DE19522693A1 - Composition for the production of finely dispersed systems and process for their production - Google Patents

Composition for the production of finely dispersed systems and process for their production

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Abstract

A composition contains at least one phospholipid, at least one bile acid and/or at least one bile acid derivative, ethanol and water. This composition is useful for preparing finely dispersed systems that remain stable even after a long storage time. The finely dispersed systems are particularly useful for preparing pharmaceutical or cosmetic compositions and have biological activity although they do not contain a usual pharmaceutical active substance.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, die insbesondere geeignet ist zur Herstellung feindisperser Sy­ steme, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Ver­ wendung.The present invention relates to a new composition, which is particularly suitable for the production of finely dispersed Sy steme, and a process for their preparation and their Ver turn.

Der Stand der Technik enthält zahlreiche Veröffentlichungen, die belegen, daß die Effektivität von insbesondere amphiphilen und lipophilen pharmazeutischen Wirksubstanzen gesteigert werden kann (d. h. eine bessere Bioverfügbarkeit erreicht wird, eine ge­ ringere Dosierung dadurch erforderlich wird und eine geringere Toxizität die Folge ist), wenn solche Wirkstoffe in feindisperse vesikuläre oder partikuläre Systeme eingearbeitet werden. Trotz­ dem sind bis zum heutigen Tage nur wenige Heilmittel auf der Ba­ sis feindisperser Galeniken auf dem Markt. Der Grund hierfür mag einerseits darin zu sehen sein, daß die Entwicklung eines sol­ chen Produkts, unter anderem bedingt durch behördliche Auflagen, viele Jahre in Anspruch nimmt, andererseits sind die bisher be­ kannten Präparationen nicht langzeitstabil, wodurch sie für die Vermarktung nicht in Frage kommen.The prior art contains numerous publications that prove that the effectiveness of amphiphilic and lipophilic active pharmaceutical ingredients can be increased can (i.e. better bioavailability is achieved, a ge lower dosage is required and a lower one Toxicity is the consequence) if such active substances are in finely dispersed vesicular or particulate systems can be incorporated. Despite To date, there are only a few remedies on the ba sis finely dispersed galenics on the market. The reason for this may be On the one hand, it can be seen that the development of a sol product, among other things due to official requirements, takes many years, on the other hand they are so far knew preparations not stable over the long term, which makes them suitable for Marketing is out of the question.

Der Eigenfunktionalität, d. h. der biologischen Wirkung der fein­ dispersen Systeme, ohne daß sie einen Wirkstoff enthalten, wurde bisher keine Bedeutung beigemessen und sie wurde daher auch nicht untersucht.The intrinsic functionality, i. H. the biological effect of fine disperse systems without containing an active ingredient So far no importance has been attached and therefore it has been not examined.

Aus dem Stand der Technik sind keine Zusammensetzungen bekannt, die die Herstellung feindisperser, flüssiger Systeme mit einer für die Vermarktung erforderlichen Langzeitstabilität ermögli­ chen. Unter flüssigen Systemen werden solche mit einer Viskosi­ tät von 0,9 bis 100 mPa·s verstanden.No compositions are known from the prior art, who manufacture finely dispersed, liquid systems with a Long-term stability required for marketing possible chen. Liquid systems are those with a viscose understood from 0.9 to 100 mPa · s.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher das technische Problem zugrunde, eine Zusammensetzung anzugeben, die die Herstellung langzeitstabiler feindisperser Systeme ermöglicht, wobei die Zu­ sammensetzung gleichzeitig eine Eigenfunktionalität besitzen, d. h. kosmetische bzw. therapeutische Eigenschaften aufweisen soll, ohne daß weitere herkömmliche pharmazeutische oder kosme­ tische Wirkstoffe darin enthalten sind.The present invention therefore has the technical problem based on specifying a composition that the manufacture long-term stable finely dispersed systems enabled, the Zu composition have their own functionality at the same time,  d. H. have cosmetic or therapeutic properties should, without further conventional pharmaceutical or cos active ingredients are included.

Dieses Problem wurde erfindungsgemäß gelöst durch eine Zusammen­ setzung, umfassend die folgenden Bestandteile:According to the invention, this problem was solved by a combination setting, comprising the following components:

  • a) mindestens ein Phospholipid,a) at least one phospholipid,
  • b) mindestens eine Gallensäure und/oder mindestens eines ihrer Derivate,b) at least one bile acid and / or at least one of them Derivatives,
  • c) Ethanol undc) ethanol and
  • d) Wasser.d) water.

Aus der genannten Zusammensetzung lassen sich auf einfache Weise mit handelsüblichen Geräten nanodisperse Lipid/Wasser-Formulie­ rungen herstellen, bevorzugt Nanoemulsionen, Nanokolloide und Liposomen, die bei Lagerung über lange Zeit stabil sind und eine eigene funktionelle Wirksamkeit in vivo und in vitro, insbeson­ dere auf dem kosmetischen und pharmazeutischen Sektor, aufwei­ sen. Die Zusammensetzung kann leicht mit verschiedenen Wirkstof­ fen beladen werden, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoffen eine erhöhte Stabilität und Wirksamkeit verleiht.From the composition mentioned can be easily with commercially available devices nanodisperse lipid / water formulation manufacture stanchions, preferably nanoemulsions, nanocolloids and Liposomes that are stable for a long time when stored and a own functional effectiveness in vivo and in vitro, in particular those in the cosmetic and pharmaceutical sector sen. The composition can be easily with different active ingredients fen be loaded, the composition of the active ingredients gives increased stability and effectiveness.

