DE4136928A1 - Verfahren zum blutgerinnungshemmenden ausstatten von medizinischen arbeitsmitteln - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum blutgerinnungshemmenden Aus­ statten von medizinischen Arbeitsmitteln wie Katheter, Schläuche, Be­ hälter, Formteile und dergleichen aus primären Materialien, wobei diese Arbeitsmittel in den Bereich der Berührung mit frischem Blut oder blut­ ähnlichen Flüssigkeiten eine Beschichtung mit einem physiologischen Ge­ rinnungshemmstoff erhalten.

Aus der europäischen Patentanmeldung 00 10 621 ist es bekannt, daß Ver­ weilkatheter aus polymeren Werkstoffen mit niedriger verfügbarer Elek­ tronendichte und Kunststoffe mit positiv geladenen Molekülgruppen eine besonders starke Wechselwirkung zu Blutbestandteilen mit negativer Oberflächenladung haben. Die besonders deutliche Wechselwirkung zwischen positiv geladenen oder neutralen Materialoberflächen und Blut­ plättchen führt über einen komplizierten Gerinnungsmechanismus zur Thrombenbildung. Bei entsprechender Größe können die Blutgerinnsel und Thromben abgelöst werden, in den Blutkreislauf gelangen und in Lunge und Gehirn zu lebensbedrohenden Thrombosen führen.

Bekannt ist weiterhin, daß einige polymere Werkstoffe, insbesondere solche mit negativ geladenen Molekülgruppen wie Ethylen-Acrylsäure-Co­ polymerisate und ihre Natriumsalze sowie sulfonierte Kunststoffe, die SO₃H-Gruppen enthalten und solche Kunststoffe, die mit dem SO₃H-grup­ penhaltigen Heparin beschichtet sind, eine elektronegative Aufladung zeigen, und daß Katheter, die aus diesen Kunststoffen hergestellt sind, die pathologischen Erscheinungen der Thrombosegefahr nicht aufweisen.

Darüber hinaus können die gewünschten antithrombogenen Eigenschaften dadurch erzielt werden, daß beispielsweise Katheter aus weich einge­ stelltem Polyvinylchlorid bzw. aus Polyethylen mit einer dünnen Schicht eines Ethylen-Acrylsäure-Copolymerisats oder einem Ester oder einem Salz des Ethylen-Acrylsäure-Copolymerisats beschichtet werden.

Auch solche Beschichtungen verringern die Gefahr der Thrombosen bei­ spielsweise bei der Katheterisierung.

Aus der Deutschen Patentschrift 23 57 354 ist ferner ein Katheter be­ kannt, der zur Einführung von Überwachungsinstrumenten und Lösungen aus Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und Kontrastmitteln in Venen und Arte­ rien geeignet ist und nur eine äußerst geringe Neigung besitzt, Throm­ ben abzuscheiden oder Thrombose-Thrombophlibitis, Periphlibitis oder Phibrose zu verursachen. Diese Eigenschaften werden beim bekannten Stand der Technik dadurch erreicht, daß die äußere Oberfläche des Katheterschlauches aus einem sauren Copolymer besteht mit Natrium oder Kalium als kationischen Partner.

Die aus dem bekannten Stand der Technik gegebenen Möglichkeiten verrin­ gern zwar die Thrombosegefahr beim Einsatz solcher medizinischen Ar­ beitsmittel, können diese jedoch nicht gänzlich verhindern.

Man hat daher vorgeschlagen, die mit den gerinnungsgefährdeten Flüssig­ keiten in Verbindung gelangenden Oberflächen medizinischer Arbeitsmit­ tel mit einer Beschichtung aus Heparin zu versehen. Hierbei wird beispielsweise die innere Oberfläche eines Schlauches aus Polyvinyl­ chlorid mit einem Lösungsmittel angelöst, so daß die Oberfläche klebrig wird. Danach werden quarternäre Ammoniumverbindungen in Lösung durch das Schlauchlumen geschickt, wobei Moleküle dieser Lösung an der vorbe­ handelten Schlauchwandung festkleben. Das Lösungsmittel wird im Anschluß an diesen Behandlungsvorgang entfernt sowie nicht festgeklebte Bestandteile der quarternären Ammoniumverbindung wegen ihrer Toxizität ausgespült. Schließlich werden die an der Schlauchwandung haftenden Ammoniumbestandteile aktiviert und dabei wird das Heparin an die akti­ vierten Bestandteile angekoppelt (ATPS-Brücken).

