DE4124726A1 - Isomere labdan-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Gemische neuer isomerer Labdan-Derivate spezieller Struktur, ein Verfahren zu deren Herstellung aus Sclareol sowie deren Ver­ wendung zur Herstellung von Sclareolid.

Für die im folgenden verwendeten Trivialnamen sowie abkürzenden Stoffbe­ zeichnungen in Verbindung mit der in runden Klammern nachgestellten Ziffer wird zur näheren Erläuterung auf den Beispielteil verwiesen, aus dem der zugehörige IUPAC-Name sowie die entsprechende Strukturformel entnommen werden konnen.

Ambroxan (9) ist ein wertvoller Ambrariechstoff, der in einer Stoffwech­ selausscheidung des Pottwals enthalten ist (vergleiche Ullmanns Enzyklo­ pädie der technischen Chemie, Band 20, Seite 283, Weinheim 1981). Die zu­ nehmende Nachfrage nach Ambroxan hat bei begrenzten natürlichen Ressourcen in den letzten Jahren zur Entwicklung von Verfahren geführt, durch die Ambroxan aus preiswerten Rohstoffen synthetisch zugänglich ist. Dabei hat sich insbesondere die zweistufige Oxidation von Sclareol (1) gemäß US 30 50 532 und nachfolgende Reduktion des dabei gebildeten Sclareolids (7) als interessant erwiesen. Während des zweistufigen Oxidationsprozesses wird Sclareol zunächst mit Kaliumpermanganat unter alkalischen Reaktionsbe­ dingungen zum Hydroxyketon (5) oxidiert, das ohne weitere Isolierung mit Eisessig in den Enolethern (6) umgewandelt wird. Dieser wird anschließend entweder mit Kaliumpermanganat oder Chromsäure oxidiert. Das erhaltene Oxidationsprodukt wird verseift und dann zum Sclareolid (7) cyclisiert. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß in der ersten Stufe mit Rea­ gentien gearbeitet wird, die ökologisch bedenklich bzw. giftig sind und in der zweiten Oxidationsstufe lange Reaktionsdauern benötigt werden. Gemäß den Beispielen der US 30 50 532 liegt sie bei etwa 19,5 Stunden.

Aus der deutschen Patentanmeldung DE 36 10 063 ist ferner bekannt, Scla­ reol mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Säuren an der Hydroxylfunk­ tion der Seitenkette zu einem Hydroperoxid zu oxidieren, aus dem an­ schließend mit einem Redox-System, zum Beispiel Eisensulfat/Kupferacetat, Ambroxan hergestellt werden kann. Auch bei diesen Verfahren muß für die Oxidationsstufe eine lange Reaktionszeit, nämlich 7 Tage, in Kauf genommen werden.

Aus der deutschen Patentanmeldung DE 39 42 358 ist schließlich bekannt, Sclareol in erster Stufe entweder mit Hypochloritsalzen in Gegenwart von Rutheniumsalzen oder in an sich bekannter Weise mit Kaliumpermanganat oxi­ dativ zum Hydroxyketon (5) und/oder Enolether (6) abzubauen und diese In­ termediärprodukte mit Persäuren und/oder Persäuresalzen zum Sclareolid zu oxidieren. Sclareolid ist nach diesem Verfahren in einer Ausbeute von ca. 65% - bezogen auf Sclareol - zugänglich.

Wegen der Schlüsselstellung des Ambroxans auf dem Gebiet der Riechstoffe besteht daher ein genereller Bedarf, verbesserte synthetische Zugangsmög­ lichkeiten zu entwickeln. Dieser Bedarf erstreckt sich insbesondere auf Verfahrensverbesserungen einzelner Teilschritte sowie die Entwicklung al­ ternativer Zugangsmöglichkeiten zur Herstellung von wichtigen Zwischen- bzw. Vorprodukten des Ambroxans. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand deshalb darin, ausgehend von Sclareol neue Substanzen zu entwickeln, die zur Ambroxansynthesen herangezogen werden können und die insbesondere einen neuen originellen Zugang zum Sclareolid eröffnen.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Gemische neuer isomerer Labdan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R¹ und R² un­ abhängig voneinander Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten.