Das Phospholipid der Zusammensetzung ist vorzugsweise ein Phos­ phatidylcholin pharmazeutischer Qualität, wobei die aliphati­ schen Reste des Phospholipids vorzugsweise 12-22 C-Atome mit bis zu 4 cis-Doppelbindungen umfassen, wobei unverzweigte aliphati­ sche Reste besonders bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist ein Phospholipid, bei dem die aliphatischen Reste 16-20 C-Atome und maximal 3 cis-Doppelbindungen umfassen, wie in natürlichen pflanzlichen Lecithinen, z. B. Sojabohnenlecithin, wobei die ali­ phatischen Reste R₁ und R₂ eine gleiche oder ungleiche Anzahl von C-Atomen aufweisen können. Das Phospholipid kann ferner natürli­ chen, semi- oder vollsynthetischen Ursprungs sein.The phospholipid of the composition is preferably a Phos phatidylcholine of pharmaceutical quality, the aliphati residues of the phospholipid, preferably 12-22 carbon atoms with up to to include 4 cis double bonds, with unbranched aliphati cal residues are particularly preferred. A is particularly preferred Phospholipid, in which the aliphatic radicals have 16-20 carbon atoms and include a maximum of 3 cis double bonds, as in natural ones vegetable lecithins, e.g. B. soybean lecithin, the ali phatic radicals R₁ and R₂ an equal or unequal number of Can have carbon atoms. The phospholipid can also naturally be of semi-synthetic or fully synthetic origin.

Die Gallensäure und/oder ihre Derivate können ebenfalls natürli­ chen, semi- oder vollsynthetischen Ursprungs sein. Bevorzugte Derivate sind Salze der Gallensäure, beispielsweise Natriumsal­ ze.The bile acid and / or its derivatives can also be natural be of semi-synthetic or fully synthetic origin. Preferred  Derivatives are salts of bile acid, for example sodium salt ze.

Als Gallensäure besonders bevorzugt sind Cholsäure, Desoxychol­ säure, Glykocholsäure, Taurocholsäure, Taurodesoxycholsäure, Ur­ socholsäure, Chenoxycholsäure. Bevorzugte Derivate sind Natrium­ cholat, Natriumdesoxycholat, Natriumglykocholat, Natriumtauro­ cholat, Natriumtaurodesoxycholat, Natriumursocholat und Natrium­ chenoxycholat.Cholic acid and deoxychol are particularly preferred as bile acid acid, glycolic acid, taurocholic acid, taurodeoxycholic acid, ur socholic acid, chenoxycholic acid. Preferred derivatives are sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium glycocholate, sodium tauro cholate, sodium taurodeoxycholate, sodium urocholate and sodium chenoxycholate.

Als Ethanol wird vorzugsweise 96%iges Ethanol nach DAB 10 ver­ wendet. Ethanol scheint für das Erzielen einer Langzeitstabili­ tät der feindispersen Systeme über einen Zeitraum von mehr als 18 Monaten essentiell zu sein.As ethanol, preferably 96% ethanol according to DAB 10 is used turns. Ethanol appears to achieve long-term stability of finely dispersed systems over a period of more than 18 months to be essential.

In Vergleichsversuchen haben sich ethanolfreie Präparate, die ansonsten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung entsprechen, als physikalisch instabil erwiesen. Frisch hergestellte, ethanol­ freie Präparate waren außerdem in vivo wirkungslos.In comparative experiments, ethanol-free preparations have shown that otherwise correspond to the composition according to the invention, as proven physically unstable. Freshly made ethanol free preparations were also ineffective in vivo.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird bevorzugt als ein Kon­ zentrat zur Verfügung gestellt, in dem das Phospholipid in einer Konzentration von 5 bis 250 mg/ml, bevorzugt 40 bis 200 mg/ml enthalten ist und die Gallensäure und/oder ihr(e) Derivat(e) in einem molaren Verhältnis von 2 bis 10 zu 1 (Lipid zu Cholat) enthalten ist (sind). Ethanol ist bevorzugt in einem Verhältnis von 1 : 1 zum Phospholipid (V/G) enthalten.The composition of the invention is preferred as a con provided in which the phospholipid in a Concentration from 5 to 250 mg / ml, preferably 40 to 200 mg / ml is contained and the bile acid and / or its (e) derivative (s) in a molar ratio of 2 to 10 to 1 (lipid to cholate) is (are) included. Ethanol is preferred in one ratio of 1: 1 to the phospholipid (V / G) included.

Der Gehalt an Ethanol in einem Verhältnis von 1:1 zu dem verwen­ deten Phospholipid (Volumen Ethanol/Gewicht Phospholipid) ver­ leiht der Zusammensetzung eine besondere Stabilität und erleich­ tert außerdem das Herstellungsverfahren der feindispersen Syste­ me, und weiterhin ist dieser Gehalt an Ethanol für die beabsich­ tigte Wirksamkeit von besonderem Vorteil.Use the ethanol in a ratio of 1: 1 Detect phospholipid (volume ethanol / weight phospholipid) ver lends the composition a special stability and ease also supports the manufacturing process of the finely dispersed system me, and furthermore this ethanol content is for the intent effectiveness is particularly advantageous.

Das erfindungsgemäße Konzentrat wird zur Anwendung in einem Ver­ hältnis von 1:1 bis 1:200, bevorzugt 1:1 bis 1 : 40 und besonders bevorzugt 1 : 5 bis 1:20 verdünnt. Als Verdünnungsmittel dienen dabei Wasser oder Salzlösungen, bevorzugt solche mit 0,1 bis 0,9 Gew. -% Kochsalz.The concentrate according to the invention is for use in a ver Ratio of 1: 1 to 1: 200, preferably 1: 1 to 1:40 and particularly preferably diluted 1: 5 to 1:20. Serve as a diluent  thereby water or salt solutions, preferably those with 0.1 to 0.9 % By weight of table salt.

