DE4240798A9 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Neuroprotektion bei neurologischen Erkrankungen degenerativer Art oder ischämischen Ursprungs - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Neuroprotektion bei neurologischen Erkrankungen degenerativer Art oder ischämischen UrsprungsInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von Clavin-Derivaten (Nicergolin, Lergotril, Pergolid), Lysergsäureamiden (Bromcriptin, Dihydroergocristin, Dihydroergotossin, β-Dihydroergocriptin) und der 8-α-Aminoergoline (Lisurid, Tergurid) zur Neuroprotektion bei neurologischen Erkrankungen degenerativer Art oder ischämischen Ursprungs.
Description
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue therapeutische Verwendung von Derivaten der Clavine (Nicergo-Iin,
Lergotril, Pergolid), der Lysergsäureamide (Bromcriptin, Dihydroergocristin, Dihydroergotossin, ß-Dihydroergocriptin)
und der 8-a-Aminoergoline (Lisurid, Tergurid) zur Neuroprotektion bei neurologischen Erkrankungen
degenerativer Art oder ischämischen Ursprungs.
Alle genannten Ergot-Derivate haben die Eigenschalt, sich an dopaminerge, a-adrenerge und serotoninerge
Rezeptoren des zentralen und peripheren Nervensystems binden zu können. Die bisher wichtigsten therapeutischen
Anwendungsgebiete für diese Arzneimittel sind altersbedingte vaskuläre Insuffizienzen verschiedenster
ίο Ausprägung, Parkinson'sche Krankheit, Hyperprolactinämie, Depressionen und Kopfschmerzen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die genannten Ergot-Derivate die vorteilhafte Eigenschaft der
cerebrale Neuroprotektion besitzen.und Insbesondere das durch endogene oder exogene giftige Substanzen
verursachte Absterben cerebraler Zellen Verhüten.-
Eine primäre Kultur cerebraler Neuronen'von Ratten wird acht Tage nach der Geburt hergestellt, wie von
Nicoletti et al. beschrieben (J. Neurose. 6,1905, 1986). Dazu werden die Zellen mit Trypsin gespalten, dann mit
Trypsin- und Desoxyribonuclaseinhibitoren behandelt, und in Basal-Eagle's-Medium (BMA) suspendiert, welches
fetales Kälberserum (10%), 25 mMol KCl, 2 mMol Glutamin und 50μg/ml Gentamicin enthält. Die
suspendierten Zellen (106/m!) werden auf Petrischalen gestrichen, die mit Poly-L-Lysin (10 μg/ml) vorbehandelt
wurden und ferner ein Nährmedium enthalten. Nach 16i—18 Stunden wird Cytosinarabinosid (Ara-C) hinzugefügt,
um die Vermehrung der Glia- und Endothelialzellen zu vermeiden. Nach 7—9 Tagen der Reifung in vitro
(DIV) besteht die primäre Kultur aus einer hoch homogenen neuronalen Population, welche aus Zellen in einer
Schicht von Kernen (> 90%) zusammengesetzt ist und einer kleinen Zahl von GAGAergen Neuronen (etwa
5%), sowie wenigen Glia- und Endothelialzellen als Verunreinigung. Die Zellen des Kerns nach einwöchiger
Reifekultur erreichen den definierten Phänotypus nach 9 bis 11 Tagen. Danach erleiden sie Abbauerscheinungen,
welche hauptsächlich durch die wahllose Aktivierur g von NMDA-Rezeptoren induziert werden, welche die
intrazellulären Energieniveaus nicht angemessen ausgleichen.
Die Zellvitalität wird durch Markierung der Zellen mit Fluoresceindiacetat und Propidiniumiodid bestimmt.
