DE4210165A1 - Transdermale therapeutische systeme - Google Patents

Transdermale therapeutische systeme

Info

Publication number
DE4210165A1
DE4210165A1 DE4210165A DE4210165A DE4210165A1 DE 4210165 A1 DE4210165 A1 DE 4210165A1 DE 4210165 A DE4210165 A DE 4210165A DE 4210165 A DE4210165 A DE 4210165A DE 4210165 A1 DE4210165 A1 DE 4210165A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polar
penetration enhancer
transdermal therapeutic
therapeutic systems
systems according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4210165A
Other languages
English (en)
Inventor
Jutta Dr Riedl
Ralph Dr Lipp
Matthias Hartisch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4210165A priority Critical patent/DE4210165A1/de
Priority to AU22298/92A priority patent/AU676826B2/en
Priority to HU9400253A priority patent/HU217215B/hu
Priority to CA002114537A priority patent/CA2114537A1/en
Priority to DK92914236.2T priority patent/DK0596903T3/da
Priority to DE59208408T priority patent/DE59208408D1/de
Priority to AT92914236T priority patent/ATE151985T1/de
Priority to PCT/EP1992/001515 priority patent/WO1993002669A1/de
Priority to JP5503198A priority patent/JPH06509346A/ja
Priority to ES92914236T priority patent/ES2103952T3/es
Priority to EP92914236A priority patent/EP0596903B1/de
Priority to PT100737A priority patent/PT100737B/pt
Publication of DE4210165A1 publication Critical patent/DE4210165A1/de
Priority to FI940427A priority patent/FI940427A/fi
Priority to NO940313A priority patent/NO307736B1/no
Priority to GR970401748T priority patent/GR3024097T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einer wirkstoffhaltigen Klebematrix einen polaren Penetrationsverstärker und einen in diesem unlöslichen unpolaren Penetrationsverstärker enthalten.
Transdermale therapeutische Systeme (TIS) sind bekanntlich mehrschichtig aufgebaute wirkstoffhaltige Pflaster, die auf der Haut fixiert werden und die ihren Wirkstoff perkutan über einen längeren Zeitraum kontinuierlich abgeben. Um eine therapeutisch ausreichende Penetrationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch die Haut zu erzielen, ist es meist erforderlich, die transdermalen therapeutischen Systeme zusätzlich zum Wirkstoff mit Penetrationsverstärkern zu versehen.
Transdermale therapeutische Systeme, die eine Kombination eines polaren Pentetrationsverstärker und eines unpolaren Penetrationsverstärkers enthalten sind vorbekannt.
Die Kombinierbarkeit der unterschiedlichen Penetrationsverstärker setzte aber nach dem bekannten Stand der Technik voraus, daß sie entweder miteinander mischbar sind oder daß sie getrennt (zum Beispiel über eine Schichtung in verschiedenen Matrices) verarbeitet werden. (WO-A 90/04 397; EP-A 03 05 026 und EP-A 02 72 987.)
Es wurde nun gefunden, daß es überraschenderweise möglich ist, transdermale therapeutische Systeme herzustellen, die in einer wirkstoffhaltigen Klebermatrix einen polaren Penetrationsverstärker und einen in diesem unlöslichen unpolaren Penetrationsverstärker enthalten, ohne daß es während des Herstellungsprozesses zu einer Entmischung der Komponenten kommt.
Die so hergestellten erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme haben gegenüber vergleichbaren Systemen die in einer Matrix entweder nur einen polaren Penetrationsverstärker oder nur einen unpolaren Penetrationsverstärker enthalten mehrere Vorteile:
  • 1. Die Verwendung der kombinierten Penetrationsverstärker bewirkt oft eine unerwartet starke Steigerung der Penetrationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes.
  • 2. Die Verwendung der speziellen Kombination führt oft dazu, daß die Beladungsobergrenzen der einzelnen Penetrationsverstärker überschritten werden können.
  • 3. Eine schlechte Haftung des Systems auf der Haut, wie sie bei transdermalen Systemen beobachtet wird, die an der Beladungsobergrenze mit einem polaren Penetrationsverstärker beladen sind, wird bei den erfindungsgemäßen Systemen nicht beobachtet.
  • 4. Pflasterrückstände, wie sie nach der Applikation von Systemen, die unpolare Penetrationsverstärker enthalten oft beobachtet werden, treten nicht auf.