Besonders stabile Systeme werden erzielt mit einer Zusammenset­ zung, die 100 g Phospholipid, 0,2 g Tocopherol, 100 ml 96%igen Ethanol und 13,4 g Natriumcholat pro Liter wäßriger Lösung ent­ hält.Particularly stable systems are achieved with one set tongue, the 100 g phospholipid, 0.2 g tocopherol, 100 ml 96% Ent and 13.4 g of sodium cholate per liter of aqueous solution holds.

Die Zusammensetzung kommt vorzugsweise als feindisperses System auf der Basis von Lipidgemischen, Mizellen, Mischmizellen, Um­ kehrmizellen, uni-, oligo- oder multilamellaren Liposomen, Nanoemulsionen, Nanopartikeln oder Nanokolloiden zum Einsatz. Unter "feindispersen Systemen" werden hier Systeme mit Teilchen verstanden, deren Durchmesser ungefähr 4 bis 500 nm beträgt. Der Durchmesser der Teilchen ist vorzugsweise kleiner als 250 nm, ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nm. Am besten unter­ sucht sind die vesikulären Systeme.The composition preferably comes as a finely dispersed system based on lipid mixtures, micelles, mixed micelles, um sweeping micelles, uni-, oligo- or multilamellar liposomes, Nanoemulsions, nanoparticles or nanocolloids are used. "Finely dispersed systems" are systems with particles understood, the diameter of which is approximately 4 to 500 nm. Of the Diameter of the particles is preferably less than 250 nm, very particularly preferably less than 100 nm. The best is below addiction are the vesicular systems.

Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise einen pharmazeutischen und/oder kosmetischen Hilfsstoff, wobei eine Langzeitstabilität der feindispersen Systeme über mehrere Jahre jedoch auch ohne diese Hilfsstoffe erreicht werden kann. Um die Stabilität der feindispersen Systeme weiterhin auszudehnen, können der Zusam­ mensetzung z. B. Antioxidantien zugesetzt werden, falls als Phos­ pholipid ein ungesättigtes Phosphatidylcholin verwendet wird. In der Regel wird Tocopherol als Antioxidanz zugesetzt. Aus medizi­ nischen Gesichtspunkten, wie beispielsweise dem Erzielen der Isotonie und aus Gründen der Osmolarität, können auch Salze, insbesondere Kochsalz oder Puffersubstanzen zugesetzt werden, wie beispielsweise beschrieben in EP-A-0056781, DE-A-40 26 833, DE-A-40 26 834, EP-A-0475160, EP-A-0613685 und W094/01089. Als Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in Arzneimitteln und/oder Kosmetika eingesetzt werden, sind neben Antioxidantien, Salzen und Puffersubstanzen Cotenside wie z. B. Polysorbat oder freie Fettsäuren, Andickungsmittel und auch Konservierungsstoffe be­ vorzugt. The composition preferably contains a pharmaceutical and / or cosmetic adjuvant, with long-term stability of finely dispersed systems over several years, however, without these auxiliaries can be achieved. To the stability of the Collaborative expansion of finely dispersed systems can composition z. B. antioxidants are added, if as Phos an unsaturated phosphatidylcholine is used. In tocopherol is usually added as an antioxidant. From medical African aspects, such as achieving the Isotonicity and for reasons of osmolarity, salts, in particular table salt or buffer substances are added, as described for example in EP-A-0056781, DE-A-40 26 833, DE-A-40 26 834, EP-A-0475160, EP-A-0613685 and W094 / 01089. As Excipients, such as those commonly used in pharmaceuticals and / or Cosmetics used are, in addition to antioxidants, salts and buffers Cotenside such. B. polysorbate or free Fatty acids, thickeners and also preservatives prefers.  

Die Zusammensetzung ist insbesondere geeignet für die Herstel­ lung einer pharmazeutischen Zubereitung. Wie oben ausgeführt, besitzt die Zusammensetzung als solche biologische Aktivität, die sie zum Einsatz auf dem therapeutischen Gebiet als besonders nützlich erscheinen läßt.The composition is particularly suitable for the manufacturer a pharmaceutical preparation. As stated above the composition as such has biological activity, which they use as special in the therapeutic field makes it seem useful.

Die inhärenten Eigenschaften der wirkstofffreien Zusammensetzung machen diese insbesondere geeignet zur Behandlung von bakteriel­ len und viralen Infektionen (wie auch AIDS), zur Behandlung von Krebs, Alzheimer, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Asthma, Bronchitis, Bluthochdruck und auch von Hypoxie. Weiterhin ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wirksam einge­ setzt worden zur Behandlung von Hautkrankheiten sowie der Be­ handlung des trockenen Auges und des trockenen Mundes. Bei der topischen Anwendung auf der Haut und an den Augenlidern zeigte sich, daß nichtölige Formulierungen zur Therapie von Hautaller­ gien und zur Therapie des trockenen Auges signifikant wirksam waren. Der fakultative Zusatz von Vitamin C zeigte weiterhin ei­ ne antivirale und anticancerogene Wirksamkeit.The inherent properties of the drug-free composition make these particularly suitable for the treatment of bacteria len and viral infections (as well as AIDS), for the treatment of Cancer, Alzheimer's disease, Crohn's disease and ulcerative colitis, asthma, Bronchitis, high blood pressure and also hypoxia. Still is the pharmaceutical preparation according to the invention effectively turned on has been used for the treatment of skin diseases and Be act of dry eye and dry mouth. In the Topical application on the skin and on the eyelids was shown that non-oily formulations for the therapy of all skin gien and significantly effective for the therapy of the dry eye were. The optional addition of vitamin C continued to show ne antiviral and anticancerogenic effectiveness.