Fluorescein greift die Esterasen lebender Zellen an und sendet dann eine gelbgrüne Fluoreszenz aus. Das
Propidiniumiodid durchdringt die Membranen der Zellen im Zustand der Zersetzung, bindet sich an die DNA
und verleiht diesen Zellen eine Rotfärbung. Die Vitalität wird durch den prozentualen Anteil mit Fluorescein
markierter Zellen ausgedrückt und wird durch Messung an vier verschiedenen Kulturen ermittelt. Alle beschriebenen
Ergot-Derivate sind zum Schutz vor dem Absterben der Zellen in äußerst geringer Konzentration
wirksam (von 1 nMol bis 1 μΜοΙ). Die Abbildung 1 stellt die Daten dar, die mit Bromcriptin erhalten wurden.
Neuere Untersuchungen von Manev et al. (J. Pharm. Exp.Therap. 252,419,1990) haben gezeigt, daß der Zerfall der Neuronen in Kulturen durch einen einzigen "Puls" von Glutaminsäure induziert wird, welcher von einer Erhöhung der basalen Einwirkung von Ca2+ begleitet wird und 20 bis 50 Minuten andauert, bis das Glutamin aus der Inkubationslösung entfernt ist. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache ist die Degeneration der Neuronen durch die hämostatische Destabilisation durch Ca2+ bedingt. Dieser "delayed Ca2+ influx" wird wie folgt nachgewiesen. Die Kultur wird dreimal mit einer Locke-Lösung gewaschen, welche 154 mMol NaCl, 5,6 mMol KCl, 5,6 mMol Glukose, 3,6- mMol NaHCO3, 2,3 mMol CaCl2 und 5 mMol HEPES (pH 7,4) enthält. Die üblicherweise in der Locke-Lösung enthaltenen Mg2 +Ionen wurden nicht verwendet. Die Glutaminsäure wird innerhalb von 15 Minuten in einer Konzentration von ΙΟΟμΜοΙ hinzugefügt. Nach Beendigung des "Pulses" werden die Zellen dreimal mit der Locke-Lösung gewaschen und bei 370C für 40 Minuten inkubiert. Nachfolgend wird die Kultur mit 45Ca2 + (1 μΟΦ^ηε) 10 Minutem inkubiert. Die Aufnahme von radioaktivem Ca2 + wird durch Waschen mit einem Chelatbildner (154 mMol Colinchlorid + 1 mMol EGTA + 10 mMol Tris-HCl, -pH 7,2-), welcher bei 40C gehalten wird, unterbrochen. Die intrazelluläre Radioaktivität wird nach dem Auflösen der Zellen mit 0,5 N NaOH (370C, 30 bis 60 Minuten) bestimmt.
Neuere Untersuchungen von Manev et al. (J. Pharm. Exp.Therap. 252,419,1990) haben gezeigt, daß der Zerfall der Neuronen in Kulturen durch einen einzigen "Puls" von Glutaminsäure induziert wird, welcher von einer Erhöhung der basalen Einwirkung von Ca2+ begleitet wird und 20 bis 50 Minuten andauert, bis das Glutamin aus der Inkubationslösung entfernt ist. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache ist die Degeneration der Neuronen durch die hämostatische Destabilisation durch Ca2+ bedingt. Dieser "delayed Ca2+ influx" wird wie folgt nachgewiesen. Die Kultur wird dreimal mit einer Locke-Lösung gewaschen, welche 154 mMol NaCl, 5,6 mMol KCl, 5,6 mMol Glukose, 3,6- mMol NaHCO3, 2,3 mMol CaCl2 und 5 mMol HEPES (pH 7,4) enthält. Die üblicherweise in der Locke-Lösung enthaltenen Mg2 +Ionen wurden nicht verwendet. Die Glutaminsäure wird innerhalb von 15 Minuten in einer Konzentration von ΙΟΟμΜοΙ hinzugefügt. Nach Beendigung des "Pulses" werden die Zellen dreimal mit der Locke-Lösung gewaschen und bei 370C für 40 Minuten inkubiert. Nachfolgend wird die Kultur mit 45Ca2 + (1 μΟΦ^ηε) 10 Minutem inkubiert. Die Aufnahme von radioaktivem Ca2 + wird durch Waschen mit einem Chelatbildner (154 mMol Colinchlorid + 1 mMol EGTA + 10 mMol Tris-HCl, -pH 7,2-), welcher bei 40C gehalten wird, unterbrochen. Die intrazelluläre Radioaktivität wird nach dem Auflösen der Zellen mit 0,5 N NaOH (370C, 30 bis 60 Minuten) bestimmt.
