DE4304893A1

DE4304893A1 -

Info

Publication number: DE4304893A1
Application number: DE4304893A
Authority: DE
Inventors: Shabtay Prof Dikstein
Original assignee: Research and Development Pty Ltd
Current assignee: Research and Development Pty Ltd
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-17
Publication date: 1993-08-26
Also published as: GB2264235A; SE9300581D0; IL101056A0; FI930656L; CA2090749A1; GB9301938D0; FR2687573A1; AU669351B2; FI930656A7; DK19893A; AU3375693A; FR2687573B1; SE9300581L; GB2264235B; BE1006233A3; IL101056A; US5376365A; DK19893D0; NL9300263A; FI930656A0

Description

Das "Syndrom der trockenen Nase", wovon eine Manifestation Rhinitis sicca und eine andere Atrophic Rhinitis ist, ist ein ernstes medizinisches Problem. Es ist möglicherweise eben falls die Nebenwirkung einer bestimmten medikamentösen Be handlung der Nase. Durch die vorliegende Erfindung wird das Problem der "trockenen Nase" beseitigt, indem eine Formulie rung zur Verfügung gestellt wird, die als Feuchthaltemittel- Benetzungsmittel ein Polyol, wie Glycerin oder Polyalkylen glykol, in einer viskosen Base, bevorzugt mit einem Nicht- Newton rheologischen Profil enthält. Die Zubereitung dient ebenfalls als Vehikel für die Arzneimittelabgabe.

Die erfindungsgemäße Behandlung eines abnormalen Zustands der Nase erfolgt unter Verwendung Medikamente-enthaltender Flüs sigkeit oder Salben, die in den Nasopharynx verabreicht wer den. Eines der Ergebnisse der Verabreichung wäßriger viskoser Präparate besteht darin, daß nach der Verdampfung des Wassers aus dem viskositätsergebenden Mittel eine unangenehme Kruste gebildet wird. Weiterhin ist eine sehr ernste Nebenwirkung oder ein Problem das Gefühl der "trockenen Nase", für die derzeit noch keine signifikante zufriedenstellende Behandlung vorhanden ist.

Die erfindungsgemäßen Präparate beseitigen in großem Umfang die oben aufgeführten Probleme, indem ein Nicht-Newton gebildendes Mittel in Anwesenheit eines starken Feuchtig keitsmittels, wie Glycerin, Polyethylen, Glykol 300 bis 1000 oder Polypropylenglykol von etwa 300 bis 1000 zur Verfügung gestellt wird. Das Nicht-Newton Gel wird bevorzugt aus einem neutralisierten anionischen Polymeren, wie Carbomer oder Hya luronsäure, gebildet. Überraschenderweise wurde gefunden, daß man eine hohe Viskosität benötigt, um eine zufriedenstellende klinische Wirkung zu erhalten, d. h., die Viskosität von Car bopol 940 bei 0,3%, pH 7,0 in Wasser. Ein Nicht-Newton Gel ist vom praktischen Standpunkt ein Gel, dessen Anfangsvisko sität zwischen 1 sec bis 100 sec beträgt und sich um das min destens zweifache, bevorzugt um das mindestens fünffache, än dert (vergleiche Appendix 1 Beispiel 1).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. In allen Beispielen sind die Prozentgehalte durch das Gewicht ausgedrückt.

Beispiel 1

Carbomer 940 neutralisiert mit NaOH\|0,4%
Glycerin	2,6%
Wasser bis	100,0%

Beispiel 2

Carbomer 934 neutralisiert mit NaOH\|0,6%
Glycerin	2,7%
Wasser bis	100,0%

Beispiel 3

Carbomer 934 neutralisiert mit NaOH\|0,5%
Polyethylenglykol 400	12,0%
Wasser bis	100,0%

Beispiel 4

Wie Beispiel 1 unter Zugabe von Naphazolin 0,04% oder einem anderen geeigneten Decongestionsmittel.

Beispiel 5

Wie Beispiel 1, unter Zugabe von Phenylephrin 0,2% oder einem anderen geeigneten Decongestionsmittel.

Beispiel 6

Wie Beispiel 2, unter Zugabe von Dexamethasonnatriumphosphat 0,05% oder einem anderen geeigneten antiinflammatorischen Mittel.

Beispiel 7

Wie Beispiel 1, unter Zugabe von 0,01% Diphenhydramin oder einem anderen geeigneten Antihistamin.

Beispiel 8

Wie Beispiel 2, unter Zugabe von 0,1% Neomycin.

Beispiel 9

Wie Beispiel 2, unter Zugabe von 0,3% Dihydroergotamin.

Zu den obigen Beispielen können geeignete Konservierungsmit tel und andere Zusatzstoffe gegeben werden. Sie können in Einheitsdosen oder als Spray verpackt werden. In all den Bei spielen ist das Carbomer vollständig oder teilweise durch Hyaluronsäure ersetzbar. Wenn sie alleine verwendet wird, wird sie in einer Konzentration von etwa 1,0% verwendet, vorausgesetzt, daß das Molekulargewicht etwa 2 Millionen be trägt.