Die Nachteile dieses Beschichtungssystems sind darin zu sehen, daß kei­ ne reproduzierbaren Beschichtungsergebnisse erzielt werden können. Der Beschichtungsvorgang ist kompliziert und durch Einsatz spezieller Kopplersubstanzen nicht risikofrei.

Ferner ist Heparin mikrobiologisch abbaubar und selbst bei einer Rein­ raumfertigung ist eine Kontamination nicht auszuschließen. Die deshalb erforderliche Mehrfachsterilisation solcherart behandelter medizini­ scher Arbeitsmittel stellt damit für die Werkstoffe selbst und auch für den Patienten ein nicht unerhebliches Risiko dar.

Hier setzt die Erfindung ein, die es sich zur Aufgabe gestellt hat, ein aus dem Stand der Technik bekanntes Verfahren zur antithrombogenen Be­ einflussung der Oberflächen medizinischer Arbeitsmittel so zu verbes­ sern, daß bei geringsmöglichem Aufwand eine größtmögliche positive Wirkung erzielbar ist. Erfindungsgemäß wird dazu vorgeschlagen, daß die Anionen tragenden Oberflächen mit einer Lösung behandelt werden, die basische Peptide als Enzyminhibitoren enthält, und daß diese Lösung unmittelbar vor der Anwendung des medizinischen Arbeitsmittels an die mit Blut in Berührung kommenden Wandbereiche angelagert werden.

Die Erfindung arbeitet also mit den bekannten sauren Oberflächenbehand­ lungen von Kunststoffen, deren Oberflächen z. B. die HSO₃-Gruppen als antithrombogene Bestandteile enthalten. Die Erfindung gibt sich jedoch mit der eingeschränkten antithrombogenen Wirkung solcher Oberflächenbe­ schichtungen nicht zufrieden, sondern lehrt darüber hinaus, daß zur Steigerung dieser Wirkung die vorhandene Oberflächenbeschichtung als Rezeptor einer zusätzlichen Oberflächenschicht dient. Hierfür werden auf die vorbehandelten Oberflächen beispielsweise polymere Säuren oder basische Polymere eingesetzt, die an den Oberflächen gebunden werden.

Das bekannte Anionisieren der Oberflächen bereitet das medizinische Ar­ beitsmittel - z. B. den Schlauch eines Venenkatheters - so vor, daß der behandelnde Arzt vor Ort direkt und qualifiziert eine individuelle Funktionalisierung vornehmen kann.

Hierbei wird davon ausgegangen, daß Heparin bei chirurgischen Eingrif­ fen ohnehin immer an den Patienten verabreicht wird. Dadurch wird die Gerinnungsneigung des Blutes im intrakorporalen Kreislauf beeinflußt.

Erfindungsgemäß soll aber die Gerinnungsneigung des Blutes an den Fremdoberflächen, z. B. an der Schlauchoberfläche verhindert und unter­ bunden werden. Erfindungsgemäß wird dies über die Funktionalisierung der anionisierten Oberflächen mit basischen Polypeptiden erzielt.

Die Erfindung geht von der Tatsache aus, daß der endogene Weg der Ge­ rinnung bei Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen aktiviert wird. Diese Aktivierung wird verstärkt durch das Plasmakalikrein. Die er­ findungsgemäß eingesetzten basischen Polypeptide hemmen das Plasmakali­ krein, verhindern dadurch dessen Verstärkerreaktion und kontrollieren damit die Aktivierung der übrigen Gerinnungsfaktoren des endogenen Systems.

Versuche haben ergeben, daß zwar auch die basischen Peptide in das Ge­ rinnungssystem eingreifen, jedoch ist der Hauptpunkt der Erfindung die Inaktivierung des Plasmakalikreins beim Fremdoberflächenkontakt. Die Erfindung nutzt dabei die Grenzflächenfunktion der basischen Peptide.