Eine der Wirkungen des feindispersen Systems ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, daß bei in vivo-Applikation (oral oder systemisch, z. B. i.m., i.v.) vorhandene Noxen "ausgedünnt" wer­ den: Durch die Zufuhr von Membranen, die zwar künstlich herge­ stellt, aber aus natürlichen Phospholipiden bestehen und daher nicht toxisch und vollständig metabolisierbar sind, in Form feindisperser Systeme, wird die Gesamtmembranoberfläche in Kör­ perflüssigkeiten erhöht. Die Fähigkeit dieser Membranen, in vivo Toxine, Histamin, Metabolite, Schadstoffe, ja sogar Sauerstoff zu binden und sie rasch renal oder biliär aus dem Körper zu ent­ fernen, entlastet die Blutzellen und führt zu einer passiven, rein physikochemischen Detoxifizierung und damit zu einer Reduk­ tion der Noxen.One of the effects of the finely dispersed system is likely attributable to the fact that with in vivo application (oral or systemic, e.g. B. i.m., i.v.) existing noxa "thinned out" who den: By supplying membranes that are artificially produced represents, but consist of natural phospholipids and therefore are non-toxic and fully metabolizable, in form finely dispersed systems, the total membrane surface in Kör perfluids increased. The ability of these membranes in vivo Toxins, histamine, metabolites, pollutants, even oxygen to bind and to quickly remove them renally or biliary from the body distant, relieves the blood cells and leads to a passive, purely physicochemical detoxification and thus to a reduc tion of the noxae.

Die Eigenfunktionalität der Systeme läßt sich durch An- und/oder Einlagerung von Wirkstoffen/Substanzen in synergistischer Weise verstärken. Die Wirkungssteigerung durch die Kombination des feindispersen Systems und des Wirkstoffs ist vermutlich darauf zurückzuführen, daß das feindisperse System den Wirkstoff in vi­ vo besonders fein in Zellmembranen dispergiert und somit dessen Effektivität erhöht.The intrinsic functionality of the systems can be determined by connecting and / or Storage of active substances / substances in a synergistic manner reinforce. The increase in effectiveness through the combination of finely dispersed system and the active ingredient is probably on it  attributed that the finely dispersed system the active ingredient in vi vo particularly finely dispersed in cell membranes and thus its Effectiveness increased.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemä­ ße pharmazeutische Zubereitung Vitamin C oder eines seiner Deri­ vate. Vitamin C wird dabei üblicherweise in einer Konzentration von 0,0002 bis 120 mg/ml verwendet.In a preferred embodiment, the inventive Pharmaceutical preparation vitamin C or one of its deri vate. Vitamin C is usually in a concentration from 0.0002 to 120 mg / ml.

Dieser Konzentrationsbereich ist deshalb so groß, weil völlig unterschiedliche Applikationsrouten möglich sind, beispielsweise topisch auf die Haut (okklusiv, aber auch nur aufgesprüht), oral, i.v., i.m., intralymphatisch und inhalativ, sowie als Testkit in vitro. Bezogen auf vesikuläre Systeme mit 10% Phos­ pholipid liegt die Konzentration von Vitamin C bevorzugt zwi­ schen 1 und 100 mg/ml.This concentration range is so large because it is complete different application routes are possible, for example topically on the skin (occlusive, but only sprayed on), oral, IV, IM, intralymphatic and inhalation, and as Test kit in vitro. Based on vesicular systems with 10% Phos pholipid, the concentration of vitamin C is preferably between 1 and 100 mg / ml.

In einer weiteren Ausführungsform einer erfindungsgemäßen phar­ mazeutischen Zubereitung wird die Zusammensetzung in Gelatine, beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln, eingearbeitet.In a further embodiment of a phar according to the invention pharmaceutical preparation, the composition is in gelatin, for example hard or soft gelatin capsules.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß das feindisperse Sy­ stem, insbesondere in Form von Liposomen, den ATP-Spiegel in mehreren experimentellen Zellkultursystemen senken kann. Weiter­ hin wurde überraschenderweise gefunden, daß die Zusammensetzung den cAMP-Spiegel von isoliertem Rattenkortex senken kann. Diese überraschenden Befunde ermöglichen den Einsatz der erfindungsge­ mäßen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krankheiten, bei denen es erwünscht ist, den ATP- und/oder cAMP-Spiegel zu senken. Zu diesen Krankheiten zählen beispielsweise Krebserkrankungen und die Alzheimersche Krankheit. Im Zusammen­ hang mit Krebserkrankungen wurde gefunden, daß Krebszellen einen erhöhten cAMP-Spiegel aufweisen, und daß das Absenken des cAMP-Spiegels den malignen Phänotyp beseitigen kann. Weiterhin wurde bei der Alzheimerschen Krankheit gefunden, daß das Absenken des ATP-Spiegels zu einer Linderung der Krankheitssymptome führt. It has surprisingly been found that the finely dispersed Sy stem, especially in the form of liposomes, the ATP level in can lower several experimental cell culture systems. Next surprisingly, it was found that the composition can lower the cAMP level of isolated rat cortex. This Surprising findings enable the use of the invention moderate composition for the prophylaxis and / or therapy of Diseases where it is desirable to use the ATP and / or lower cAMP levels. These diseases include, for example Cancer and Alzheimer's disease. Together With cancer, it has been found that cancer cells have a have increased cAMP levels and that the lowering of the cAMP level can eliminate the malignant phenotype. Furthermore was found in Alzheimer's disease that the lowering of the ATP level leads to relief of the symptoms of the disease.  