Insgesamt werden durch die erfindungsgemäße Kombination die Klebeeigenschaften der transdermalen Systeme verbessert und ihr Tragekomfort durch Abpuffern der Feuchte während des Tragens erhöht.
Als Matrix bildenden Kleber enthält das erfindungsgemäße System vorzugsweise einen käuflich erwerbbaren Kleber (Pharmaceutical Technology, 1989, p 126-138). Derartige Kleber sind beispielsweise Polyacrylatkleber des Durotak®-Typs (National Starch. Comp.), Sichello®-Typs (Sichelwerke) oder Gelva®-Typs (Monsanto Comp.), Synthese­ kautschukkleber des Adhesin®-Typs (Henkel KG) oder Silikonklebers des X7-Typs (Dow Corning Corp.).
Die erfindungsgemäßen transdermalen Systeme enthalten als polare Penetrationsverstärker Harnstoff oder einen mehrwertigen Alkohol mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Derartige Polyole sind beispielsweise das 1,2-Ethandiol, das 1,3-Propandiol, das Glycerin, der Sorbit, der Mannit, der Dulcit oder insbesondere das 1,2-Propandiol. In der fertigen Matrix beträgt die Konzentration an polarem Penetrationsverstärker vorzugsweise 5 bis 25 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix.
Als unpolaren Penetrationsverstärker enthält das erfindungsgemäße transdermale System vorzugsweise einen Fettsäureester mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen.
Fettsäureester, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sind beispielsweise solche der Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Isopalmitinsäure Stearinsäure und Isostearinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Glycerinester.
Solche pharmazeutisch üblichen Fettsäureester sind zum Beispiel das Methylmyristat, das Ethylmyristat, das Propylmyristat, das Methyllaurat, das Ethyllaurat, das Propyllaurat, das Isopropyllaurat, das Methyloleat, das Ethyloleat, das Propyloleat, das Isopropyloleat und das Isopropylpalmitat und insbesondere das Isopropylmyristat. Sicherlich dürften auch hochsiedende flüssige Kohlenwasserstoffe mit mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen und Gemische dieser Kohlenwasserstoffe, wie Paraffinum liquidum oder Terpenkohlen­ wasserstoffe, wie α-Pinen, d-Limonen, 3-Caren, Myrcen, Camphen, Bisabolen oder Squalen, Alkohole mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die Alkanole, Myristylalkohol oder Stearylalkohol oder Sterine, wie Cholesterol und auch Fettsäuren mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen, wie die Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure zur Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme geeignet sein. Versuche, daß dieses zutrifft liegen zur Zeit noch nicht vor.
Der unpolare Penetrationsverstärker wird vorzugsweise so dosiert, daß seine Konzentration in der fertigen Matrix 1 bis 15 Gewichtsprozent bezogen auf diese beträgt.
Wirkstoffe die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme eignen sind vorzugsweise solche, die in Wasser schwer löslich oder unlöslich sind. Geeignet sind zum Beispiel Steroidhormone wie:
Gestagen wirksame Steroidhormone, wie beispielsweise das 13-Ethyl-17β-hydroxy-18,19- dinor-17α-pregn-4-en-20yl-3-on (=Levonorgestrel), das 13-Ethyl-17β-hydroxy-18,19- dinor-17α-pregna-4,15-dien-20yn-3-on (=Gestoden) oder das 13-Ethyl-17β-hydroxy-11- methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20yn- (=Desorgestrel), Estrogen wirksame Steroidhormone das 3-Hydroxy-1,3,5-(10)-estratrien-17-on (=Estron), das 1,3,5(10)- Estratrien-3,17β-diol (=Estradiol) oder das 1,9-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20yn- 3,17β-diol (=Ethinylestradiol).
Androgen wirksame Steroidhormone wie das 17β-Hydroxy-4-androsten-3-on (=Testosteron) und dessen Ester oder das 17β-Hydroxy-1α-methyl-5α-androsten-3-on (=Mesterolon).
Antiandrogen wirksame Steroidhormone wie das 17α-Acetoxy-6-chlor-1β,2β-dihydro-3H- cyclopropa[1,2]-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion (=Cypoteronacetat).
Kortikoide wie das 11β,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion (=Hydrocortison), das 11β,17α,21-Trihydroxy-1,4-pegnadien-3,20-dion (=Prednisolon), das 11β,17α,21- Trihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnatrien-3,20-dion (=Methylprednisolon) und das 6α-Fluor- 11β,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (=Diflucortolon) und deren Ester.