Die erfindungsgemäß als Enzyminhibitoren wirkenden basischen Peptide werden einer Lösung zugeführt, die im Normalfall eine 0,9%ige NaCl-Lö­ sung ist. Mit solchen Lösungen werden beispielsweise die Schläuche vor deren Einsatz im operativen Bereich durchgespült, um die im System vorhandene Luft auszutreiben. Diese einfachen NaCl-Lösungen nehmen als Vehicel die erfindungsgemäßen basischen Polypeptide auf, die an den H-Atomen der vorangegangenen sauren Vorbehandlung ankoppeln. Wird bei der vorbereitenden Anionisierung beispielsweise Schwefelsäure (H₂SO₄) verwendet, so erfolgt diese Ankopplung über die HSO₃-Brücke.

Wird zur Vorbereitung Phosphorsäure (H₃PO₄) verwendet, steht zur An­ kopplung H₂PO₃ zur Verfügung.

Das Wesentliche der Erfindung wird also darin gesehen, daß einer sauren Basis auf der Oberfläche eines medizinischen Arbeitsmittels eine basi­ sche Beschichtung überlagert wird, wobei Atome der sauren Basis als Kopplungselemente für Atome der basischen Beschichtung dienen. Diese Beschichtung erfolgt im molekularen Bereich.

Ein erfindungsgemäß als Enzyminhibitor einsetzbares basisches Polypep­ tid ist Aprotinin. Dieses Polypeptid kann in einem bevorzugten Mengen­ verhältnis von 20 000 zu 5 mio Kalikrein-Inhibitor-Einheiten - KIE - der Lösung beigemischt werden.

Als Enzyminhibitoren können ferner die Salze der Seltenen Erden, vorzugsweise Neodym, in einem bevorzugten Mengenverhältnis von 0,05 zu 10 Gewichtsprozent der Lösung beigemischt werden.

Es kann im Rahmen der Erfindung auch eine direkte Beimischung von als Antikoagulantien wirkenden Stoffen wie Sulfinpyrazon, Dipyridamol, Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure in einem Mengenverhältnis von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent erfolgen.

Mit der erfindungsgemäßen Anwendung von basischen Peptiden als Enzymin­ hibitoren auf anionisierten Oberflächen medizinischer Arbeitsmittel wird dieses medizinische Arbeitsmittel vom Organblut nicht mehr als Fremdoberfläche erkannt. Vielmehr wird das innere Gerinnungssystem des Organblutes durch diese Beschichtung blockiert. Dabei ist es vorteil­ haft, daß die im Organblut enthaltenen Gerinnungsfaktoren bei einer Oberflächenbeschichtung gemäß der Erfindung nicht verbraucht werden. Diese Gerinnungsfaktoren sind nach dem Durchlauf des Organblutes durch das erfindungsgemäß behandelte medizinische Arbeitsmittel im natürli­ chen Blutkreislauf wieder voll einsatzfähig.

Claims (4)

1. Verfahren zum blutgerinnungshemmenden Ausstatten von medizinischen Arbeitsmitteln wie Katheter, Schläuche, Behälter, Formteile und dergleichen aus primären Materialien, wobei diese Arbeitsmittel in den Bereichen der Berührung mit frischem Blut oder blutähnlichen Flüssigkeiten eine Beschichtung mit einem physiologischen Gerin­ nungshemmstoff erhalten, dadurch gekennzeichnet, daß die Anionen tragenden Oberflächen mit einer Lösung behandelt werden, die basische Peptide als Enzyminhibitoren enthält, und daß diese Lösung unmittelbar vor der Anwendung des medizinischen Arbeitsmittels an die mit Blut in Berührung kommenden Wandbereiche angelagert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzymin­ hibitor Aprotinin in einem Mengenverhältnis von 20 000:5 mio KIE der Lösung beigemischt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzymin­ hibitor die Salze der Seltenen Erden, vorzugsweise Neodym, in einem Mengenverhältnis von 0,05:10 Gewichtsprozent der Lösung beige­ mischt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, das als direkt wirkende Antikoagulantien Sulfinpyrazon, Dipyridamol, Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure in einem Mengenverhältnis von 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent der Lösung beigemischt werden.