Weiterhin zeigt die erfindungsgemäße Zubereitung als feindisper­ ses System, insbesondere in Form von Liposomen, in einer Lympho­ zytenkultur einen erhöhten Sauerstoffverbrauch und eine signifi­ kante Temperaturerhöhung. Desweiteren wurde gefunden, daß es zu einer in vitro-Sauerstoffradikalbildung (Oxoniumionen-Bildung) kommt, wobei die Freisetzung solcher Radikale durch den Zusatz von Vitamin C zusätzlich noch verstärkt wird.The preparation according to the invention furthermore shows to be finely dispersed ses system, especially in the form of liposomes, in a lympho cytocyte culture an increased oxygen consumption and a signifi edge temperature increase. Furthermore, it was found that it was too in vitro formation of oxygen radicals (formation of oxonium ions) comes, the release of such radicals by the addition is additionally strengthened by vitamin C.

Durch die An- bzw. Einlagerung von bekannten Wirkstoffen (z. B. gegen Schmerz oder Bluthochdruck) läßt sich deren Wirkung in synergistischer Weise verstärken, und es treten zusätzlich ent­ zündungshemmende Eigenschaften auf.By adding or storing known active ingredients (e.g. against pain or high blood pressure) their effect can be amplify synergistically, and it also escape anti-ignition properties.

Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Zubereitung erlaubt auch deren Verwendung als immunstimulierendes Mittel.This property of the preparation according to the invention also allows their use as an immunostimulating agent.

Darüber hinaus zeigt die erfindungsgemäße Zubereitung eine sig­ nifikante dosisabhängige Toxizität auf Leukämiezellen (HUT78, L578Y), die durch Vitamin C synergistisch erhöht werden konnte. Beim Test mit periphären Lymphozyten nahm die Toxizität der Zu­ sammensetzung signifikant ab. Damit eröffnet sich der Weg, die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Thera­ pie von Krebserkrankungen (siehe auch Beispiel 6) und zur Pro­ phylaxe und/oder Therapie von monoklonalen, polyklonalen oder malignen Gammopathien, primären, sekundären oder kombinierten Immundefektkrankheiten, Autoimmunpolyendokrinopathien und Au­ toimmunerkrankungen einzusetzen. Bei den Autoimmunerkrankungen kann es sich um organspezifische handeln, beispielsweise perni­ ziöse Anämie, chronische Gastritis, juveniler Diabetes mellitus, sowie um nicht organspezifische Erkrankungen, wie beispielsweise Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (z. B. rheumatoide Arthritis, Sklerodermie) oder Misch- oder Übergangsformen, wie z. B. autoimmunhämatolytische Anämie, primäre biliäre Zirrhose, chronisch-aggressive Hepatitis, Colitis ulcerosa, Sjögren- Syndrom und multiple Sklerose.In addition, the preparation according to the invention shows a sig significant dose-dependent toxicity on leukemia cells (HUT78, L578Y), which could be increased synergistically by vitamin C. When testing with peripheral lymphocytes, the toxicity of the increase increased composition significantly. This opens the way Prophylaxis and / or Thera composition according to the invention pie of cancer diseases (see also example 6) and the pro phylaxis and / or therapy of monoclonal, polyclonal or malignant gammopathies, primary, secondary or combined Immunodeficiency diseases, autoimmune polyendocrinopathies and Au use toimmune diseases. With autoimmune diseases it can be organ-specific, for example perni anemia, chronic gastritis, juvenile diabetes mellitus, as well as non-organ-specific diseases, such as Diseases of the rheumatic type (e.g. rheumatoid Arthritis, scleroderma) or mixed or transitional forms, such as e.g. B. autoimmune haematolytic anemia, primary biliary cirrhosis, chronic aggressive hepatitis, ulcerative colitis, Sjögren- Syndrome and multiple sclerosis.

Neben dieser Eignung zur Herstellung von pharmazeutischen Zube­ reitungen eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zur Herstellung von kosmetischen Zubereitungen, wobei solche Zu­ bereitungen zum "einfachen" Hautschutz und der normalen Haut­ pflege besonders geeignet sind. Auch kosmetische Zubereitungen sind zur Einarbeitung in Gelatine geeignet.In addition to this suitability for the production of pharmaceutical accessories The composition according to the invention is also suitable for riding  for the production of cosmetic preparations, such Zu Preparations for "simple" skin protection and normal skin care are particularly suitable. Also cosmetic preparations are suitable for incorporation in gelatin.

Der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können ferner weitere Sub­ stanzen, wie Farbstoffe, zugesetzt werden. Bei diesen Zusammen­ setzungen mit an die Teilchen des feindispersen Systems an- bzw. eingelagerten Farbstoffen können insbesondere Textilien, Leder oder Papier gefärbt oder konditioniert werden.The composition of the invention can further sub punch, such as dyes, are added. With these together settlements with the particles of the finely dispersed system dyestuffs in particular can be textiles, leather or paper dyed or conditioned.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfin­ dungsgemäße Zusammensetzung der bei Nierendialysatoren üblicher­ weise verwendeten Dialysierflüssigkeit zugesetzt. Es wurde beob­ achtet, daß die Effektivität der Blutreinigung und der Detoxifi­ zierung beträchtlich gesteigert wurde. Der Grund hierfür dürfte in der raschen und effektiven Adsorption von amphiphilen Metabo­ liten an die Teilchen des feindispersen Systemes, insbesondere die Liposomen, zu finden sein.In a further preferred embodiment, the invented Inventional composition of the usual in kidney dialyzers dialysis liquid used as added. It was observed ensures that the effectiveness of blood purification and detoxifi decoration was increased considerably. The reason for this is likely in the rapid and effective adsorption of amphiphilic Metabo liten to the particles of the finely dispersed system, in particular the liposomes.