Die neuen Verbindungen (I) können entweder direkt, z. B. mit Wasserstoff­ peroxid in Gegenwart von Wolframsäure, oder über das Hydroxyketon (5) in Sclareolid überführt werden, vergl. Schema 1. Die Labdan-Derivate (I) lassen sich aus Sclareol in Ausbeuten von mindestens 80% erhalten und er­ öffnen einen neuen und originellen Zugang zu Sclareolid, aus dem dann nach üblichen Methoden Ambroxan zugänglich ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend Gemische neuer isomerer Labdan-Oerivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R¹ und R² die obengenannte Bedeutung haben. Dabei sind diejenigen Labdan- Derivate besonders bevorzugt, bei denen mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Acylgruppe, insbesondere eine Acetylgruppe ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Gemischen isomerer Labdan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R¹ und R² die obengenannte Bedeutung haben, indem man Sclareol direkt oder über das Diolepoxid (2) in (I) überführt.

Bei der direkten Umwandlung von Sclareol in das Triolacetat (3) setzt man als Reagens vorzugsweise Natriumperborat in Essigsäure oder Acetanhydrid ein. Dieses Reagens ist z. B. aus Arbeiten von F.Tao et al. (Tetrahedron Letters 1988, [29] 2967) und J.T.Gupton et al. (Synthetic Communications 1988 [18] 937) bekannt. Sclareol kann aber auch durch Oxidation mit z. B. Wasserstoffperoxid zunächst in das Diolepoxid (2) überführt werden, dessen Oxiranring nach üblichen Methoden, z. B. mit wäßriger Natronlauge, geöffnet werden kann, wobei das Tetrol (4) erhalten wird. Gewünschtenfalls kann auch das Triolacetat (3) hydrolytisch, z. B. mit NaOH, in das Tetrol (4) überführt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der isomeren Lab­ dan-Derivate (1) zur Herstellung von Sclareolid. Dabei können die erfin­ dungsgemäßen Tetrole (4) direkt, z. B. mit Wolframverbindungen (vergl. z. B. Y. Ishii et al., J. Org. Chem. 1988 [53] 3587) Vanadiumverbindungen (vergl. z. B. J.M. Bregeault et al., C.R. Acad. Sci. Paris, t309, Serie II, S 459 ff) oder mit Cobalt-II-salzen (vergl. z. B. G. de Vries, A. Schors, Tetr. Letters 1968 [54] 5689) oxidativ in Sclareolid überführt werden. Gewünschtenfalls kann man jedoch die Labdan-Derivate (I), z. B. mit Blei-IV-acetat oder Silbernitrat/Celite, zunächst in das Hydroxyketon (5) überführen und dieses anschließend nach literaturbekannten Methoden zum Sclareolid umsetzen.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sind nicht einschränkend zu verstehen.

Beispiele 1. Trivialnamen/Abkürzende Bezeichnungen

Sclareol (1):
8α,13-Dihydroxy,14,15-dehydrolabdan

Diolepoxid (2):
8α,13-Dihydroxy-15,16-Oxidolabdan

Triolacetat (3):
Gemisch aus 8α,13,14-Trihydroxy-15-acetoxylabdan und 8α,13,15-Trihydroxy-14-acetoxylabdan [in der nebenstehenden Strukturformel ist nur ein Diastereomer dargestellt]

Tetrole (4):
8α,13,14,15-Tetrahydroxylabdan

Hydroxyketon (5):
8α-Hydroxy-13-Oxido-15,16-dinorlabdan

Enolether (6):
8α,13-Oxido-12,13-dehydro-15,16-dinorlabdan

Sclareolid (7):
8α,12-Oxido-12-Oxo-13,14,15,16-tetranorlabdan

Diol (8):
8α,12-Dihydroxy-13,14,15,16-tetranorlabdan

Ambroxan (9):
8α,12-Oxido-13,14,15,16-tetranorlabdan

2. Herstellbeispiele 2.1. Triolacetat (3)

154 g Sclareol wurden bei Raumtemperatur in 1,25 Liter Essigsäure gelöst und die Mischung auf 40°C erwärmt. Nach Zugabe von 385 g Natriumperborat × 4H₂O wurde das Gemisch 4 Stunden bei 70°C gerührt. Die entstandene klare Lösung wurde mit 2,5 Litern Wasser verdünnt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde verworfen, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhy­ drogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 181,8 g Rohprodukt in Form einer weißen, klebrigen Masse an, die aus 600 ml n-Hexan umkri­ stallisiert wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum ge­ trocknet.
Ausbeute: 167,5 g weiße Kristalle (87,5% der Theorie);
Schmelzpunkt: 140-143°C.