In allen Beispielen kann das anionische Polymere mit einer physiologisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base neutralisiert werden.

Zu der viskoelastischen Feuchthaltemittelbase kann man ir gendein nichtionisches Arzneimittel oder ein kationisches Arzneimittel in Form eines Polyanionensalzes zugeben. Anioni sche Arzneimittel können nur in niedrigen Konzentrationen (im allgemeinen weniger als 0,05%) oder als wasserunlösliche Pha sen, beispielsweise Suspensionen, beschichtete Teilchen oder als Emulsionen zugegeben werden. Zu dem fertigen Präparat kann natürlich mehr als eine Art von Arzneimittel zugegeben werden. Das Arzneimittel kann entweder für die lokale oder für die systemische Behandlung verwendet werden.

KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN

Eine Voruntersuchung unter Verwendung der Formulierung von Beispiel 1 mit jedoch nur 0,1% Carbomer 940 mit 10 Patienten ergab die folgenden Ergebnisse: die Patienten beschwerten sich über Nasenbrennen, 5 beschwerten sich über einen un angenehmen Schmerz beim Schlucken, und 5 Patienten be schwerten sich über Verschlechterung des Riechens. Die be feuchtende Wirkung dauerte bis zu 1 Stunde.

Klinische Untersuchungen unter Verwendung des Präparats von Beispiel 1 bei 10 Patienten zeigten, daß das Symptom der "trockenen Nase" während etwa 2 Stunden beseitigt wurde.

Die günstige Wirkung des isotonischen Salzes dauerte bei den gleichen pathologischen Bedingungen nur während etwa 15 Minu ten an. Keiner der Patienten beklagte sich über ein Na senbrennen, unangenehmes Schlucken oder Verschlechterung des Riechens.

Bei einer anderen Untersuchungsreihe wurde Beispiel 2 mit ei nem im Handel erhältlichen Xylometazolin-Präparat bei 5 Pati enten, die an dem trockene-Nase-Syndrom litten, während 1 Wo che dreimal am Tag verglichen. Die Zusammensetzung von Bei spiel 2 wurde 1 Woche verwendet. Dann wurde das im Handel er hältliche Xylometazolin während 1 Woche verwendet. Alle Pati enten bevorzugten Beispiel 2; 3 Patienten stellten fest, daß Beispiel 2 eine längere und ausgeprägtere Wirkung zeigte.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat für die intranasale An wendung für die Behandlung und Beseitigung von nasalen Störungen und Krankheiten und für die Beseitigung des "Syndroms der trockenen Nase", dadurch gekenn zeichnet, daß es eine wirksame im wesentlichen isotonische Konzentration eines Feuchthaltemittels bzw. eines Benetzungsmittels und ein physiologisch annehmbares Polymer mit hohem Molekulargewicht, mit einem Molekularge wicht von mindestens etwa 500 000 und in einer Konzentra tion von mindestens 0,2 Gew.-%, und gegebenenfalls minde stens eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß das Polymere ein neutralisiertes oder teilweise neutralisiertes anionisches Polymeres oder ein Gemisch aus Polymeren ist.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß es ein Nicht-Newton Visko sitätsprofil besitzt.

4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekulargewicht des Polymeren zwischen 1 000 000 und etwa 5 000 000 liegt.

5. Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Polymeren zwischen 0,2 und 2,0 Gew.-% liegt.

6. Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Mole kulargewicht zwischen 2 000 000 und 4 000 000 besitzt und daß seine Konzentration zwischen 0,4 und 0,8% liegt.

7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Car bomer (Polyacrylat), Hyaluronsäure oder ein Gemisch von diesen ist.

8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Feuchthalte- bzw. Benetzungsmittel in Form einer isotonischen Lösung aus Glycerin oder einem Polyalkylenglykol mit einem Molekular gewicht von 300 bis 1000 vorliegt.

9. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es weniger als 1,5 mM anorganische Salze enthält.

10. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, daß das Polyalkylenglykol Polyethylen glykol oder Polypropylenglykol ist.

11. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da durch gekennzeichnet, daß es als weite ren Bestandteil eine oder mehrere der folgenden Verbindun gen enthält: ein Decongestionsmittel, ein antiinflammato risches Mittel, ein Antihistamin, ein Antiallergikum, ein Antibiotikum oder ein anderes pharmazeutisches Mittel für die lokale oder systemische Wirkung.

12. Pharmazeutisches Präparat für die intranasale An wendung für die Behandlung nasaler Störungen, wie das Syn drom der trockenen Nase, und Krankheiten, dadurch ge kennzeichnet, daß es ein Feuchthaltemittel bzw. Benetzungsmittel und ein Polymer in Form einer isoto nischen Lösung enthält, wie es in den Beispielen beschrie ben wurde.

13. Verfahren für die Behandlung nasaler Krankheiten, Störungen und das Syndrom der trockenen Nase, dadurch gekennzeichnet, daß ein Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12 verabreicht wird.

14. Verfahren zur Abgabe von Arzneimitteln für die sy stemische Wirkung durch nasale Anwendung dadurch ge kennzeichnet, daß ein Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Träger verwendet wird.