Geeignete Wirkstoffe sind ferner:
Ergolin-Derivate, wie das Lisurid, [=3-(9,10-Didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1- diethylharnstoff], das Bromlisurid [=3-(2-Brom-9,10-dehydro-6-methyl-8α-ergolinyl-1,1- diethylharnstoff] das Tergurid [=3-(6-Methyl₈α-ergolinyl-1,1-diethylharnstoff] und das Protergurid [=3-(6-Propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff].
Antihypertonika wie das 7α-Acetylthio-17α-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-21-carbonsäure-γ- lacton (=Spironolacton) und das 7α-Acetylthio-15β-,16β-methylen-3-oxo-17α-pregna-1,4- dien-21,17-carbolacton (=Mespirenon).
Antikoagulantia wie die 5-[Hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6- ynyl)-2(1H)-pentalenyliden)]-pentansäure (=Iloprost) oder die (Z)-7-[(1R,2R,3R,5R)-5- Chlor-3-hydroxy-2-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl]-cyclop-entyl]-5- heptensäure (=Nocloprost).
Psychopharmaka wie das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl-2-pyrrolidon (=Rolipram) und das 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (=Diazepam).
Organische Nitroverbindungen, wie das Nitroglycerin oder das Isosorbiddinitrat [=1,4,3,6- Dianhydro-D-glucitol-dinitrat].
Betablocker, wie das Propanolol {=1-[(1-Methylethyl)-amino]-3-(1-naphthyloxy-2- propanolol}, das Mepindolol {=[(1-Methylethyl)-amino]-3-[(2-methyl-1H-inol-4-yl)- oxy]-2-propanol} und das Carazolol {=2-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[(1-methethyl)- amino]-2-propanol}.
Carotinoide wie das α-Carotin und das β-Carotin.
Eine weitere Gruppe sind β-Carboline, wie sie beispielsweise in den Europäischen Patentanmeldungen 2 34 173 und 2 39 667 beschrieben sind. Als β-Caboline seien beispielsweise genannt der 6-Benzoyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester (=Becarnil) und der 5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäure-isopropylester (=Cl-PHOIP).
Erwähnenswert sind auch Analgetika, wie zum Beispiel die Salicylsäure, das Glycolsalicylat, das Methylsalycilat, das 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methyl-morphinan- 3,6-diol (=Morphin), das 4,5-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-on (=Oxycodon), das (-)-(R)-6-(Dimethylaminol-4,4-diphenyl-3-heptanon (=Levonmethadon) oder das 3,4,5,6-Tetrahydro-5-methyl-1-phenyl-1H-2,5-benzoxacin (=Nefopam).
Letztlich seien als geeignete Wirkstoffe das Nicotin, Clonidin und das Scopolamin erwähnt.
Es ist einleuchtend, daß die erfindungsgemäßen transdermalen Systeme auch Gemische dieser Wirkstoffe enthalten können.
Die optimale Konzentration des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen ist naturgemäß von der Art des Wirkstoffs, seiner Wirksamkeit, der Art der Penetrationsverstärker, des verwendeten Klebers etc. abhängig und muß im Einzelfalle durch die dem Galeniker vertrauten Vorversuche ermittelt werden. In der Regel wird er den Wirkstoff so dosieren, daß seine Konzentration in der fertigen Matrix 0,1 bis 10 Gewichtsprozent bezogen auf diese beträgt.
Die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme sind vorzugsweise so beschaffen, daß sie aus einer für die Penetrationsverstärker und gegebenenfalls auch für Wasser undurchlässigen Deckschicht, einer auf der Deckschicht haftenden wirkstoffhaltigen Klebematrix, welche den polaren und unpolaren Penetrationsverstärker enthält und einer abziehbaren Schutzschicht bestehen.
Diese einfachste Form eines transdermalen therapeutischen Systems, welches man als Klebermatrix-TTS bezeichnet, kann in der Weise hergestellt werden, daß man eine Lösung des Klebers in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel mit dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, dem polaren und dem unpolaren Penetrationsverstärker mischt, die Mischung folienartig auf einer für die Penetrationsverstärker und gegebenenfalls auch für Wasser undurchlässigen Deckschicht aufträgt, das flüchtige Lösungsmittel durch Erwärmen entfernt und das erhaltene Produkt mit einer abziehbaren Schutzschicht abdeckt.