Erneute Umkristallisation einer Teilmenge aus Methanol lieferte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 153-154°C.

2.2. Tetrol (4)

160 g Triolacetat (3) wurden in 500 ml Methanol vorgelegt und auf 65°C erwärmt. Anschließend wurde eine Lösung von 97 g Kaliumhydroxid in 60 g Wasser und 120 g Methanol zugetropft. Man ließ 5 Stunden bei 65-70°C rühren und kühlt anschließend auf Raumtemperatur ab.

Zur Aufarbeitung wurden 40 ml Wasser zugegeben und mit 40%iger Schwefel­ säure ein pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Anschließend wurde dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde verworfen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 139,3 g Rohprodukt (98,0% der Theorie).

2.3. Hydroxyketon (5)

20 g des Triolacetats (3) wurden unter Stickstoff in 200 ml wasserfreiem Toluol vorgelegt und mit 15,3 g Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wur­ den insgesamt 23,2 g Blei-IV-acetat in Portionen von je 3 bis 5 g inner­ halb einer Stunde zudosiert. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch über eine Vakuumnutsche abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit je 50 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Toluolphasen wurden über Natriumsul­ fat getrocknet und eingeengt. Ds erhaltene Produkt wurde anhand von ¹H- und ¹³C-NMR- sowie IR-Spektren als Hydroxyketon (5) identifiziert.

Ausbeute: 16,1 g Rohprodukt (Reinheit: 84%), entsprechend einer Ausbeute von 93,1% der Theorie. Bezogen auf Sclareol betrug die Ausbeute an (%) 81,5% der Theorie.

2.4. Diolepoxid (2)

In einem Dreihalsrundkolben mit Rückflußkühler, Thermometer und KPG-Rührer wurden 154,0 g Sclareol und 82,0 g Natriumacetat bei Raumtemperatur in Methylenchlorid vorgelegt. Innerhalb von 3,5 Stunden wurden insgesamt 148,0 g m-Chlorperbenzoesäure (70%ig) portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 20 bis 25°C gehalten wurde. Nach Zugabe des Oxidationsmittels wurde weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurde zweimal mit je 500 ml 10%iger Natronlauge gewaschen, die organische Phase mit halbkonzentrierter Kochsalzlösung neutral gestellt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation aus Aceton/Wasser (70 : 30) wurden 48,4 g des Diolepoxids (2) erhalten; dies entspricht 92% der Theorie.

2.5. Tetrol (4)

91,0 g (280 mmol) des Diolepoxids (2) wurden in 500 ml 10%iger Kalilauge vorgelegt. Unter Rühren wurden 250 ml Ethanol zudosiert, wobei eine klare Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend am Rückfluß ge­ kocht. Nach 6stündiger Reaktionszeit konnte dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachgewiesen werden. Das Reaktionsgemisch wurde nun am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt und in eine Mischung 400 ml Me­ thyl-tert.-butylether und 200 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 10%iger Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute.: 81,6 g Rohprodukt (85% der Theorie).

Claims (6)

1. Gemische isomerer Labdan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Gemischen isomerer Labdan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R¹ und R² unabhängig voneinan­ der Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Sclareol direkt oder über 8α,13-Dihy­ droxy-15,16-Oxido-labdan in (I) überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Sclareol mittels Natriumperborat in Acetanhydrid in (I) überführt.

4. Verwendung der isomeren Labdan-Derivate (I) zur Herstellung von Scla­ reolid.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die iso­ meren Labdan-Derivate (I) mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Wolframsäure direkt in Sclareolid überführt.

6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die iso­ meren Labdan-Derivate (I) über 8α-Hydroxy-13-Oxido-15,16-dinorlabdan in Sclareolid überführt.