Die Herstellung feindisperser Systeme aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann durch Zuführen mechanischer Energie, wie beispielsweise durch optimiertes Mischen in statischen Mischern, Druckfiltration, Rühren, Homogenisieren oder Filtration erfol­ gen. Hierfür können handelsübliche Geräte verwendet werden, wie beispielsweise statische Mischsysteme oder auch Homogenisatoren des Fabr. Gaulin oder ein Mikrofluidizer. Werden bei diesen Ver­ fahren mehr als 10 mg/ml Öl, bezogen auf die Zusammensetzung, zugesetzt, so führt das Verfahren zu Nanoemulsionen oder Nano­ kolloiden, und ohne Zusatz von Ölen bzw. Ölkonzentrationen von 3 mg/ml, bezogen auf die Zusammensetzung führt das Verfahren zu Liposomen.The production of finely dispersed systems from the invention Composition can be achieved by adding mechanical energy, such as for example through optimized mixing in static mixers, Pressure filtration, stirring, homogenization or filtration successful Commercially available devices can be used for this, such as for example static mixing systems or homogenizers Gaulin or a microfluidizer. With these ver drive more than 10 mg / ml oil, based on the composition, added, the process leads to nanoemulsions or nano colloids, and without the addition of oils or oil concentrations of  3 mg / ml, based on the composition, leads the process to liposomes.

Als solche Öle können alle "pharmazeutischen" Öle verwendet wer­ den, wie z. B. Miglyol, Jojobaöl, Borretschöl, Rhizinusöl, Di­ stelöl, Paraffinöle usw., und auch etherische Öle wie Olbas, Teebaummöl, Pfefferminzöl usw. All such "pharmaceutical" oils can be used as such oils the, such as B. Miglyol, jojoba oil, borage oil, castor oil, Di Stel oil, paraffin oils etc., and also essential oils such as Olbas, Tea tree oil, peppermint oil, etc.  

Beispiel 1example 1

10 g Sojalecithin (Phosphatidylcholingehalt 97%) werden in 10 ml 96%igem Ethanol gelöst. 650 mg Kochsalz und 1,3 g Natriumcho­ lat werden in 180 ml Wasser inject. gelöst. Beide Lösungen wer­ den vereint und bei 3,5 bar sterilfiltriert. Das resultierende feindisperse System wird durch Verdünnen mit isotonischer Koch­ salzlösung oder auch nur mit Wasser auf die gewünschte Anwen­ dungskonzentration gebracht.10 g soy lecithin (phosphatidylcholine content 97%) are in 10 ml of 96% ethanol dissolved. 650 mg table salt and 1.3 g sodium cho lat are inject in 180 ml of water. solved. Both solutions who the united and sterile filtered at 3.5 bar. The resulting finely dispersed system is made by diluting with isotonic cooking saline solution or just with water to the desired application brought concentration.

Beispiel 2Example 2

10 g Sojalecithin wie in Beispiel 1 werden in 10 ml 96%igem Ethanol gelöst. 650 mg Kochsalz und 1,3 g Natriumcholat werden in 80 ml Wasser gelöst. Beide Lösungen werden vereint und in ei­ nem Haushaltsmixer, z. B. SG-Stab, homogenisiert. Das resultie­ rende feindisperse Konzentrat wird durch Verdünnen mit isotoni­ scher Kochsalzlösung oder auch nur mit Wasser auf die gewünschte Anwendungskonzentration gebracht.10 g of soy lecithin as in Example 1 are 96% in 10 ml Ethanol dissolved. 650 mg of table salt and 1.3 g of sodium cholate dissolved in 80 ml of water. Both solutions are combined and in one nem household mixer, e.g. B. SG rod, homogenized. The result The finely dispersed concentrate is diluted with isotoni shear saline or even with water to the desired Application concentration brought.

Beispiel 3Example 3

500 g Sojalecithin wie in Beispiel 1 werden in 500 ml 96%igem Ethanol gelöst. 32,5 g Kochsalz und 65 g Natriumcholat werden in 4 l Wasser gelöst. Beide Lösungen werden vereint und in einem handelsüblichen Rührwerk, z. B. Stephan UMC 12, homogenisiert. Das resultierende feindisperse System wird wie in Beispiel 1 durch Verdünnen auf die gewünschte Anwendungskonzentration ge­ bracht.500 g soy lecithin as in Example 1 are 96% in 500 ml Ethanol dissolved. 32.5 g of common salt and 65 g of sodium cholate are in 4 l of water dissolved. Both solutions are combined and in one commercial agitator, e.g. B. Stephan UMC 12, homogenized. The resulting finely dispersed system becomes as in Example 1 by diluting to the desired application concentration brings.

Die resultierenden Teilchen haben einen mittleren Durchmesser von weniger als 200 nm (gemessen mit Lichtstreumeßgerät Coulter N4SD). Ihr Durchmesser verändert sich durch die Verdünnungs­ schritte nicht mehr. Überprüft wurden Verdünnungen 1 : 1, 1 : 5, 1 : 10, 1:20, 1:50, 1 : 100, 1:200, 1 : 400. The resulting particles have an average diameter of less than 200 nm (measured with a Coulter light scattering device N4SD). Their diameter changes due to the dilution stopped walking. Dilutions were checked 1: 1, 1: 5, 1:10, 1:20, 1:50, 1: 100, 1: 200, 1: 400.  

Beispiel 4Example 4

Soll ein Wirkstoff in das feindisperse System eingelagert wer­ den, gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten, die alleine von den Löslichkeitseigenschaften des betreffenden Wirkstoffs abhängen:
Wasserlösliche Wirkstoffe werden zusammen mit dem Natriumcholat in der wäßrigen Phase gelöst, bevor diese mit der ethanolischen Lipidlösung vereint wird. Lipophile Wirkstoffe werden zusammen mit dem Lipid im Ethanol gelöst. Öle werden in der ethanolischen Lipidlösung vor Vereinigen mit der wäßrigen Phase gelöst oder dem bereits fertigen System zugegeben und mit dem System ein zweites mal gerührt.If an active ingredient is to be stored in the finely dispersed system, there are basically two options, which depend solely on the solubility properties of the active ingredient in question:
Water-soluble active ingredients are dissolved together with the sodium cholate in the aqueous phase before it is combined with the ethanolic lipid solution. Lipophilic active ingredients are dissolved in the ethanol together with the lipid. Oils are dissolved in the ethanolic lipid solution before combining with the aqueous phase or added to the already finished system and stirred with the system a second time.

Selbstverständlich können in ein solches System gleichzeitig mehrere verschiedene Wirkstoffe eingearbeitet werden.Of course, such a system can be used simultaneously several different active ingredients can be incorporated.

Sind die Löslichkeitseigenschaften von Wirkstoffen, die in das feindisperse System eingelagert werden sollen, schlecht, so kann die Löslichkeit verbessert werden durch Zusatz von Co-Tensiden, wie z. B. Polysorbat 80, Arlasolve, freie Fettsäure wie Ölsäure etc., und/oder durch geringe Zusätze anderer Alkohole, wie z. B. Isopropanol, Glykol oder Propylenglykol.Are the solubility properties of active ingredients in the finely dispersed system should be stored, bad, so can solubility can be improved by adding co-surfactants, such as B. Polysorbate 80, Arlasolve, free fatty acid such as oleic acid etc., and / or by small additions of other alcohols, such as. B. Isopropanol, glycol or propylene glycol.

Soll ein Wirkstoff an das feindisperse System angelagert werden, so wird er seinen Löslichkeitseigenschaften entsprechend in zu­ sätzlichem Ethanol oder wäßriger Phase vorgelöst, zum fertigen feindispersen System gegeben und durch Rühren eingearbeitet.If an active ingredient is to be attached to the finely dispersed system, so it becomes in according to its solubility properties additional ethanol or aqueous phase, pre-dissolved, for production given finely dispersed system and incorporated by stirring.

Beispiel 5Example 5

Beeinträchtigen Wirksubstanzen das feindisperse System in der Grundrezeptur, wie z. B. Oxidationsmittel, so kann die gewünschte Lagerung in einem Zweikammersystem erfolgen, aus der die Wirk­ substanz erst kurz vor Anwendung mit dem feindispersen System vermischt wird. Affect active substances in the finely dispersed system in the Basic recipe, such as B. oxidizing agent, can be the desired Storage take place in a two-chamber system, from which the active Substance only shortly before use with the finely dispersed system is mixed.  

Beispiel 6Example 6

Bei dem Patienten J.L.S.M, 47 Jahre alt, wurde im Alter von 17 Jahren ein Ulcus duodeni diagnostiziert. Bei einer Routinekon­ trolle im Oktober 1990 wurde darüber hinaus ein Präpylorus Ulcus festgestellt. Beide waren mehr oder weniger kontrolliert. Bei der Routinekontrolle im November 1994 zeigte die endoskopische Biopsie eine Umbildung zu einem wenig differenzierten Karzinom. Daraufhin wurde eine chirurgische Behandlung empfohlen und durchgeführt. 15 Tage vor der Operation erhielt der Patient täg­ lich 30 ml ascorbathaltige Liposomen. Das bei der Operation ent­ fernte Gewebe wurde histologisch untersucht. Diagnose: Ulcus pepticum mit Fibrinoid Nekrose an der Basis und regenerativen Umbildungen am Rand. Keine Evidenz von Atypie, keine Verschlech­ terung.The patient J.L.S.M, 47 years old, was aged 17 Years diagnosed with a duodenal ulcer. With a routine con trolls in October 1990 also became a prepyloric ulcer detected. Both were more or less controlled. At the routine check in November 1994 showed the endoscopic A biopsy reshaped to a poorly differentiated carcinoma. Thereafter, surgical treatment was recommended and carried out. The patient received 15 days before the operation 30 ml ascorbate-containing liposomes. That ent during the operation removed tissue was examined histologically. Diagnosis: ulcer pepticum with fibrinoid necrosis at the base and regenerative Changes on the edge. No evidence of atypia, no deterioration ture.

Claims (23)