Geeignete Lösungsmittel zur Auflösung des Klebers sind beispielsweise niedrigsiedende Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, niedrigsiedende Ketone, wie Aceton, niedrigsiedende Kohlenwasserstoffe wie Hexan, oder niedrigsiedende Ester, wie Ethylacetat sowie Mischungen derselben.
Dieses Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs, der Penetrationsverstärker und des Klebers in einem flüchtigen Lösungsmittel auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen und nach dem Trocknen bei etwa 60°C bis 90°C mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen wird.
Als Schutzschichten eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen mit Kleber anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielsweise 10 bis 100 µ dicke Folien aus Polyethylen, PVC, PVDC oder deren Kopolymerisate oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 µm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm2.
Es ist für den Fachmann offenkundig, daß die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme auch wesentlich komplexer gestaltet werden können als die bereits erwähnten einfachen Matrixsysteme. (Yie W. Chien: "Transderrnal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drvg Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228). Dies dürfte aber in der Regel keinerlei nennenswerte Vorzüge der Systeme bringen, die den erhöhten Aufwand zu ihrer Herstellung rechtfertigen.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
Zu 100 g einer 50gewichtsprozentigen Lösung von Silikonkleber X7-4502 (Hersteller: Dow Corning Comp.) in Hexan werden nacheinander
3,00 g 17β-Estradiol
6,00 g 1,2-Propandiol und
1,00 g Isopropylmyristat
gegeben. Die sich bildende trübe Masse wird anschließend in einem Edelstahlgefäß gerollt, um vorhandene Gasblasen zu entfernen.
Mittels einer Knife-over-Roll Beschichtungsvorrichtung wird die weitgehend gasblasenfreie Masse auf eine fluorpolmerbeschichtete Polyesterfolie (Scotchpack 1022 der Firma 3 M, Minneapolis) oder eine silikonisierte Folie (Akrosil Silox B 54 der Firma Akrosil, Comp.) in der Weise aufgetragen, daß nach dem Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels bei 65-75° C über 2 bis 3 Minuten ein gleichmäßiger Film von 50 g/m2 entsteht. Anschließend wird mit einer Polyesterabdeckfolie (Hytrel 6108 Folie 30 µm) der Firma Bertek, Vermont/USA kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 5 cm2, 10 cm2 und 20 cm2 Fläche geteilt und in aluminierte Beutel verpackt. Die Pflaster haften nach Abziehen der Schutz-Folie auf der Haut und können zur Hormonsubstitution verwendet werden.
Beispiel 2
Zu 100 g einer 50gewichtsprozentigen Lösung von Acrylatkleber Gelva® (Hersteller: Monsanto Comp.) in Ethylacetat werden nacheinander
3,00 g 17β-Estradiol
6,00 g mikronisierter Harnstoff, dispergiert in Hexan, und
3,00 g Isopropylmyristat
gegeben. Die sich bildende trübe Masse wird anschließend in einem Edelstahlgefäß gerollt, um vorhandene Gasblasen zu entfernen.
Mittels einer Knife-over-Roll Beschichtungsvorrichtung wird die weitgehend gasblasenfreie Masse auf eine fluorpolmerbeschichtete Polyesterfolie (Scotchpack® 1022 der Firma 3 M, Minneapolis) oder eine silikonisierte Folie (Akrosil Silox B 54 der Firma Akrosil, Comp.) in der Weise aufgetragen, daß nach dem Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels bei 65-75° C über 2 bis 3 Minuten ein gleichmäßiger Film von 50 g/m2 entsteht. Anschließend wird mit einer Polyesterabdeckfolie (Hytrel 6108 Folie 30 µm - der Firma Bertek, Vermont/USA kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 5 cm2, 10 cm2 und 20 cm2 Fläche geteilt und in aluminierte Beutel verpackt. Die Pflaster haften nach Abziehen der Schutz-Folie auf der Haut und können zur Hormonsubstitution verwendet werden.
Beispiel 3
Zu 100 g einer 50gewichtsprozentigen Lösung von Silikonkleber X7-4502 (Hersteller: Dow Corning Comp.) in Hexan werden nacheinander
3,00 g 17β-Estradiol
5,00 g mikronisierter Harnstoff, dispergiert in Hexan, und
2,00 g Isopropylmyristat
gegeben. Die sich bildende trübe Masse wird anschließend in einem Edelstahlgefäß gerollt, um vorhandene Gasblasen zu entfernen.
