oben beschriebenen Schnurtechnik behandelt. Diese Behandlungsverfahren wurden gefolgt von Ausspülungen mit einer Suspension der Aufbereitung in Wasser oder Glyzerin. Die Suspensionen wurden so präpariert, dass sie einen Teil unverdünntes Material auf einen Teil Glyzerin oder einen Teil Wasser, in Abhängigkeit davon, ob eine Glyzerin- oder Wassersuspension gewünscht wurde, enthielten. Die resultierende Suspension war eine V/V Mischung von einem Teil Aufbereitung auf einen Teil Verdünnungsmittel. Ausspülungen wurden durchgeführt, indem man eine 0,7 ml Spritze füllte bis sie 420 mg der Suspension enthielt. Zur Behandlung von einzelnen Zähnen wurde eine Gesamtmenge von 1,0 ml an in Suspension sich befindender Aufbereitung verwendet, um den Mund-, den Zungen- und den zwischen zwei nebeneinanderstehenden Zähnen sich befindenden Bereich spülen zu können. Wo angezeigt, wurden alle Zähne mit in zwei Spritzen sich befindenden 840 mg Suspension gespült. In addition to "wrapping up" the periodontium or using the "cord technique" on the individual teeth, rinsing was often carried out simultaneously as part of the treatment. In general, the diseased periodontium was first packed with an undiluted preparation or the teeth were treated individually using the cord technique described above. These treatment procedures were followed by rinsing with a suspension of the preparation in water or glycerin. The suspensions were prepared to contain part undiluted material, part glycerin or part water, depending on whether a glycerine or water suspension was desired. The resulting suspension was a v / v mixture from one part preparation to one part diluent. Rinses were performed by filling a 0.7 ml syringe until it contained 420 mg of the suspension. For the treatment of individual teeth, a total amount of 1.0 ml of preparation in suspension was used in order to rinse the mouth, tongue and the area between two adjacent teeth. Where indicated, all teeth were rinsed with 840 mg suspension in two syringes.
Beispiel 6 Zahnkaries Example 6 Dental caries
Etwa 0,3% Sanguinarinchloride und etwa 35% Zinkchlorid enthaltende Aufbereitungen wurden an sieben an Zahnkaries leidenden Patienten verwendet. Kariöses Zahnmaterial wurde mit einem Exkavator bis auf eine kariöse Schicht von etwa 1 bis 1,5 mm Tiefe vom Zahn entfernt. Das Bakteriostatikum wurde darauf in einer Menge von etwa s Approximately 0.3% sanguinarine chlorides and approximately 35% zinc chloride preparations were used in seven dental caries patients. Carious tooth material was removed from the tooth with an excavator to a carious layer about 1 to 1.5 mm deep. The bacteriostat was then applied in an amount of approximately s
io io
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
7 7
645 268 645 268
56,1 mg mit einem Hollenbeck-Schnitzer über das verbliebene kariöse Zahnmaterial aufgetragen und mit einem mittels einer Tamponzange gehaltenen Baumwollstück gleichmässig über die kariösen Stellen verteilt. Intermediäres stärkendes Material (IRM) wurde als eine temporäre Wiederherstellung zur Abdichtung der Aufbereitung in den kariösen Bereichen. Apply 56.1 mg with a Hollenbeck carver over the remaining carious tooth material and spread evenly over the carious areas with a piece of cotton held with tampon pliers. Intermediate strengthening material (IRM) was used as a temporary restoration to seal the preparation in the carious areas.
Nach einigen Wochen (6 Wochen) wurden Proben für bakteriologische und histologische Untersuchungen, einschliesslich Untersuchungen mit dem Elektronenmikroskop, entnommen. After a few weeks (6 weeks), samples were taken for bacteriological and histological examinations, including examinations with the electron microscope.
Die Schlussfolgerung der Forscher war, dass das verwendete Bakteriostatikum als kariostatisches Mittel betrachtet werden kann. Ferner erhöht das erfindungsgemässe Bakteriostatikum die sklerotische Dentinbildung, wodurch eine harte schützende Schicht zwischen der kariösen Läsion und der Pulpa gebildet wird. The researchers' conclusion was that the bacteriostatic used can be considered as a cariostatic agent. Furthermore, the bacteriostatic agent according to the invention increases the sclerotic dentin formation, as a result of which a hard protective layer is formed between the carious lesion and the pulp.
