DE4122094A1 - Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE4122094A1
DE4122094A1 DE19914122094 DE4122094A DE4122094A1 DE 4122094 A1 DE4122094 A1 DE 4122094A1 DE 19914122094 DE19914122094 DE 19914122094 DE 4122094 A DE4122094 A DE 4122094A DE 4122094 A1 DE4122094 A1 DE 4122094A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
uronium salts
uronium
condensn
agents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19914122094
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Henklein
Elke Dr Euthin
Michael Dr Beyermann
Ruediger Dr Pipkorn
Ruediger Von Prof Dr Baehr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Charite Universitaetsmedizin Berlin
Original Assignee
Charite Universitaetsmedizin Berlin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Charite Universitaetsmedizin Berlin filed Critical Charite Universitaetsmedizin Berlin
Publication of DE4122094A1 publication Critical patent/DE4122094A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C07K7/083—Neurotensin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Uroniumsalze der allgemeinen Formel I,
worin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy- steht, Y ein Gegenion, vorzugsweise Cl⁻, BF₄⁻ oder PF₃⁻ bedeutet und Z für (-CH₂-)n mit n = 4-6 oder -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- steht, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung.
Uroniumsalze sind wichtige Kondensationsmittel in der Peptidchemie, zur Synthese von β-Lactamen, Amiden und Estern. In den letzten 15 Jahren sind eine Reihe neuer Kondensationsreagenzien, vor allem zur Synthese von Peptiden eingeführt worden. Zu den gegenwärtig gebräuchlichsten Reagenzien zählt das von Castro (B. Castro, et al., Tetrahedron Letters 14, 1219 (1975)) entwickelte Benztriazol-1-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat- (BOP) (EP-2 89 353). Das Reagens erwies sich auch als geeignet für die Synthese von Estern (Molka, D. et al., Nouv. J. Chim. 6, (5), 277 (1982)) und zur Herstellung der β- Lactambindung (Kim Sunggak et al., Bull. Korean. Chem. Soc. 9 (3), 189 (1989)). Wesentliche Nachteile sind jedoch das für die Herstellung des BOP benötigte cancerogene Hexamethylenphosphorsäuretriamid, das während der Reaktion als Nebenprodukt erneut anfällt und das nach Aufnahme in die "Seveso-Liste" nur begrenzt zugänglich ist (R. Z. Schmidt, Gesamte Hyg. Ihre Grenzgebiete (1979), 25, 662). Bemühungen um einen Austausch der Dimethylaminogruppe gegen Alkylaminogruppen oder Piperidinogruppen führten zu einer nicht zu vertretbaren Verlangsamung der Reaktionsgeschwindigkeit (Castro, B. Amer. Peptidsymposium 1989). Als Alternative wurde von Knorr 1989 [(R. Knorr et al., 20. Europäische Peptidsymposium Tübingen; R. Knorr Tetrahedron Letters 30(15) 1927 (1989)] 2-(1-H-Benzotriazol-1-yl- 1.1.3.3-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphat bzw. -tetrafluoroborat sowie eine Reihe weiterer Derivate vorgeschlagen. Das von R. Knorr favorisierte 2-(1-H-Benzotriazol-1-yl)-1.1.3.3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), das eine vergleichbar hohe Reaktivität wie BOP besitzt, hat den für peptidchemische Arbeiten erheblichen Nachteil der schlechten Löslichkeit in Methylenchlorid. Die für eine automatisierte Peptidsynthese notwendigen Ausgangskonzentrationen sind ebenfalls schwer zu erreichen. N-Hydroxybenzotriazol stört darüber hinaus das Monitoring während der Synthese. Ein Einsatz dieser Uroniumsalze für die automatisierte Peptidsynthese ist daher nur bedingt möglich.
Tetramethyluroniumchlorid, ein seit langem bekanntes Kondensationsreagens, besitzt wegen seiner großen Hygroskopizität nur eingeschränkte Bedeutung (T. Fujisawa et al., Chem. Letters 1982, 1891). Den gleichen Nachteil, einschließlich formylierender und chlorierender Wirkungen, besitzt das als Aktivierungsreagens zur Synthese von Estern vorgeschlagene N,N-Dimethylchloromethyleniminiumchlorid (P. Stadler, Helv. chim. Acta 61, 1675, (1978)). M. Zaoral stellte mit diesem Reagens Amide (Tetrahedron Letters 1960, 9) und H. Eilingsfeld (Angew. Chem. 72, 836 (1972)) Säurechloride her. In den letzten Jahren haben Uroniumsalze Bedeutung als Gelatine-Härter in Filmemulsionen erhalten (Jpn-P (OPI) 51945/'74 und 59625/'76, GB-PS 1383630, US-PS 40 63 952 und EP-PS 01 62 308). Ziel der Erfindung ist die Herstellung und der Einsatz neuer Kondensationsreagenzien, die leicht zugänglich sind und die die Synthese von β-Lactamen, Estern, Amiden und Peptiden mit einer hohen Ausbeute gewährleisten. Sie sollten sich durch gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln auszeichnen; die dadurch erreichbare hohe Anfangskonzentration der Reaktanten begünstigt den Einsatz für die automatisierte Peptidsynthese.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Uroniumsalze herzustellen, die eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute, geringe Nebenproduktbildung gewährleisten, verbesserte Lösungseigenschaften aufweisen, und aus leicht zugänglichen, nicht cancerogenen Ausgangsstoffen herstellbar sind.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Uroniumsalze der Formel I,
worin X N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy, Y ein Chlorid-, Tetrafluoroborat- oder Hexafluorophosphation, Z -(CH₂)n- mit n = 4- 6 oder -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- bedeuten, durch Umsetzung von Uroniumchloriden der Formel II, worin Z die in Formel I angegebene Bedeutung hat
mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz von N-Hydroxyverbindungen oder Phenolen der Formel III,
MOX (III)
worin M für ein Alkalimetall- oder Ammoniumion steht und X die in Formel I angegebene Bedeutung hat, erhalten werden.
Der Austausch des Chloridions gegen das Tetrafluoroborat- oder Hexafluorophosphation erfolgt in üblicher Weise (vgl. R. Knorr, B. Castro) dadurch, daß entweder die Umsetzung in Gegenwart von MBF₄ (V) oder MPF₆ (VI) stattfindet, wobei M ein Alkalimetall- oder Ammoniumion darstellt, oder daß nach der Umsetzung die Verbindung der Formel I, wenn Y⁻ für Cl⁻ steht, zur Reaktion gebracht wird. Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden in einfacher Weise durch Umsetzung von Harnstoffen der Formel IV
mit einem Säurechlorid, vorzugsweise Oxalylchlorid oder Phosgen hergestellt.
Die Uroniumsalze der Formel I zeichnen sich überraschenderweise durch eine wesentlich verbesserte Löslichkeit in DMF und Methylenchlorid im Vergleich zu BOP und TBTU aus. Die Löslichkeit beträgt bei den neuen Uroniumsalzen bis zu 1,5 Mol/l. Diese Konzentration ist für die automatisierte Peptidsynthese sehr gut geeignet. Weiterhin sind die Folgeprodukte dieser Uroniumsalze bedeutend besser aus den Syntheseharzen auswaschbar als die der bisher bekannten Uroniumsalze, wodurch ein Monitorring beim Säulenverfahren zuverlässiger ermöglicht wird. Das störende N- Hydroxybenzotriazol wird vermieden.
Die neuen Verbindungen sind aus nicht cancerogenen Stoffen in einfacher Weise zugänglich. Sie gewährleisten bei der Synthese von β-Lactamen, Amiden und Estern sowie bei der Herstellung von Peptiden sowohl nach der klassischen Synthese in Lösung als auch nach der Festphasensynthese eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute bei geringer Nebenproduktbildung. Alle anfallenden Nebenprodukte lassen sich durch einfache Waschoperationen entfernen. Als besonders für die Peptidsynthese geeignet haben sich Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, bei denen Z für (-CH₂-)s steht, X N-Oxypyrid-2-on und Y⁻ sowohl BF₄⁻ als auch PF₆⁻ bedeuten können.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Allgemeine Vorschrift für die Herstellung der Uronium-tetrafluoroborate nach der Phosgenmethode
100 mMol einer 2,5-4 N Phosgenlösung werden gerührt und zu dieser Lösung innerhalb von 15 Min. die entsprechende Harnstofflösung in 30 ml Methylenchlorid getropft. Es wird auf 50°C erwärmt und 4 Stunden bei dieser Temperatur weiter gerührt. Anschließend wird das überschüssige Phosgen und der größte Teil des Methylenchlorids in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mit NaBF₄ versetzt. Es wird 20 h gerührt und danach eine Suspension des entsprechenden Salzes der N-Hydroxyverbindung oder des entsprechenden Phenols in 50 ml Acetonitril addiert. Es wird 2 weitere Stunden gerührt und anschließend auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Beispiel 2 Uroniumtetrafluoroborate nach der Oxalylchlorid-Methode
1 Mol des entsprechenden Harnstoffs wird in Methylenchlorid gelöst und 84 ml (0,95 Mol) Oxalylchlorid innerhalb von 30 Minuten langsam addiert. Die Reaktionsmischung wird auf 45°C erwärmt und 4-5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Es wird auf 1/3 des Volumens eingeengt und mit Ether das Produkt gefällt bzw. das ausfallende Öl mit Ether digeriert. Die weitere Umsetzung erfolgt wie bei Knorr et al. beschrieben.
Beispiel 3 2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1.1.3.3-bispentamethylenuronium-tetrafluorob-orat (TOPPipU)
Hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 aus 1.1.3.3-bispentamethylenharnstoff (Carbodipiperidid) durch Umsetzung mit dem Na-Salz des 2-Oxypyridinium-N-oxides und NaBF₄.
MG: 377,16
Fp.: 152-53°C
FAB-MS: 290 (M⁺-BF₄) 195 (Carbodipiperidid)
¹³C-NMR: 160, 781; 156, 192; 141, 245; 134, 946; 121, 951; 107, 085; 50, 831; 24, 751; 22, 301
Beispiel 4 2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl-1.1.3.3-bistetramethylenuroniumtetrafluorobor-at (TOPPyrU)
Hergestellt analog Beispiel 1 oder 2 aus 1.1.3.3-Bistetramethylenharnstoff (Carbodipyrrolidid, Dipyrrolidino-harnstoff) durch Umsetzung mit dem Na-Salz des 2-Oxypyridinium-N-oxids und NaBF₄.
NG: 349
Fp.: 147-48°C
Beispiel 2 2-(Pentafluorophenyl)-1.1.3.3-bispentamethylenuronium-tetrafluorobor-at
Hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 aus Carbodipiperidid, dem Natriumsalz des Pentafluorophenols und NaBF₄.
MG: 450,16
Fp.: 178-81°C
¹³C= = 158,065; 138,039; 127,889; 50,594; 25,143; 22,489
FAB-MS = 363 (M⁺-BF₄)
Beispiel 6 2-(2-Oxo-1(2H-pyridyl)-1.1.3.3-bispentalmethylen-hexafluorophosphat
Hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 aus Carbodipiperidid und NH₄PF₆.
Beispiel 7 Z-Val-Gly-OEt
2 mMol Z-Val-OH und 2 mMol (754 mg) des unter Beispiel 3 gewonnenen Uroniumsalzes TOPPipU werden in 3 ml DM gelöst, 4 mMol (688 µl) DIEA (Diisopropylethylamin) addiert und zu einer Lösung von 2 mMol Gly-OEt × HCl und 2 mMol DIEA (344 µl) gegeben. Nach 15 Minuten ist die Reaktion beendet. Es wird wie üblich aufgearbeitet.
Ausbeute 91%Fp.: 164°C  |α| = -25,1  c = 1 Ethanol
Literatur:Fp.: 164°C  |α| = -24,9  c = 1 Ethanol
Lit.: V. Dourtoglon, Tetrahedron Letters 15, 1269 (1978)
Beispiel 8 Boc-Ile-Ile-OMe
Analog Beispiel 7 aus Boc-Ile-OH und Ile-OMe
Ausbeute: 87%Fp.: 148-49°C  |α| = -33,8  c = 1 EthanolF.: 149-50°C  |α| = -33,9  c = 1 Ethanol
Lit.: V. Dourtoglon, Tetrahedron Letters 15, 1269 (1978)
Beispiel 2 Neurotensin
Neurotensin wurde an 300 mg Leu-Wang-Harz (0,37 meq/g) nach der Fmoc- Technik unter Verwendung von nach Beispiel 3 hergestelltem TOPPipU synthetisiert. Die Synthese erfolgte nach dem für BOP und TBTU üblichen Verfahren unter Verwendung von 2 Äquivalenten Aminosäure, 2 Äquivalenten TOPPipU und 4 Äquivalenten DIEA als Base. Die Abspaltung vom Harz wurde mit 95% TFA unter Verwendung von Ethandithiol-1,2 durchgeführt. Bei Kupplungszeiten von 15 Minuten wurde ein 96%iges Rohprodukt erhalten, das mit dem auf anderem Wege synthetisierten Produkt (BOP, TBTU) identisch war.
Beispiel 10 Cholecystokinin-Oktapepdid (CCK-8)
1 g DOD-Harz (Breipohl et al.) (0,5 meq/g) werden von der Fmoc- Gruppe befreit, und nach der Fmoc-Technik unter Verwendung von nach Beispiel 3 hergestelltem TOPPipU wird das Oktapeptid Fmoc-Tyr-Met- Gly-Trp-Asp-Phe-NH₂ aufgesetzt (Kupplungszeiten: 15 Minuten; Aminosäureüberschuß 2 Äquivalente, 2 Äquivalente TOPPipU).
Das sulfatierte Oktapeptid wurde nach Sulfatierung mit Pyridiniumacetylsulfat (PAS) und anschließender Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe erhalten.
Ausbeute: 91 mg|α| = -24,7  c = 1 DMF

Claims (5)

1. Neue Uroniumsalze der Formel I, worin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy steht, Y ein Gegenion, vorzugsweise Cl⁻, BF₄⁻ oder PF₆⁻ bedeutet und Z für (-CH₂-)n mit n = 4-6 oder -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- steht.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Uroniumsalze der Formel I, worin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy, Y für ein Gegenion, vorzugsweise für Cl⁻, BF₄⁻ oder PF₆⁻ und Z für (-CH₂-)n mit n = 4-6 oder -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- stehen, dadurch gekennzeichnet, daß Uroniumchloride der Formel II, die durch Chlorieren der Harnstoffe der Formel IV, worin Z die in Formel I angegebene Bedeutung hat, gebildet werden, mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz der Formel III,MOX (III)worin M für ein Alkali- oder Ammoniumion steht und X die in Formel I angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von MBF₄ oder MPF₆ der Formeln V und VI, worin M die in Formel III angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden oder die Verbindung der Formel I, wenn Y⁻ für Cl⁻ steht, mit MBF₄ (V) oder MPF₆ (VI) zur Reaktion gebracht werden.
3. Verwendung von Uroniumsalzen der Formel I, worin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy steht, Y ein Gegenion, vorzugsweise Cl⁻, BF₄⁻ oder PF₆⁻ bedeutet und Z für (-CH₂-)n mit n = 4-6 oder -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- steht, als Kondensationsmittel.
4. Verwendung von Uroniumsalzen der Formel I nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I zur Synthese von β-Lactamen, Estern, Amiden oder Peptiden eingesetzt werden.
5. Verwendung von Uroniumsalzen der Formel I nach Anspruch 3 und 4, worin in Formel I X für N-Oxypyrid-2-on, Z für (-CH₂-)₅ und Y⁻ für BF₄⁻ (Verbindung VII) oder PF₆⁻ (Verbindung VIII) stehen, für die automatisierte Peptidsynthese.
DE19914122094 1990-07-02 1991-07-01 Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE4122094A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD34244290A DD295376A5 (de) 1990-07-02 1990-07-02 Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4122094A1 true DE4122094A1 (de) 1992-02-20

Family

ID=5619743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19914122094 Withdrawn DE4122094A1 (de) 1990-07-02 1991-07-01 Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (2)

Country Link
DD (1) DD295376A5 (de)
DE (1) DE4122094A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100144588A1 (en) * 2007-05-16 2010-06-10 Luxembourg Bio Technologies Ltd. Proton acceptor iminium/carbocation-type coupling agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100144588A1 (en) * 2007-05-16 2010-06-10 Luxembourg Bio Technologies Ltd. Proton acceptor iminium/carbocation-type coupling agents
US8524898B2 (en) * 2007-05-16 2013-09-03 Luxembourg Bio Technologies Ltd. Proton acceptor iminium/carbocation-type coupling agents

Also Published As

Publication number Publication date
DD295376A5 (de) 1991-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3177306T2 (de) Verfahren und Verbindungen zur Herstellung von H-ARG-X-Z-Y-TYR-R.
DE68928619T2 (de) Verfahren zur Herstellung von mono-N-alkylierten Polyazamacrocyclen
EP0460446B1 (de) Ein neues Kupplungsreagenz für die Peptidsynthese
DE2450357C2 (de) Pentapeptid und Verfahren zu dessen Herstellung
DE4122094A1 (de) Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2231775C2 (de) Verfahren zur Herstellung von S-Methoxycarbonylthiocysteinen oder cysteinhaltigen Peptiden und deren Verwendung
DE10029139A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern
WO1997009314A1 (de) Neue, antikonvulsiv wirkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-stellung einen disubstituierten amin-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung
DE1518058C3 (de) Verfahren zur Überführung eines Esters einer Carbonsäure oder Thiocabonsäure in das entsprechende Amid
DE2557792A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
DE1468135A1 (de) Organische Amine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2057718C3 (de) Verfahren zur Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester
DD290193A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer uroniumsalze
DE1815396A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsaeurederivaten
DE2138320A1 (de) Chemische Verbindungen
DE1568452B2 (de) 3,5-dimethoxybenzyl-4-nitrophenyl-carbonat
EP0496393A1 (de) Alkylierung von Azaglycin-Derivaten
DE2036038A1 (de) Veresterungsverfahren
DE2527901A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten
DE2520647A1 (de) Verfahren zur herstellung von penicillinverbindungen
DE1695092B2 (de) N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2065070C3 (de) 3r N Monomethylamin© 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexene (1) und deren Salze mit pharmakologisch vertraglichen Sauren Ausscheidung aus 2007215
DE1768762A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Thallium- und Organothalliumsalzen von Peptidcarbamaten und -thiocarbamaten
DE1643784C (de) Biologisch wirksame Isothiocyanate und Verfahren zu deren Herstellung
DE68904546T2 (de) Aminoacetonitril-derivate.

Legal Events

Date Code Title Description
8122 Nonbinding interest in granting licenses declared
8139 Disposal/non-payment of the annual fee