Alle Ergot-Derivate zeigen die Eigenschaft, die Zellen vor dem vermehrten "delayed Ca2+ influx" in sehr
geringen Konzentrationen (von 1 nMol bis 1 μΜοΙ) schützen zu können. In der Abb. 2 sind die Ergebnisse
dargestellt, die mit Lisurid erhalten wurden.
Die systemische Anwendung von l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) bewirkt beim Menschen
und beim Affen ein der Parkinson'schen Krankheit ähnliches Syndrom. Geringe Dosen an MPTP
(1—5 mg/kg) verursachen beim Affen einen selektiven Verlust von Nervenzellen in der kompakten Substantia
nigra, eine irreversible Verringerung des Dopamins in der Stria und ein beträchtliches Nachlassen der Funktion
des extrapyramidal-motorischen Systems. Bei der Maus erzeugt MPTP einen cerebralen Schaden von beträchtlichem
Ausmaß.
Alle Ergot-Derivate zeigen die Eigenschaft, die Maus vor der neurotoxischen Wirkung des MPTP zu schützen.
Die Verabreichung von MPTP bei der CB 57-Maus bewirkt eine schwere Degeneration des nigra-strialen
dopaminergen Systems. Die Dosen an MPTP (20 mg/kg Lp.) werden im Abstand von jeweils einer Stunde
verabfolgt. Die Tiere werden 19 Tage nach der Behandlung mit MPTP getötet Nach 19 Tagen der Behandlung
erreichen die strialen Dopamin- und DOPAG-Spiegel Werte, die ca. 50% von denen betragen, die bei den Tieren
der Vergleichsgruppe ermittelt wurden. Die Verabreichung von Ergot-Derivaten in unterschiedlichen Dosierungen
eine halbe Stunde nach der ersten Dosierung von MPTP schützt vor den degenerativen Wirkungen der
toxischen Substanzen. Bei Tieren, die mit solchen Substanzen vorbehandelt wurden, erhält man Dopamin- und
DOPAC-Spiegel, die ca. 3- bis 4-mal größer sind als bei denen, die nur mit MPTP behandelt wurden. Die Abb. 3
und 4 zeigen die Daten, die mit Pergolid erhalten wurden.
Affen, Macaca fascicularis, mit einem Durchschnittsgewicht von 3 kg wird eine neurotoxische Substanz
injiziert, nämlich MPTP in einer Dosierung von 0,2 mg/kg i.V.; acht Tiere werden unter Ketamin-Narkose
gehalten. Eine Gruppe von vier Affen (Kontrollgruppe) wird lediglich mit einer physiologischen Lösung behandelt.
Die Behandlung mit MPTP erfolgte bei acht Affen einmal täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen; vier
der Affen erhielten oral eine physiologische Lösung (4 ml/kg) (MPTP-Gruppe) und vier Affen erhielten zweimal
täglich (alle 12 Stunden) oral Bromcriptin (MPTP + BCP-Gruppe) in einer Dosis von 2 mg/kg (4 ml/kg) über vier
Tage. Nach dem Ende der Behandlung mit MPTP wurden die Affen der MPTP-Gruppe weitere 10 Tage je
einmal täglich mit physiologischer Lösung (4 ml/kg), die Affen der MPTP+ BCP-Gruppe weitere 10 Tage je
einmal täglich mit Bromcriptin in einer Dosis von 2 mg/kg (4 ml/kg) behandelt Die Kontrollgruppe wurde
weiterhin oral mit physiologischer Lösung (4 mi/kg) wie bisher in gleicher Weise behandelt Die Verhaltensweise
der Tiere wird bis zum 14. Tage beobachtet; am 15. Tag werden die Tiere mit Ketamin, Nembutal oder
Pentbarbital anästhesiert und Proben des Gehirns entnommen. Das Putamen und das Kaudatum werden in 0,32
M Saccharose homogenisiert und auf Dopamin und Homovanillinsäure untersucht
Bromcriptin ist in der Lage, das Gehirn vor der neurotoxischen Wirkung des MPTP zu schützen, wie dies die
Verhaltensweise und die Neurochemie zeigen (Tabelle 1).
Wirkung von Bromcriptin auf die Verhaltensweise und die Neurochemie von Affen nach Gabe von
neurotoxischem MPTP
Behandlung (Gruppe) Verhaltensanalyse Kaudatum*)
(Bewegungen pro Stunde)**) Dopamin HVA
Mittelwerte (.V^gIg) (P-g/g)
| Kontrolle | 140,3 |
| MPTP | 33,6 |
| MPTP+ Bromcriptin | 57,8 |
| 13,0 | 10,2 |
| 2,1 | 1,6 |
| 3,9 | 3,7 |
*) Untersuchung erfolgte 1 Stunde nach oraler Verabreichung von Bromcriptin oder physiologischer
Lösung.
**) Untersuchung erfolgte 24 Stunden nach oraler Verabreichung von Bromcriptin oder physio-
logischer Lösung (Mittelwerte).
MPTP wirkt wahrscheinlich aufgrund zweier Mechanismen neurotoxisch. Die Metabolisierung von Dopamin
induziert in der Monoaminooxidase (MAO) die Bildung von H2O2, welches zum Altern der Dopamin-Neuronen
führt MPTP setzt bei Anwendung Dopamin frei und bildet dadurch eine bedeutende Menge von Peroxid-Radikalen.
Der andere Mechanismus zeichnet sich dadurch aus, daß ein Zwischenprodukt der Metabolisierung des MPTP
auf MAO wirkt und ein neurotoxisches Derivat bildet
Die genannten Ergot-Derivate können oral, sublingual, parenteral oder percutan appliziert werden, wobei die
Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzung für die vorgesehene Verwendung entsprechend ausgewählt
wird.
Zur Neuroprotektion variieren die täglichen Dosierungen zwischen 0,1 und 100 mg in Abhängigkeit vom
Gewicht und dem Zustand des Patienten und vom verwendeten Ergot-Derivat.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt
und enthalten die üblichen pharmazeutisch annehmbaren und verträglichen Hilfs- und Trägerstoffe und
gegebenenfalls in Ergänzung weitere Wirkstoffe, um die gewünschte Wirkung und geeignete Verwendung zu
erzielen.
Beispiele dieser Zubereitungen umfassen Kapseln, Pillen, Tabletten, Tropfen, Ampullen zum intramuskulären
oder intravenösen Gebrauch und gegebenenfalls Formen mit verlängerter Freisetzung des Wirkstoffes (Retard-Formen),
etc.
Es fallen auch solche Formulierungen, die nicht im Einzelnen genannt sind, unter diese Erfindung, sofern sie
dem Fachmann geläufig sind.
Um Beispiele zu geben, die jedoch nicht beschränkend sind, werden drei pharmazeutische Formulierungen
genannt: Kapseln, Tabletten und Ampullen.
Beispiele
Kapseln
Kapseln
60 1 Kapsel enthält beispielsweise:
Bromcriptin 10 mg
Kieselsäure, Magnesiumstearat, 160 mg
Maleinsäure, Amido, Lactose, q.b.ad
Ampullen
Ampulle mit Lyophylisat enthält beispielsweise:
Ampulle mit Lyophylisat enthält beispielsweise:
| Nicergolin Weinsäure Lactose |
Lösemittelampulle | 4 mg 1,04 mg 30 mg |
| Natriumchlorid Benzalkoniumchlorid Aqua bidestillata, q.b.ad |
||
| 17 mg 100 g 2 mg |
Tablette
Tablette enthält beispielsweise:
Tablette enthält beispielsweise:
. .
Lisund 1 mg
Amido, Lactose, Magnesiumstearat, 50 mg
mikrokristalline Cellulose, c.b.ad
Claims (9)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Neuroprotektion und zur Verhütung des Absterbens von
Nerven aufgrund von endogenen oder exogenen giftigen Substanzen, dadurch gekennzeichnet, daß diese
als aktiven Wirkstoff Ergot-Derivate oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ergot-Derivate
aus der Gruppe der Clavine, Lysergsäureamide und 8-cc-Aminoergoline ausgewählt sind.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Clavine Nicergolin,
Lergotril und Pergolid umfassen.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lysergsäureamide
Bromcriptin, Dihydroergocristin, Dihydroergotossin und ß-Dihydroergocriptin umfassen.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 8-a-Aminoergoline
Lisurid und Tergurid umfassen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der Gehalt der aktiven Wirkstoffe 0,1 bis 100 mg pro Einheitsdosis beträgt
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur oralen, sublingualen,
parenteralen, percutanen oder nasalen Verabreichung.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Tropfen,
Retard-Oralia, Nasentropfen und -sprays und Ampullen.
9. Verwendung von Clavinen, Lysergsäureamiden und 8-a-Aminoergolinen zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Neuroprotektion und zur Verhütung des Absterbens von Nerven aufgrund von endogenen oder
exogenen giftigen Substanzen.
Hierzu 4 Seite(n) Zeichnungen
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| ITMI913241 | 1991-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4240798A9 true DE4240798A9 (de) | |
| DE4240798A1 DE4240798A1 (en) | 1993-06-09 |
Family
ID=11361248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4240798A Withdrawn DE4240798A1 (en) | 1991-12-03 | 1992-12-01 | Neuro-protective agents preventing nerve damage - contain ergot derivs. e.g. clavine lysergic acid amide or 8-alpha-amino:ergoline derivs. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| ES (1) | ES2109114B1 (de) |
| IT (1) | IT1252163B (de) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6623752B1 (en) | 1996-07-02 | 2003-09-23 | Hexal Ag | Patch for transdermal application for pergolid |
| DE19626621A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Hexal Ag | Pflaster zur transdermalen Anwendung von Pergolid |
| FR2786099B1 (fr) | 1998-11-24 | 2000-12-29 | Aventis Laboratoire | Nouvelle application therapeutique de la 1,6-dimethyl-8beta- hydroxymethyl-10alpha-methoxyergoline |
| FR2786101B1 (fr) | 1998-11-24 | 2002-07-05 | Aventis Laboratoire | Utilisation de la nicergoline dans le traitement de la spasticite |
| FR2786100B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-03-01 | Aventis Laboratoire | Nouvelle application therapeutique de la nicergoline |
| FR2801793B1 (fr) * | 1999-12-01 | 2003-07-04 | Aventis Pharma Sa | Association d'une ergoline et de riluzole et son utilisation comme medicament |
| US6297254B1 (en) | 1999-12-01 | 2001-10-02 | Aventis Pharma S. A. | Method for the prevention or treatment of a motoneuron disease |
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| DE10226459A1 (de) * | 2002-06-13 | 2004-01-08 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung von Dopamin-Partialagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms |
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|---|---|---|---|---|
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1991
- 1991-12-03 IT ITMI913241A patent/IT1252163B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-01 DE DE4240798A patent/DE4240798A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-01 ES ES09202439A patent/ES2109114B1/es not_active Expired - Lifetime
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