Mittels einer Knife-over-Roll Beschichtungsvorrichtung wird die weitgehend gasblasenfreie Masse auf eine fluorpolmerbeschichtete Polyesterfolie (Scotchpack® 1022 der Firma 3 M, Minneapolis) oder eine silikonisierte Folie (Akrosil Silox B 54 der Firma Akrosil, Comp.) in der Weise aufgetragen, daß nach dem Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels bei 65-75° C über 2 bis 3 Minuten ein gleichmäßiger Film von 50 g/m2 entsteht. Anschließend wird mit einer Polyesterabdeckfolie (Hytrel 6108 Folie 30 µm - der Firma Bertek, Vermont/USA kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 5 cm2, 10 cm2 und 20 cm2 Fläche geteilt und in aluminierte Beutel verpackt. Die Pflaster haften nach Abziehen der Schutz-Folie auf der Haut und können zur Hormonsubstitution verwendet werden.

Claims (7)

1. Transdermale therapeutische Systeme, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer wirkstoffhaltigen Klebematrix einen polaren Penetrationsverstärker und einen in diesem unlöslichen unpolaren Penetrationsverstärker enthalten.
2. Transdermale therapeutische Systeme gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als polaren Penetrationsverstärker einen mehrwertigen Alkohol oder Harnstoff enthalten.
3. Transdermale therapeutische Systeme gemäß Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als mehrwertigen Alkohol 1,2-Propandiol, Glycerin, Sorbit, Mannit oder Dulcit enthalten.
4. Transdermale therapeutische Systeme gemäß Patentanspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als unpolaren Penetrationsverstärker einen Kohlenwasserstoff, einen Alkohol, eine Fettsäure oder einen Fettsäureester mit jeweils mindestens 8 Kohlenstoffatomen enthalten.
5. Transdermale therapeutische Systeme gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Fettsäureester Isopropylmyristat enthalten.
6. Transdermale therapeutische Systeme gemäß Patentanspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer für die Penetrationsverstärker und gegebenenfalls auch für Wasser undurchlässigen Deckschicht, einer auf der Deckschicht haftenden wirkstoffhaltigen Klebematrix, welche den polaren und unpolaren Penetrationsver­ stärker enthält und einer abziehbaren Schutzschicht bestehen.
7. Verfahren zur Herstellung transdermaler therapeutischer Systeme gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Klebers in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel mit dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, dem polaren und dem unpolaren Penetrationsverstärker mischt, die Mischung folienartig auf einer für die Penetrationsverstärker und gegebenenfalls auch für Wasser undurchlässigen Deckschicht aufträgt, das flüchtige Lösungsmittel durch Erwärmen entfernt und das erhaltene Produkt mit einer abziehbaren Schutzschicht abdeckt.
DE4210165A 1991-07-30 1992-03-25 Transdermale therapeutische systeme Withdrawn DE4210165A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4210165A DE4210165A1 (de) 1991-07-30 1992-03-25 Transdermale therapeutische systeme
PCT/EP1992/001515 WO1993002669A1 (de) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermale therapeutische systeme
JP5503198A JPH06509346A (ja) 1991-07-30 1992-07-07 経皮治療系
CA002114537A CA2114537A1 (en) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermal therapeutic systems
DK92914236.2T DK0596903T3 (da) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermale, terapeutiske systemer.
DE59208408T DE59208408D1 (de) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermale therapeutische systeme
AT92914236T ATE151985T1 (de) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermale therapeutische systeme
AU22298/92A AU676826B2 (en) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermal therapeutic systems
HU9400253A HU217215B (hu) 1991-07-30 1992-07-07 Eljárás transzdermális gyógyászati rendszerek előállítására
ES92914236T ES2103952T3 (es) 1991-07-30 1992-07-07 Sistemas terapeuticos transdermicos.