1. Zusammensetzung, umfassend die folgenden Bestandteile:
  • a) mindestens ein Phospholipid,
  • b) mindestens eine Gallensäure und/oder mindestens ein Derivat davon,
  • c) Ethanol und
  • d) Wasser.
1. Composition comprising the following components:
  • a) at least one phospholipid,
  • b) at least one bile acid and / or at least one derivative thereof,
  • c) ethanol and
  • d) water.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) das Phospholipid die folgende allgemeine Formel besitzt: worin R₁ und R₂ jeweils einen aliphatischen Rest mit 12 bis 22 C-Atomen und mit bis zu 4 cis-Doppelbindungen darstellen, wobei die aliphatischen Reste vorzugsweise unverzweigt sind.
2. Composition according to claim 1, characterized in that
  • a) the phospholipid has the following general formula: wherein R₁ and R₂ each represent an aliphatic radical having 12 to 22 carbon atoms and having up to 4 cis double bonds, the aliphatic radicals preferably being unbranched.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die Gallensäure und/oder ihr Derivat aus der Cholsäure, Desoxycholsäure, Glykocholsäure, Taurocholsäure, Taurodesoxy­ cholsäure, Ursocholsäure und Chenoxycholsäure bzw. deren Salze, bevorzugt deren Natriumsalze umfassenden Gruppe ausgewählt ist (sind).3. Composition according to claim 1 or 2, characterized net that the bile acid and / or its derivative from cholic acid, Deoxycholic acid, glycolic acid, taurocholic acid, taurodeoxy cholic acid, ursocholic acid and chenoxycholic acid or their salts, preferably the group comprising sodium salts is selected (are). 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie enthält:
  • a) das Phospholipid in einer Konzentration von 5 bis 250 mg/ml, bevorzugt 40-200 mg/ml,
  • b) die Gallensäure und/oder ihr(e) Derivat(e) in einem molaren Verhältnis von 2 bis 10 zu 1 (Lipid zu Cholat),
  • c) Ethanol in einem Verhältnis von vorzugsweise 1 : 1 (V/G) zum Phospholipid.
4. Composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that it contains:
  • a) the phospholipid in a concentration of 5 to 250 mg / ml, preferably 40-200 mg / ml,
  • b) the bile acid and / or its derivative (s) in a molar ratio of 2 to 10 to 1 (lipid to cholate),
  • c) ethanol in a ratio of preferably 1: 1 (v / w) to the phospholipid.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie durch Verdünnen der Zusammensetzung nach Anspruch 4 im Verhältnis 1:1 bis 1:200, bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 40 und besonders bevorzugt 1 : 5 bis 1:20 erhältlich ist.5. Composition according to one of claims 1 to 3, characterized ge indicates that by diluting the composition Claim 4 in a ratio of 1: 1 to 1: 200, preferably 1: 1 to 1:40 and particularly preferably 1: 5 to 1:20 is available. 6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel Wasser oder eine Salzlösung ist, bevorzugt 0,1 bis 0,9%ige Kochsalzlösung.6. Composition according to claim 5, characterized in that the diluent is water or a saline solution is preferred 0.1 to 0.9% saline. 7. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als feindisper­ ses System auf der Basis von Lipidgemischen, Mizellen, Mischmi­ zellen, Umkehrmizellen, uni-, oligo- oder multilamellaren Lipo­ somen, Nanoemulsionen, Nanopartikeln oder Nanokolloiden mit ei­ nem Durchmesser von vorzugsweise weniger als 250 nm, besonders bevorzugt von weniger als 100 nm, vorliegt.7. The composition according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that the composition as finely dispersed system based on lipid mixtures, micelles, mixed media cells, reverse micelles, uni-, oligo- or multilamellar lipo somes, nanoemulsions, nanoparticles or nanocolloids with egg Nem diameter of preferably less than 250 nm, especially preferably less than 100 nm. 8. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter mindestens einen pharma­ zeutischen und/oder kosmetischen Hilfsstoff enthält.8. The composition according to at least one of claims 1 to 7, characterized in that it further comprises at least one pharma contains cosmetic and / or cosmetic auxiliary. 9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.9. Pharmaceutical preparation containing the composition according to one of claims 1 to 8. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie weiterhin mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.10. Pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized records that they continue to have at least one pharmaceutical Contains active ingredient. 11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie Vitamin C und/oder eines seiner Derivate ent­ hält.11. Pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized records that they ent vitamin C and / or one of its derivatives holds. 12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Zusammensetzung eingear­ beitet in Gelatine, wie Hart- oder Weichgelatinekapseln, ent­ hält.12. Pharmaceutical preparation according to one of claims 9 to 11, characterized in that they incorporate the composition  processed in gelatin, such as hard or soft gelatin capsules holds. 13. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zum Erniedrigen des ATP- und/oder cAMP-Spiegels.13. Use of the pharmaceutical preparation according to one of the Claims 9 to 12 for lowering the ATP and / or cAMP mirror. 14. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krebser­ krankungen.14. Use of the pharmaceutical preparation according to one of the Claims 9 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of cancer diseases. 15. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zur Immunstimulierung.15. Use of the pharmaceutical preparation according to one of the Claims 9 to 12 for immune stimulation. 16. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Gammopa­ thien, Immundefektkrankheiten und Autoimmunkrankheiten.16. Use of the pharmaceutical preparation according to one of the Claims 9 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of Gammopa thien, immunodeficiency and autoimmune diseases. 17. Kosmetische Zubereitung, enthaltend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.17. Cosmetic preparation containing the composition according to one of claims 1 to 8. 18. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie die Zusammensetzung eingearbeitet in Gelatine, z. B. Hart- oder Weichgelatinekapseln, enthält.18. Cosmetic preparation according to claim 17, characterized records that they incorporated the composition in gelatin, e.g. B. hard or soft gelatin capsules. 19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere Substanzen, wie Farbstoffe, an- oder eingelagert enthält.19. The composition according to any one of claims 1 to 8, characterized characterized in that they contain other substances, such as dyes, contains or stored. 20. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 19 zum Färben und/oder Konditionieren von Textilien, Leder oder Papier.20. Use of the composition according to claim 19 for dyeing and / or conditioning textiles, leather or paper. 21. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines feindispersen Systems.21. Use of the composition according to one of claims 1 to 8 for the production of a finely dispersed system. 22. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Zusatz zur Dialysierflüssigkeit bei Hemodialyse. 22. Use of the composition according to one of claims 1 to 8 as an additive to the dialysis fluid in hemodialysis.   23. Verfahren zur Herstellung eines feindispersen Systems, ent­ haltend die Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte
  • a) Druckfiltration, bevorzugt Sterilfiltration, der Zusammen­ setzung und/oder
  • b) Mischen oder Rühren oder Homogenisieren der Zusammensetzung mit handelsüblichen Geräten.
23. A method for producing a finely dispersed system comprising the composition according to at least one of claims 1 to 8, comprising the steps
  • a) pressure filtration, preferably sterile filtration, the composition and / or
  • b) Mixing or stirring or homogenizing the composition with commercially available devices.
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