Die Benzophenanthridinchlorid-Zinkchlorid-Glyzerin-Zusammensetzung kann in Verbindung mit einer Fluorid abgebenden Verbindung verwendet .werden. Diese Verbindungen sind gekennzeichnet durch die Fähigkeit, Fluoridjo-nen in Wasser abzugeben und durch praktisch völlige Freiheit von Reaktionen mit anderen in Oral-Aufbereitungen vorhandenen Verbindungen. Unter diesen Materialien befinden sich anorganische Fluoridsalze wie Alkalimetalle, alkalische Erdmetalle und Schwermetallsalze. Alkalimetalle und Zinnfluoride, wie Natrium- und Stannofluoride, und Mischungen davon sind bevorzugt. The benzophenanthridine chloride-zinc chloride-glycerin composition can be used in conjunction with a fluoride donating compound. These compounds are characterized by the ability to release fluoride jons in water and by practically complete freedom from reactions with other compounds present in oral preparations. Among these materials are inorganic fluoride salts such as alkali metals, alkaline earth metals and heavy metal salts. Alkali metals and tin fluorides such as sodium and stannofluoride, and mixtures thereof are preferred.
Die Menge an Fluorid abgebender Verbindung ist bis zu einem gewissen Grad abhängig von der Art der Verbindungen, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Zubereitung, aber es muss eine ungiftige Menge sein. Jede geeignete minimale Menge einer solchen Verbindung kann verwendet werden, aber es ist zweckmässig, eine genügend grosse Menge von dieser Verbindung zu verwenden, um von 0,005 bis 1 Gew.-% am bevorzugsten etwa 0,1 Gew.-% Fluoridjonen abzugeben. The amount of fluoride donating compound depends to some extent on the type of compounds, their solubility and the type of oral preparation, but it must be a non-toxic amount. Any suitable minimum amount of such a compound can be used, but it is convenient to use a sufficient amount of this compound to deliver from 0.005 to 1% by weight, most preferably about 0.1% by weight of fluoride ions.
Typisch für den Fall der Verwendung von Alkalimetall-fluorid und Stannofluorid ist, dass diese Komponente in einer Menge bis zu 3 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der Zubereitung, und vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden ist. It is typical for the case of using alkali metal fluoride and stannofluoride that this component is present in an amount up to 3% by weight, based on the weight of the preparation, and preferably in the range from 0.05 to 1% by weight is.
Beispiel 7 Example 7
Behandlung von Hauttumor an Tieren Treatment of animal skin tumor
Equine sarcoid (ein lokaler bösartiger Bindegewebetumor, welcher auf der Haut von Pferden gefunden wird, ähnlich Fibrosarkom, welcher bei anderen Tieren und Menschen auftritt (basiert wahrscheinlich auf einen Virusursprung, welcher zwischen den Pferden übertragbar ist. Diese Tumore sind invasiv und resultieren gewöhnlich in genügender Schwächung des Pferdes, dass Euthanasie durchgeführt wird. Equine sarcoid (a local malignant connective tissue tumor found on the skin of horses, similar to fibrosarcoma that occurs in other animals and humans) is probably based on a virus origin that is transferable between horses. These tumors are invasive and usually result in sufficient Weakening the horse that euthanasia is performed.
Eine chirurgische Entfernung ist das akzeptierte Therapiemittel. Das Wiederauftreten des Tumors ist eher die Regel als die Ausnahme. Surgical removal is the accepted therapy. The tumor recurrence is the rule rather than the exception.
Sechzig Tumore wurden unter Anwendung der folgenden Behandlungsmethode mit dem Bakteriostatikum behandelt. Sixty tumors were treated with the bacteriostatic using the following treatment method.
Entweder verteilt man die erste Grundzubereitung mit einem hölzernen Applikator, bandagiert und beobachtet man in 24 Stunden-Intervallen, oder man bringt diese Grundzubereitung mit einer Dicke von etwa 3 mm auf ein TELFA-Kissen. (TELFA ist eine geschützte Marke), welches die Grundfläche des Tumors ein wenig überragt, und befestigt das TELFA-Kissen mit einer Bandage auf dem Tumor. Beobachte in 24 Stunden-Intervallen. Wiederhole die Anwendung wenn erforderlich nach 48 Stunden. Either you spread the first basic preparation with a wooden applicator, bandaged and observed at 24 hour intervals, or you put this basic preparation with a thickness of about 3 mm on a TELFA cushion. (TELFA is a registered trademark), which protrudes a little from the base of the tumor, and attaches the TELFA cushion to the tumor with a bandage. Watch at 24 hour intervals. Repeat after 48 hours if necessary.
Drei bis vier oder mehr Anwendungen können in Fällen von langer Dauer und bei tiefen Tumoren erforderlich sein. Ein Wiederauftreten des Tumors erfolgte nur in 25% der Fälle. Three to four or more applications may be required in cases of long duration and in deep tumors. The tumor recurred only in 25% of the cases.
In allen Fällen wurden die Tumore durch die Exzisions-wirkung des Bakteriostatikums entfernt, und in keinem derart behandelten Fall entwickelte sich nach der Behandlung eine Infektion (Sekundärinfektion). Dies traf trotz der Tatsache zu, dass nachdem der Tumor herauskam, keine Abdeckung auf die Läsion aufgebracht wurde, und auch keine andere Form von antibakterieller medizinischer Behandlung aufgebracht wurde. In all cases, the excision of the bacteriostat removed the tumors, and in no case treated in this way did an infection develop after the treatment (secondary infection). This was true despite the fact that after the tumor came out, no covering was applied to the lesion, and no other form of antibacterial medical treatment was applied.
Nach der zweiten oder dritten Behandlung fiel der Tumor ab, eine sehr feste Kruste bildete sich an der ehemaligen Tumorbasis, und die Heilung schritt unter der Kruste voran. Bleibende Narben waren sehr schmal. After the second or third treatment, the tumor fell off, a very firm crust formed on the former tumor base, and healing progressed under the crust. Permanent scars were very narrow.
Beispiel 8 Pferdehaut-Fibrosarkom Fünfundsiebzig Fälle von Pferdehaut-Fibrosarkom wurden wie in Beispiel 7 beschrieben, äusserlich behandelt. Nur 20% der Tumore traten innerhalb einer ein Jahr dauernden Beobachtungsperiode wieder auf. Während der Heilerfolg geringfügig weniger als 80% ist, ist das ein guter Erfolg, wenn man dies mit dem etwa bei 55% liegenden Heilerfolg bei chirurgischer Entfernung bzw. radiotherapeutischer Behandlung des Tumors vergleicht. Example 8 Horse Skin Fibrosarcoma Seventy-five cases of Horse Skin Fibrosarcoma were treated externally as described in Example 7. Only 20% of the tumors recurred within a one-year observation period. While the healing success is slightly less than 80%, this is a good success if one compares this with the healing success of approximately 55% with surgical removal or radiotherapeutic treatment of the tumor.
Beispiel 9 Schuppen-Zellkarzinom bei Rindern Sieben Hereford-Rinder mit dieser diagnostizierten Erkrankung wurden mit etwa 15 Gramm der ersten Grundzubereitung, einfach über die Läsion gestrichen, behandelt. Eine Verbesserung der klinischen Kondition folgte in allen Fällen. Example 9 Dandruff Cell Carcinoma in Cattle Seven Hereford cattle diagnosed with this disease were treated with about 15 grams of the first base preparation, simply stroked over the lesion. An improvement in the clinical condition followed in all cases.
Beispiel 10 Behandlung von Schuppenzell- und Basiszellenkarzinom bei Tieren der nicht zu den Rindern gehörenden Arten Hund-Histologisch bestätigtes Schuppenzellkarzinom in beiden Augen; fünf Applikationen mit der ersten Grundzubereitung während fünf Tagen; innerhalb zwei Wochen verringerten die Tumore sich in der Grösse und fielen ab. Example 10 Treatment of Squamous Cell and Base Cell Carcinoma in Animals of Non-Cattle Species Dog Histologically Confirmed Squamous Cell Carcinoma in Both Eyes; five applications with the first basic preparation over five days; within two weeks the tumors decreased in size and fell off.
Pferd-Histologisch bestätigtes Basiszellenkarzinom wurde lokal mittels sechs direkt äusserlichen Applikationen der Grundzubereitung, einmal täglich, behandelt. Innerhalb drei Wochen waren die meisten sichtbaren Tumore verschwunden. Equine histologically confirmed basic cell carcinoma was treated locally by means of six directly external applications of the basic preparation, once a day. Most of the visible tumors were gone within three weeks.
Pferd-Histologisch bestätigtes grosses Haarfollikelkarzi-nom auf der Brust; Tumor chirurgisch entfernt; zehn äusser-liche Applikationen der ersten Grundzubereitung in die offene Wunde hinein. Innerhalb drei Monaten verheilte die Läsion und es wurde kein Wiederauftreten des Tumors bemerkt. Horse histologically confirmed large hair follicle carcinoma on the chest; Tumor surgically removed; ten external applications of the first basic preparation into the open wound. The lesion healed within three months and no recurrence of the tumor was noticed.
Beispiel 11 Example 11
Behandlung von Hauttumoren an Menschen Basalzellepithelioma Ein Team von qualifizierten Dermatologen und Chirurgen behandelte sechzig Patienten mit diagnostiziertem, histologisch bestätigtem Basalzellepithelioma (Basalzellkarzi-nom). Treatment of skin tumors in humans Basal cell epithelioma A team of qualified dermatologists and surgeons treated sixty patients with diagnosed, histologically confirmed basal cell epithelioma (basal cell carcinoma).
Die erste Grundzubereitung wurde direkt äusserlich auf die betroffene Stelle aufgetragen und mit einer Bandage an Ort gehalten. Die Läsionen wurden in 48 Stunden-Interval-len beobachtet und von der Zubereitung erneut aufgetragen, wenn dies angezeigt erschien. In den meisten Fällen waren 2 The first basic preparation was applied directly externally to the affected area and held in place with a bandage. The lesions were observed at 48 hour intervals and reapplied from the preparation when indicated. In most cases, there were 2
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
645 268 645 268
bis 3 Applikationen genug. In allen Fällen folgte dieser Behandlung eine klinische Heilung und über eine Periode von 4 Jahren wurde kein Wiederauftreten der Tumore bemerkt. up to 3 applications enough. In all cases, this treatment was followed by clinical healing and no recurrence of the tumors was noticed over a period of 4 years.
Beispiel. !2 Schuppenzellkarzinom Sechzehn Fälle von histologisch bestätigtem Schuppenzellkarzinom wurden mit der gleichen Methode wie in Beispiel 11 behandelt. In allen behandelten Fällen folgte der Behandlung eine klinische Heilung und nur in einem Fall wurde ein Wiederauftreten des Tumors innerhalb von vier Jahren festgestellt. Example. ! 2 Squamous Cell Carcinoma Sixteen cases of histologically confirmed squamous cell carcinoma were treated using the same method as in Example 11. In all cases treated, the treatment was followed by a clinical cure and only in one case was the tumor recurring within four years.
Beispiel 13 Antimikrobische Wirksamkeit Um die antimikrobische Wirksamkeit des erfindungsgemässen Bakteriostatikums zu zeigen, wurden eine Anzahl von in vitro und in vivo Tests durchgeführt. Diese Tests wurden durchgeführt um die niedrigste Konzentration an Sanguinarinchlorid zu zeigen, welche Mikroorganismen inaktiviert. Example 13 Antimicrobial Activity In order to show the antimicrobial activity of the bacteriostatic according to the invention, a number of in vitro and in vivo tests were carried out. These tests were carried out to show the lowest concentration of sanguinarine chloride, which inactivates microorganisms.
Die Ergebnisse waren wie folgt: The results were as follows:
Im Durchschnitt inaktiviert eine 22 Hg/ml Sanguina-rinchloridlösung Kulturen der Bakterien Bacillus subtilis, eine 270 jig/ml Lösung Kulturen von Escherichia coli, eine 540 ng/ml Lösung Kulturen von Klebsiella pneumoniae, On average, a 22 Hg / ml Sanguina-rin chloride solution inactivates cultures of the bacteria Bacillus subtilis, a 270 jig / ml solution cultures of Escherichia coli, a 540 ng / ml solution cultures of Klebsiella pneumoniae,
eine 590 jig/ml Lösung Kulturen von Proteus vulgaris, eine 70 {xg/ml Lösung Kulturen von Staphylococcus aureus, eine 393 (ig/ml Lösung Kulturen von Streptococcus faecalis, und eine 161 ng/ml Lösung Kulturen von Streptococcus mutans (siehe Tabelle I). a 590 jig / ml solution cultures of Proteus vulgaris, a 70 {xg / ml solution cultures of Staphylococcus aureus, a 393 (ig / ml solution cultures of Streptococcus faecalis, and a 161 ng / ml solution cultures of Streptococcus mutans (see Table I ).
Ferner inaktiviert im Mittel eine 150 jig/ml und eine 20 (ig/ml Lösung die Kulturen von den Hefepilzen Candida albicans resp. Saccharomyces cerevisiae. Eine beträchtlich geringere Konzentration als die Inaktivationskonzentration des Bakteriostatikums ist für die gleichen Organismen als Wachstumsinhibitor nützlich. Furthermore, on average, a 150 μg / ml and a 20 μg / ml solution inactivates the cultures of the yeasts Candida albicans and Saccharomyces cerevisiae, respectively. A concentration which is considerably lower than the inactivation concentration of the bacteriostatic is useful as a growth inhibitor for the same organisms.
Ferner war eine wie in der Tafel. VI aufgeführte Konzentration an Sanguinarinchlorid genügend pro cm2 des Mittels, um das Wachstum von einigen zur Gruppe der Fadenpilzerkrankungen verursachenden Organismen zu hemmen. Furthermore, one was like in the table. VI of the concentration of sanguinarine chloride listed per cm2 of the agent is sufficient to inhibit the growth of some organisms causing the group of filamentous fungal diseases.
Tabelle VI Table VI
Mikroorganismen Microorganisms
Mittlere Hemmdosis von Sanguinarin Chlorid in jig/ml des Mittels Average inhibitory dose of sanguinarine chloride in jig / ml of the agent
Microsporumcanis 867 Microsporumcanis 867
10 Microsporum nanum 650 10 Microsporum nanum 650
Trichophyton mentagrophytes 900 Trichophyton mentagrophytes 900
Trichophyton schoenleini 467 Trichophyton schoenleini 467
Trichophyton terrestre 467 Trichophyton terrestre 467
Trichophyton vanbreuseghemi 750 Trichophyton vanbreuseghemi 750
15 15
25 25th
30 30th
35 35
Die Grundzubereitungen wurden in einer Vielzahl von Fällen an verschiedenen an Fadenpilzerkrankungen leidenden Tieren und Menschen und an Fussfadenpilzerkrankungen leidenden Sportlern untersucht. Es wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe Bakteriostatikum den Heilprozess von Fadenpilzerkrankungen beträchtlich beschleunigt und ein rasches Heilen der Läsionen erleichtert. The basic preparations were investigated in a large number of cases in various animals and humans suffering from filamentous fungus diseases and athletes suffering from athlete's foot fungus diseases. It has been found that the bacteriostatic agent according to the invention considerably accelerates the healing process of filamentous fungal diseases and facilitates rapid healing of the lesions.
Ergebnisse von durch eine Vielzahl von Zahnärzten und zahnärztlichen Institutionen durchgeführten klinischen Tests bestätigen, dass eine regelmässige Applikation des erfindungsgemässen Bakteriostatikums die Häufigkeit von Zahnkaries verringert, und die Anwendung auf das Zahnfleisch entweder durch Einpacken oder Spülen periodontale Erkrankungen oder mikrobische Infektionen des Zahnfleisches und der angrenzenden Gewebe verhindert oder rasch heilt. Results of clinical tests carried out by a large number of dentists and dental institutions confirm that regular application of the bacteriostat according to the invention reduces the frequency of dental caries, and application to the gums either by wrapping or rinsing periodontal diseases or microbial infections of the gums and the adjacent tissues prevents or heals quickly.
Eine Applikation des erfindungsgemässen Bakteriostatikums auf Lippenherpes beschleunigt den Heilvorgang beträchtlich. Lippenherpes trocknet aus und heilt in ein paar Tagen. Application of the bacteriostatic according to the invention to cold sores accelerates the healing process considerably. Cold sores dries up and heals in a few days.
Wenn an Rinderruhr leidende Tiere innerlich mit dem erfindungsgemässen Bakteriostatikum behandelt werden, übertrifft die Heilungsgeschwindigkeit diejenige von zur Behandlung von Rinderruhr normalerweise verwendeten Anti-biotikas. When animals suffering from cattle dormancy are treated internally with the bacteriostatic agent according to the invention, the rate of healing exceeds that of antibiotics normally used for the treatment of cattle dormancy.
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