EP92914236A EP0596903B1 (de) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermale therapeutische systeme
PT100737A PT100737B (pt) 1991-07-30 1992-07-29 Sistemas terapeuticos transcutaneos e processo para a sua preparacao
FI940427A FI940427A (fi) 1991-07-30 1994-01-28 Ihon läpi vaikuttavia terapeuttisia systeemejä
NO940313A NO307736B1 (no) 1991-07-30 1994-01-28 Transdermale, terapeutiske systemer og fremgangsmõte for fremstilling av disse
GR970401748T GR3024097T3 (en) 1991-07-30 1997-07-15 Transdermal therapeutic systems.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4125611 1991-07-30
DE4210165A DE4210165A1 (de) 1991-07-30 1992-03-25 Transdermale therapeutische systeme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4210165A1 true DE4210165A1 (de) 1993-02-04

Family

ID=25906037

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4210165A Withdrawn DE4210165A1 (de) 1991-07-30 1992-03-25 Transdermale therapeutische systeme
DE59208408T Expired - Fee Related DE59208408D1 (de) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermale therapeutische systeme

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59208408T Expired - Fee Related DE59208408D1 (de) 1991-07-30 1992-07-07 Transdermale therapeutische systeme

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0596903B1 (de)
JP (1) JPH06509346A (de)
AT (1) ATE151985T1 (de)
AU (1) AU676826B2 (de)
CA (1) CA2114537A1 (de)
DE (2) DE4210165A1 (de)
DK (1) DK0596903T3 (de)
ES (1) ES2103952T3 (de)
FI (1) FI940427A (de)
GR (1) GR3024097T3 (de)
HU (1) HU217215B (de)
NO (1) NO307736B1 (de)
PT (1) PT100737B (de)
WO (1) WO1993002669A1 (de)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995022321A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Aktiengesellschaft Mittel zur transdermalen applikation enthaltend desogestrel
DE19526864A1 (de) * 1995-07-22 1997-01-23 Labtec Gmbh Hormonpflaster
DE19626621A1 (de) * 1996-07-02 1998-01-08 Hexal Ag Pflaster zur transdermalen Anwendung von Pergolid
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
WO1998037871A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for the delivery of testosterone
EP0870498A1 (de) * 1997-04-11 1998-10-14 L'oreal Pharmazeutischer, kosmetischer oder dermo-pharmazeutischer Patch zur Verabreichung mehrerer verschiedenartiger Aktivstoffe
US5902601A (en) * 1993-09-22 1999-05-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Volatile active substance containing plaster that may be produced without solvents
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
DE10107663A1 (de) * 2001-02-19 2002-09-05 Lohmann Therapie Syst Lts Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung
DE102008006791A1 (de) * 2008-01-30 2009-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente
WO2010050889A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Moberg Derma Ab Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221598B (hu) * 1992-06-11 2002-11-28 Theratech Inc. Glicerin alkalmazása bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel szabályozására
US5843979A (en) * 1993-02-25 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Transdermal treatment with mast cell degranulating agents for drug-induced hypersensitivity
US5460820B1 (en) † 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
DE4429667C2 (de) * 1994-08-20 1996-07-11 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung
AU713461B2 (en) * 1994-11-17 1999-12-02 Toray Industries, Inc. Preparation for percutaneous absorption
DE19533089C1 (de) * 1995-09-07 1997-05-22 Hexal Ag Tacrin-Pflaster
US7011843B2 (en) 1997-10-01 2006-03-14 Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
EP1556009B2 (de) 2002-10-25 2021-07-21 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Kosmetischer und pharmazeutischer schaum
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
BRPI0412975A (pt) * 2003-08-25 2006-10-03 Foamix Ltd espuma penetrante para uso farmacêutico
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
CA2698293A1 (en) 2007-09-13 2009-03-26 Thomas Subkowski Use of hydrophobin polypeptides as penetration intensifiers
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
US20120087872A1 (en) 2009-04-28 2012-04-12 Foamix Ltd. Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof
WO2011013008A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US10029013B2 (en) 2009-10-02 2018-07-24 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Surfactant-free, water-free formable composition and breakable foams and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
MX2020012139A (es) 2016-09-08 2021-01-29 Vyne Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5855411A (ja) * 1981-09-28 1983-04-01 Nitto Electric Ind Co Ltd 基剤組成物および外用医薬組成物
AU561608B1 (en) * 1985-11-04 1987-05-14 Paco Research Corp. Transdermal vasoactive delivery
EP0370220B1 (de) * 1988-10-27 1996-01-10 Schering Aktiengesellschaft Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestoden
ATE107517T1 (de) * 1989-05-25 1994-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermales therapeutisches mittel.
ZA906472B (en) * 1989-08-17 1991-05-29 Schering Corp Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers
AU6712090A (en) * 1989-10-13 1991-05-16 Watson Laboratories, Inc. Drug delivery systems and matrix therefor
AR246186A1 (es) * 1989-11-17 1994-07-29 Beta Pharm Co Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica.

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5902601A (en) * 1993-09-22 1999-05-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Volatile active substance containing plaster that may be produced without solvents
WO1995022321A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Aktiengesellschaft Mittel zur transdermalen applikation enthaltend desogestrel
DE19526864A1 (de) * 1995-07-22 1997-01-23 Labtec Gmbh Hormonpflaster
US5985311A (en) * 1995-07-22 1999-11-16 Labtec Gesellschaft Fuer Techologische Forschung Und Entwicklung Mbh Transdermal hormone patch
DE19626621A1 (de) * 1996-07-02 1998-01-08 Hexal Ag Pflaster zur transdermalen Anwendung von Pergolid
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
WO1998037871A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for the delivery of testosterone
US6132760A (en) * 1997-02-28 2000-10-17 3M Innovative Properties Company Transdermal device for the delivery of testosterone
FR2761889A1 (fr) * 1997-04-11 1998-10-16 Oreal Patch pharmaceutique, cosmetique ou dermo-pharmaceutique pour la delivrance de plusieurs composes actifs de nature differente
EP0870498A1 (de) * 1997-04-11 1998-10-14 L'oreal Pharmazeutischer, kosmetischer oder dermo-pharmazeutischer Patch zur Verabreichung mehrerer verschiedenartiger Aktivstoffe
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
DE10107663A1 (de) * 2001-02-19 2002-09-05 Lohmann Therapie Syst Lts Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE102008006791A1 (de) * 2008-01-30 2009-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente
WO2009095057A2 (de) * 2008-01-30 2009-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit harnstoff-komponente
WO2009095057A3 (de) * 2008-01-30 2010-03-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit harnstoff-komponente
DE102008006791B4 (de) * 2008-01-30 2011-11-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente und Verfahren zu dessen Herstellung
US9066887B2 (en) 2008-01-30 2015-06-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system having urea components
WO2010050889A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Moberg Derma Ab Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2114537A1 (en) 1993-02-18
DK0596903T3 (da) 1997-11-03
DE59208408D1 (de) 1997-05-28
JPH06509346A (ja) 1994-10-20
ATE151985T1 (de) 1997-05-15
ES2103952T3 (es) 1997-10-01
WO1993002669A1 (de) 1993-02-18
HUT66125A (en) 1994-09-28
NO940313D0 (no) 1994-01-28
PT100737A (pt) 1993-10-29
NO307736B1 (no) 2000-05-22
EP0596903A1 (de) 1994-05-18
NO940313L (no) 1994-01-28
HU217215B (hu) 1999-12-28
AU2229892A (en) 1993-03-02
PT100737B (pt) 1999-07-30
HU9400253D0 (en) 1994-05-30
FI940427A0 (fi) 1994-01-28
GR3024097T3 (en) 1997-10-31
FI940427A (fi) 1994-01-28
EP0596903B1 (de) 1997-04-23
AU676826B2 (en) 1997-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0596903B1 (de) Transdermale therapeutische systeme
EP0610357B1 (de) Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren
EP0744944B1 (de) Transdermale therapeutische systeme enthaltend sexualsteroide
US5676968A (en) Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
EP0655916B1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend 3-keto-desogestrel
EP0697860B1 (de) Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches system
EP0802789B1 (de) Estradiolhaltiges pflaster
WO1990004397A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
EP0715518A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestodenester
EP1003477B1 (de) Transdermales therapeutisches system (tts) enthaltend ammoniogruppenhaltige (meth)acrylatpolymere zur verabreichung von levonorgestrel
WO2005120470A1 (de) Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches system auf basis eines klebstoffs zur verabreichung von norelgestromin oder dessen kombination mit einem estrogen
WO1992020339A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate
DD286293A5 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
WO1995022321A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend desogestrel
WO1997003709A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ester des 3-ketodegestrel
DE102010040299A1 (de) Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
WO2009095057A2 (de) Transdermales therapeutisches system mit harnstoff-komponente
DE4240806A1 (de) Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 14alpha,17alpha-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol
DE19613698A1 (de) Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-11-methylen-18,19-dinor-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-ons
EP0741572A1 (de) MITTEL ZUR TRANSDERMALEN APPLIKATION ENTHALTEND 14$g(a),17$g(a)-ETHANOESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17$g(b)-DIOL

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal