DE4115468A1 - Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien - Google Patents

Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien

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Description

Die Erfindung betrifft Amidinophenylalaninderivate, die Synthese dieser Verbindungen, deren Verwendung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Bekanntlich führen eine Reihe von pathophysiologischen Bedingungen zu einem Verbrauch von Antithrombin III (AT III), dem wichtigsten Thrombininhibitor im Plasma. Ein Abfall von AT III führt zu einem erhöhten Thromboseri­ siko, wie man u. a. auch von Fällen mit angeborenem Mangel an AT III weiß. Ein Abfall auf Werte unterhalb 75% der Norm hat thromboembolische Komplikationen zur Folge. Diese Komplikationen treten häufig in Form einer disseminierten intravasalen Gerinnung nach Operationen und bei Schockzuständen auf. In vielen Fällen treten dabei lebensbedrohliche Blutgerinnsel auf. Zur Therapie und Prophylaxe thrombotischer Erkrankungen werden bisher in der Medizin Antikoagulantien mit unterschiedlicher Wirkungsweise eingesetzt. Zur akuten Bekämpfung eines Thromboserisikos werden Substanzen wie AT III, Heparin und neuerdings auch Hirudin eingesetzt. Langzeitpro­ phylaxen werden mit Cumarin- und Indandionderivaten ausgeführt. Die aufgeführten Antikoagulantien sind jedoch mit z. T. erheblichen Nachteilen behaftet.
Heparin beispielsweise kann aufgrund seiner Polysac­ charidstruktur nur parenteral appliziert werden und seine Wirkung ist auch auf einen funktionsfähigen Antithrombin III-Spiegel angewiesen. Cumarine wirken direkt der Proteinbiosynthese entgegen, indem die Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X nicht mehr ausreichend zur Verfügung gestellt werden können und somit das Gerinnungspotential reduziert wird. Daraus ergibt sich eine zeitliche Verzögerung der Wirksamkeit. Als bekannte Nebenwirkungen gelten hämor­ rhagische Hautnekrosen, Nausea und Haarausfall.
Demgegenüber haben niedermolekulare Thrombininhibitoren den Vorteil, daß sie kofaktorenunabhängig direkt auf Thrombin einwirken, indem sie direkt an das aktive Zentrum binden und damit das Enzym gleichsam verschlie­ ßen. Aufgrund ihrer chemischen Struktur können diese Substanzen potentiell oral appliziert werden.
Besondere Bekanntheit haben Aminosäurederivate auf Argininbasis und Amidinophenylalaninbasis erlangt. Zur ersten Gruppe zählen Verbindungen wie D-Phenylalanyl- L-prolyl-argininaldehyd und (2R, 4R)-4-Methyl-1-(N2- (3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L- arginyl)-2-piperidincarbonsäure monohydrat ("MD 805"). MD 805 ist ein kompetitiver spezifischer Thrombininhibi­ tor, der auch therapeutisch eingesetzt wird. Ein weiteres bekanntes Amidinophenylalaninderivat ist das beta-Naphthylsulfonyl-glycyl-R,S-4-amidinophenylalanyl­ piperidid (NAPAP). In EP 02 36 163 und in EP 02 36 164 sind Derivate des NAPAPs beschrieben. Dabei wurde Glycin (NH2-CH2-COOH) durch eine andere Aminosäure der Struktur (NH2-CHR1-COOH), worin R1 eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 4-Hydroxyphenylgruppe ist, ersetzt. Das 4-Amidinophe­ nylalanin (Aph) kann zu N-Methyl-Aph methyliert sein.
Außerdem wurden für NAPAP verschiedene Derivatisierungen am Arylsulfonyl, "Brücken"-Glycin und am Piperidinring beschrieben. Am geeignetsten sind demnach alpha- oder beta-Naphthyl-sulfonylgruppen am N-Terminus, wogegen Heteroaryl-sulfonyl-gruppen wie 8-Chinolinsulfonyl um Zehnerpotenzen schlechter sind. Ein weiterer Nachteil dieser Verbindungen, der besonders die NAPAP-Strukturen betrifft, liegt in deren geringer Verträglichkeit, dem ungünstigen pharmakokinetischen Verhalten sowie zum Teil einer zu geringen Spezifität, wobei eine zu hohe Anti­ trypsinwirksamkeit besonders zu erwähnen ist. Einer oralen Anwendung von Substanzen, die para-Amidinophenyl­ alanin enthalten, steht die Tatsache entgegen, daß die Stabilität gegen Darmenzyme und Leberenzyme nicht optimal ist, so daß die Substanzen im Darm und in der Leber zu schnell metabolisiert werden. Durch Ersatz des Piperidins in NAPAP durch ein Prolin kann eine ver­ besserte Verträglichkeit und eine günstigere Pharmako­ kinetik erreicht werden. Ein ganz entscheidender Nach­ teil der Prolinverbindung ist allerdings ein uner­ wünschter Wirkungsverlust bezüglich der Thrombininhi­ bition um den Faktor 100 gegenüber NAPAP. Darüberhinaus gibt es bis heute keine Möglichkeit, die Spezifität dieser Verbindungen gegenüber Thrombin und Trypsin durch Einführung von Substituenten signifikant zu verbessern.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, neue Verbindungen auf Basis von Amidinophenylalanin bereitzustellen, die den bekannten Verbindungen aufgrund ihrer antithrombo­ tischen Wirksamkeit überlegen sind, eine hohe enzyma­ tische Resistenz, eine verbesserte Verträglichkeit, eine verbesserte Spezifität und eine verbesserte Pharma­ kokinetik aufweisen.
Gegenstand dieser Erfindung sind demnach Verbindungen der Formel I
worin
R′ ein in der alpha- oder beta-Position gebundener Naphthalinring ist, der gegebenenfalls mit Alkyl­ gruppen, die aus bis zu 3 C-Atomen bestehen, und/oder Alkoxygruppen mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, deri­ vatisiert ist, oder ein in der alpha- oder beta- Position gebundener Tetralinring oder Indanring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die aus bis zu 3 C-Atomen bestehen, und/oder auch Alkoxygruppen mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, derivatisiert ist, oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die aus bis zu 4 C-Atomen bestehen, und/oder mit bis zu drei Gruppen der Struktur O-X, in der O Sauerstoff, und X Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder tert.-Butyl ist, und/oder mit einer Gruppe der Struktur -COOY, in der Y Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, i-Butyl, i-Pentyl oder neo-Pentyl ist, derivatisiert ist, oder ein Chromansystem ist, das vorzugsweise mit bis zu 5 Alkylgruppen, die aus bis zu 3 C-Atomen beste­ hen, derivatisiert ist,
R1 eine Gruppe der Struktur A-B ist, worin A bis zu 4 C-Atome enthält und B eine Säurefunktion ist, ausge­ wählt aus der Gruppe Carboxylfunktion, Sulfon­ säurefunktion oder Phosphorsäurefunktion, die gege­ benenfalls verestert oder als Amid vorliegen können, wobei die Ester Alkohole mit bis zu 17 C-Atome enthalten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen sind oder zusammen einen Ring bilden, der mit einer Hydroxylgruppe oder einer Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen deri­ vatisiert sein kann und diese Hydroxylgruppe gege­ benenfalls verestert vorliegt, wobei die entspre­ chenden Säuren Carbonsäuren sind, die aus bis zu 17 C-Atomen aufgebaut sind, und in der das mit * gezeichnete C-Atom in der R oder S Struktur, vorzugsweise aber in der R-Struktur vorliegt.
Die neuartigen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure R1 in Formel I eine saure Aminosäure darstellt. Saure Aminosäuren sind beispielsweise die in Proteinen vorkommenden Aminosäuren Glutaminsäure und Asparaginsäure oder auch Cysteinsäure, jedoch auch unnatürliche Aminosäuren wie die Aminoadipinsäure oder 3-Phosphonoalanin. Da diese Aminosäuren in Folge eines unsymmetrisch substituierten C-Atoms als chirale Sub­ stanzen vorliegen, zeigen die mit diesen Aminosäuren hergestellten neuartigen Verbindungen auch eine unter­ schiedliche Wirksamkeit, wobei überwiegend die ent­ sprechenden Aminosäuren in der L-Form zu Endverbindungen mit einer höheren Wirksamkeit führen.
Überraschenderweise sind die neuen Verbindungen hochpo­ tente Thrombininhibitoren. überraschend ist auch, daß die Stabilität gegenüber Darm- und Leberhomogenaten sowie gegen Trypsin und Chymotrypsin durch den Einbau saurer Aminosäuren gegenüber bekannten Verbindungen entscheidend verbessert ist.
Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die Wirk­ samkeit sowie die Spezifität der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Gruppierungen R′ entscheidend beeinflußt wurde. Die Verbindung mit R′ = β- Naphthyl­ sulfonyl und R1 = Asp zeigte hinsichtlich der Thrombin- und Trypsinhemmung eine sehr ähnliche Wirksamkeit, also eine geringe Spezifität. Durch Einführung von Alkyl­ gruppen und/oder Hydroxyalkylgruppen und/oder Hydroxy­ gruppen und/oder Carboxylgruppen an dem Sulfonsäurerest R′, zu denen vorzugsweise Gruppen mit bis zu 3 C-Atomen zählen, besonders bevorzugt Methyl - und/oder Methoxy­ gruppen, konnte eine bedeutende Spezifitätssteigerung gegen Thrombin erreicht werden. Das bedeutet, daß durch die Substitution mit einer oder mehrerer solcher Gruppen Substanzeigenschaften bewerkstelligt wurden, die sich insbesondere und überraschend in einer verstärkten Thrombinhemmung zeigten, wobei gleichzeitig Trypsin weniger gehemmt wurde.
Es können also die Substanzeigenschaften dieser als Thrombininhibitoren interessanten Substanzklasse durch die hier beschriebenen Derivatisierungsmuster in ent­ scheidender Weise beeinflußt werden, die zu überlegenen Verbindungen führen.
Von besonderer Wirksamkeit, wie anhand der Ki-Werte erkennbar, sind die erfindungsgemäßen Strukturen auf Basis von R′ = Phenyl und R1 = -CH2-COOH (d. h. L-Asp) sowie der davon abgeleiteten Verbindungen, wobei R′ entweder Alkylgruppen, die aus bis zu 4 C-Atomen oder auch Gruppen der Struktur O-X in der O = Sauerstoff, und X = Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, i-Pro­ pyl- oder tert.-Butyl-, oder auch eine Gruppe der Struktur -COOY in der Y = Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i- Propyl, tert.-Butyl-, i-Butyl-, i-Pentyl- oder neo-Pentyl- trug.
Im näheren Sinne und ohne Beschränkung auf die nachfol­ genden Beispiele, eignen sich als R′ bevorzugt die folgenden Gruppen:
6,7-Dimethoxynaphthyl-(β-Dmn)
5-Methoxynaphthyl-(β-Mns)
2,2,5,7,8,-Pentamethylchroman-(Pmc)
5,6,7,8,-Tetrahydronaphthalin-(Thn)
5,6,7,8,-Tetramethylnaphthyl-(Tmn)
Phenyl-(Phl)
4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-(Mtr)
2,3,4 ,5,6-Pentamethylphenyl-(Pme)
4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl-(Mte)
4-Hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl-(Htr)
4-Carboxyphenyl-(Cph).
Überraschenderweise sind die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen auch durch eine verbesserte Verträglichkeit gekennzeichnet und deshalb den Verbindungen nach dem Stand der Technik überlegen. So zum Beispiel wurde für die Verbindung β-Naphthylsulfonyl-L-Asp-D,L-Aph-Pip ein LD50-Wert (Ratte, i.v.) von ca. 120 mg/kg bestimmt, wogegen dieser Wert beim NAPAP bei etwa 20 mg/kg liegt. Es wurde auch gefunden, daß eine weitere Carboxylgruppe an der Gruppe R′ die Verträglichkeit der erfindungsge­ mäßen Verbindungen weiter verbessert. Daß sich diese Verbindungen neben der starken Antithrombinwirksamkeit, Spezifität und günstigeren Verträglichkeit durch eine verbesserte Stabilität gegen Enzyme auszeichnen, bei­ spielsweise gegen Trypsin und Chymotrypsin sowie Leber- und Darmhomogenaten, macht diese Substanzen zu einer Klasse interessanter Antikoagulantien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Antithrombotika in der Diagnose aber auch zur Therapie eingesetzt werden, um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Bereit­ stellung von Derivaten dieser Substanzen, insbesondere Esterverbindungen. Diese sind dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxygruppe an der Aminosäure R1 mit aliphatischen Alkoholen mit bis zu 17 C- Atomen ver­ estert ist. Solche Ester sind demnach abgeleitet von Alkoholen wie Methyl- Ethyl-, Isopropyl-, n-Propyl, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, iso- Pentyl-, neo-Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Hexa­ decyl- oder Heptadecylalkohol. Durch die Derivatisierung mit Alkoholen wird die Lipidlöslichkeit der erfindungs­ gemäßen Substanzen verbessert, was sich in einer günsti­ gen enteralen Aufnahmefähigkeit widerspiegelt.
Sind an den Resten R2 bzw. R3 Hydroxylfunktionen vor­ handen, so können diese gegebenenfalls mit Carbonsäuren verestert sein. Solche Carbonsäuren sind beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Pivalinsäure, Hexancarbon­ säure, Oktancarbonsäure, Dekancarbonsäure, Dodekan­ carbonsäure oder Hexadekancarbonsäure.
Da die Amidinofunktion auf Grund der basischen Wirkung in der Regel als Salz vorliegt, können die erfindungsge­ mäßen Thrombininhibitoren auch in unterschiedlichen Salzformen vorkommen. Die Salzform hat dabei einen wesentlichen Einfluß auf die Löslichkeit der Verbindun­ gen sowie auf die Resorbierbarkeit im Falle der therapeutischen Anwendung. Als Salzformen seien hier genannt Formiate, Acetate, Caproate, Oleate oder Salze von Carbonsäuren mit bis zu 16 C-Atomen, Chloride, Bromide, Jodide, Alkansulfonate mit bis zu 10 C-Atomen, Salze von Dicarbonsäure und Tricarbonsäuren, wie Citrate oder Tartrate.
Bevorzugt sind besonders: Eine Verbindung der Formel I, in der R′ β-Naphthyl, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
Eine Verbindung der Formel I, in der R′ β-6,7-Dimethoxy­ naphthyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
Eine Verbindung der Formel I, in der R′ β-Tetralin, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
Eine Verbindung der Formel I, in der R′ 4-Methoxy- 2,3,5-trimethylphenyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
Eine Verbindung der Formel I, in der R′ 4- Carboxyphenyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
Eine Verbindung der Formel I, in der R′ 4- Hydroxy-2,3,6,-trimethylphenyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
Eine Verbindung der Formel I, in der R′ 2,2,5,7,8,-Pentamethylchroman-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
Eine Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Alkoholrest darstellt, der bis zu 17 C-Atome aufweist.
Eine Verbindung der Formel I, wobei R1 die Struktur -(CH2)n-SO3H mit n = 1 bis 4 aufweist.
Eine Verbindung der Formel I, wobei Rl die Struktur -(CH2)n-PO(OH)2 mit n = 1 bis 4 aufweist.
Eine Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 zusammen 3-Hydroxymethylpiperidin ist.
Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyfunktion mit einer Carbonsäure verestert ist, die bis zu 17 C-Atome enthält.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine geschützte saure Aminosäure über die alpha-ständige Carboxylgruppe an die alpha-Aminofunktion eines p-Cyanophenylalaninamidderi­ vats gekoppelt wird, die N-alpha-Schutzgruppe entfernt wird, ein Sulfonylchlorid an diese Stickstoffgruppe gekoppelt wird, die Cyanogruppe in die Amidinofunktion überführt wird und gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe an der Drittfunktion der sauren Aminosäure abgespalten wird.
Zum Einbau der sauren Aminosäuren, zu denen insbesondere die Aminosäuren Asparaginsäure (Asp) oder Glutaminsäure (Glu) zählen, muß auf die Verwendung geschützter Amino­ säuren zurückgegriffen werden. Obligatorisch ist dabei die Blockierung der N-alpha-Funktion mit einer Schutz­ gruppe. Als Schutzgruppen dienen dabei bevorzugt Grup­ pierungen vom Urethantyp wie tert.-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z bzw. Cbo), Biphenylisopro­ pyloxycarbonyl (Bpoc), Dimethoxydimethylbenzyloxycarbo­ nyl (Ddz) oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc). Besondere Beachtung muß dabei der Maskierung der Carb­ oxylgruppe in der Seitenfunktion gewidmet werden. Hierbei werden bevorzugt Ester eingesetzt, die je nach Bedarf nach der Synthese abgespalten werden können. Ist nach der Synthese eine Abspaltung der Seitengruppenmas­ kierung beabsichtigt, wird vorzugsweise der tert.- Bu­ tylester eingesetzt. Als N-alpha Schutzgruppe bewährte sich z. B. die basisch abspaltbare Fmoc-Gruppe oder die sehr säurelabile Bpoc- oder Ddz- Gruppe. Sollte die Seitenfunktion in der sauren Aminofunktion in der Endverbindung verestert bleiben, so wird vorzugsweise der entsprechende N-alpha-Z geschützte Aminosäure alpha tert.-Butylester mit dem gewünschten Alkohol verestert, die Z-Gruppe hydrogenolytisch entfernt, das entspre­ chende Sulfonylchlorid mit dem Aminosäurederivat umge­ setzt, der tert.-Butylester acidolytisch abgespalten und das isolierte Produkt an die Aminofunktion des Cyanophenylalaninderivats gekoppelt. Generell erfolgt die Herstellung der Sulfamidbindung nach Standardver­ fahren, indem die entsprechenden Sulfonsäurechloride an die Aminogruppe der sauren Aminosäure gekoppelt wird. Die Herstellung von Verbindungen, die an R′ eine Phenol­ gruppe enthalten erfolgt über die entsprechenden geschützten Phenolether, besonders bevorzugt tert.-Butylether, die nach überführung in die Sulfonylchloride und Herstellung der Sulfamidbindung acidolytisch abgespalten werden und somit die gewünsch­ ten Endverbindungen liefern. Eine zweite Möglichkeit besteht darin, zuerst die Sulfamidbindung zur sauren Aminosäure herzustellen und diese daraufhin an das para-Cyanophenylalaninderivat zu kondensieren. Zur Her­ stellung der Arylsulfonylaminosäuren-tert.-butylester bzw. Heteroarylsulfonyl-aminosäuren-tert.-butylester wird das entsprechende Sulfonsäurechlorid und der Aminosäure-tert-butylester-alpha-methylester in Dime­ thylformamid unter Basenzusatz, beispielsweise N- Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin, umgesetzt. Der Methylester wird mittels Lauge verseift und es erfolgt die Ankopplung an das Aph- bzw. Cyanphenyl­ alaninderivat mittels einer Carbodiimidreaktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Sulfonsäure­ gruppe (B = SO3H), vorzugsweise mit Cysteinsulfonsäure, konnten unter Verwendung von N-alpha geschützter Cysteinsulfonsäure hergestellt werden. Hierzu wird an den Stickstoff der Aminosäure die Boc-Gruppe gebunden und diese Verbindung an das Cyanophenylalaninpiperidid gekoppelt. Nach Abspaltung der Schutzgruppe wird das gewünschte Sulfonsäurechlorid damit in Reaktion ge­ bracht. Geeignet ist auch, die entsprechende Cysteinverbindung mit freier Sulfhydrylfunktion herzu­ stellen und diese dann mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise mit Perameisensäure, in die Sulfonsäure zu überführen. Bevorzugt wird dabei Boc-Cys(SStBu) oder Boc-Cys(Trt) benutzt. Die Oxidationsreaktionen werden nach Abspaltung der Schwefelschutzgruppen ausgeführt. Zur Bereitstellung der Amidinofunktion werden die p- Cyanophenylalaninverbindungen in Pyridin und Trie­ thylamin gelöst und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach 2 bis 3 Tagen wird die Lösung in salzsaures Wasser eingerührt und der Niederschlag isoliert. Nach Methylierung mit einem Methylierungsmittel, vorzugsweise Methyljodid und Umsetzung mit einem Ammoniumsalz wie Ammoniumacetat in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, wird das Peptidderivat mit Amidinofunktion erhalten. Nach acidolytischer Behandlung mit Trifluoressigsäure oder HCl in Essigsäure wird das gewünschte Endprodukt erhalten. Die sich anschließende Gelpermeationschroma­ tographie an ®Sephadex LH-20 in Methanol erbringt die reine Substanz. Die Endverbindungen werden mittels NMR und Massenspektrometrie auf Identität und mittels HPLC und Dünnschichtchromatographie auf Reinheit geprüft. Zur Überführung in die gewünschten Salzformen dient vorzugs­ weise die Ionenaustauschchromatographie. Dabei wird die entsprechende Verbindung an ein carboxymethyliertes Ionenaustauscherharz, z.B CM-®Fractogel gebunden, und mit der gewünschten Säure eluiert. Das Endprodukt wird durch Lyophilisation in kristalliner Form gewonnen. Weitere gewünschte Salzformen können aus den Acetat­ salzen gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren werden zur Beurteilung ihrer Wirksamkeit nach verschiedenen Kriterien geprüft, vorzugsweise sind dies die Bestimmung des Ki-Wertes, des IC50-Wertes und der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) in vivo und in vitro. Zur Spezifitätsprüfung werden die IC50-Werte gegen diverse Serinproteasen, insbesondere Thrombin und Trypsin, ermittelt. Die Stabilität der erfindungsgemäßen Substanzen wird bestimmt, indem eine Substanzprobe mit einem Reinenzymen, bevorzugt Trypsin, Chymotrypsin oder Papain oder mit Leber- oder Darm­ homogenaten inkubiert wird und aus den Lösungen in zeitlichen Abständen Proben entnommen werden, die vorzugsweise mit HPLC gemessen werden. Damit läßt sich zeigen, daß die beanspruchten Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik stabiler sind und weniger rasch abgebaut werden. Bei den beanspruchten Verbindungen handelt es sich um spezifische und hochaktive Throm­ bininhibitoren mit einem beträchtlichen antithrombo­ tischen Potential, das die bisher bekannten nieder­ molekularen Inhibitoren übertrifft.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein diagnostisches oder therapeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung der Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel I in einem Verfahren zur Herstellung eines Diagnostikums oder eines Arzneimittels mit antithrombotischer Wirkung.
Abkürzungen:
Aph
Amidinophenylalanin
NAPAP β-Naphthylsulfonyl-glycyl-D,L-p-amidinophenylalanyl-piperidid
Asp Asparaginsäure
Asn Asparagin
Glu Glutaminsäure
Cys(SO3H) Cysteinsulfonsäure
β-Dmn 6,7-Dimethoxynaphthyl
β-Mns 5-Methoxynaphthyl
Pmc 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman
Thn 5,6,7,8,-Tetrahydronaphthalin
Tmn 5,6,7,8,-Tetramethylnaphthyl
Phl Phenyl-
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-
Tos 4-Methylphenyl
Pme 2,3,4,5,6-Pentamethylphenyl-
Mte 4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl-
Htr 4-Hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl-
Cph 4-Carboxyphenyl-
Z (Cbo) Benzyloxycarbonyl-
Boc tert.-Butyloxycarbonyl
Bpoc Biphenylisopropyloxycarbonyl-
Ddz Dimethoxydimethylbenzyloxycarbonyl
Fmoc Fluorenylmethyloxycarbonyl
Pip Piperidin
OtBu tert.-Butylester
OMe Methylester
OEt Ethylester
OiBu iso-Butylester (sec-Butylester)
OiPr iso-Propylester
OnPe neo-Pentylester
DC Dünnschichtchromatographie
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
FAB-MS Fast atom bombardment mass spectrometry
DIPEA Diisopropylethylamin
HOBt Hydroxybenzotriazol
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher:
Beta-Naphthylsulfonyl-L-asparaginsäure-D-p-amidinopheny­ l-alanyl-piperidid
1. Boc-D-p-cyanophenylalanyl-piperidid
50 g (255 mMol) p-Cyanobenzylbromid, 55 g (255mMol) Acetamidomalonsäurediethylester und 2 g Kaliumjodid wurden in 250 ml abs. Dioxan zum Sieden erhitzt. Hierzu wurden innerhalb von 3 Stunden eine frisch hergestellte Lösung von 6 g (260 mMol) Natrium in Ethanol zugetropft. Nach weiteren 3 Stunden Rückflußkochen wurde auf 80 Grad abgekühlt und innerhalb von 3 Stunden 170 ml 3N Natron­ lauge zugesetzt. Der Ansatz wurde 4 Stunden auf 95 Grad erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 6N HCl auf pH 1 einge­ stellt und das Dioxan abgedampft. Ein eventuell ausge­ fallener Niederschlag wurde abfiltriert. Es wurde mit Natronlauge auf pH 9 eingestellt und 2 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde noch­ mals mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt, wobei N-Acetyl­ cyanophenylalanin auskristallisierte. Die Kristalle wurde gesammelt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 47 g (79,2% d.Th.) Reinheitsprüfung: DC Rf= 0.5 (Chloroform 50/Methanol 10/Eisessig 2.5/Volumenanteile) 24 g dieses Produktes wurden durch Zugabe von 3 N Natronlauge in 3 Liter Wasser gelöst und der pH wurde auf 6-6,5 eingestellt. Dazu wurden 500 mg Acylase zugesetzt und der Ansatz wurde 4 Tage bei 37 Grad inkubiert. Hierauf wurde die Lösung durch Ultrafiltration von der Acylase befreit und anschließend auf ein Volumen von 1 Liter eingeengt. Nach Einstellung auf pH 1 wurde mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wenig konz. Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel eingedampft. Man erhielt 8.2 g N-Ace­ tyl-D-cyanophenylalanin (68% d.Th.). Zu 8 g dieser Verbindung wurden 22 ml Eisessig und 4,3 ml konz. Salz­ säure mit 40 ml Wasser gegeben und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen der Abspaltlösung und Nach­ schleppen anhaftender Säurespuren mit Methanol wurde aus Methanol/Diethylether umgefällt. Ausbeute: 6.6g (85% d.Th.) 5 g D-Cyanophenylalaninhydrochlorid wurden in 14 ml Wasser unter Zugabe von 7.5 ml Diisopropylethylamin gelöst. Dazu wurde eine Lösung von 6 g tert.-Butyloxycarbonyl-oxyimino-2-phenylacetonitril in 17 ml Dioxan zugesetzt und über Nacht gerührt. Es wurden 40 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgetrennt und die organische Phase nochmals mit 1M Kaliumhydrogencarbonat extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden nochmals mit 10 ml Diethylether gewaschen und anschließend mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Es wurde 3 mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels erhielt man 5.6 g (78%) Boc-D-cyanophenylalanin. 3.25 g (10 mMol) Boc-D-cyano­ phenylalanin, 1.49 g (11 mMol) HOBt und 2.42 g (12 mMol) DCCI wurden in 50 ml DMF gelöst und 1 Stunden gerührt. Es wurde 1 ml Piperidin zugesetzt und über Nacht ge­ rührt. Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wurde abfil­ triert, das DMF abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde 3 mal mit Kaliumhydrogencarbonat, 3 mal mit 1M Kaliumhydrogensul­ fat und 3 mal mit ges. Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdestillation des Lösemittels erhielt man 3.16 g (80%) Boc-D-Cyanophenylalanyl-piperidid Reinheitskontrolle: DC Rf = 0.27 (Chloroform).
2. D-Cyanophenylalanyl-piperidin-hydrochlorid
3 g der Boc-geschützten Verbindung wurden in 50 ml 1.2 N HCl in Eisessig gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Abspaltreagens wurde im Vakuum abdestil­ liert, mit Toluol nachgeschleppt und der Rückstand mit wenig Diethylether verrieben. Die Kristalle wurden gesammelt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2.2 g (90% d.Th.).
3. Ddz-Asp(tBu)-D-cyanophenylalanyl-piperidid
2.88 g (7 mMol) Ddz-Asp(tBu), 1.04 g HOBt, 1.73 g DCCI und 2.05 g (7 mMol) Cyano-phenylalanyl-piperidid Hydro­ chlorid wurden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zusatz von 2.4 ml (14 mMol) Diisopropylethylamin wurde 1 Tag im Dunklen bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und 3 mal mit 1M Kaliumhydrogensulfatlösung, 3 mal mit Kaliumhydrogencarbonatlösung und 2 mal mit konz. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrührt, die Kristalle gesammelt und getrocknet. Man erhielt 3.86 g (85% d.Th.) Ddz-Asp(tBu)-D-cyano-phenyl­ alanyl-piperidid.
4. β-Naphthylsulfonyl-Asp(tBu)-D-cyanophenylalanyl­ piperidid
3.25 (5 mMol) Ddz-Asp(tBu)-D-cyanophenylalanyl-piperidid wurden in 200 ml 5%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf 2 M Natriumhy­ drogencarbonatlösung gegossen, die organische Phase zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit konz. Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösemittel abgedampft und der ölige Rückstand wurde dreimal mit Diisopropylether extrahiert. Der ölige Rückstand wurde unter Zugabe von 1.71 ml (10 mmol) DIPEA in Dichlormethan gelöst, wozu unter Rühren 1.13 g (5 mmol) β-Naphthylsulfonylchlorid gegeben wurde. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde die organische Phase je 3 mal mit NaHCO3-Lösung, Kaliumhydrogensulfatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wurde das Lösemittel abdestilliert und die erhaltene Substanz wurde ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung benutzt.
5. β-Naphthylsulfonyl-Asp(tBu)-D-amidino-phenylala­ nyl-piperidid
Die in 4. erhaltene Verbindung wurden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1 ml Triethylamin wurde 3 Stunden lang Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Nach dreitägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde auf eine Mischung aus 100 g Eis und 50 ml konz. Salz­ säure gegossen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Thioamid wurde nach Trocknung in 50 ml Aceton aufgenommen und mit 1.5 ml Methyljodid versetzt. Es wurde 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde mit Diethylether gefällt. Der Nieder­ schlag wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Entfernung des Lösemittels wurde der Rückstand in 30 ml trockenem Methanol aufgenommen und 200 mg Ammoniumacetat zugegeben. Es wurde 3 Stunden auf 60 Grad erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgedampft. Das Produkt wurde einer chromatographischen Reinigung an Sephadex LH-20 in Methanol unterzogen. Ausbeute: 630 mg Reinheitskontrolle: DC: RF = 0.55 (Chloroform 50/Methanol 10/Eisessig 2.5 //Volumina) FAB-MS: M+H 636.
6. β-Naphthylsulfonyl-Asp-D-amidino-phenylalanyl­ piperidid
500 mg der unter 5. isolierten Substanz wurden in 5 ml 1.2 N HCl in Eisessig gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand mit Diethylether verrieben und auf einer Filterfritte gesammelt. Das Produkt wurde über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet. Die Rohsub­ stanz wurde in Wasser gelöst und an CM-Fraktogel Ionen­ austauscher gebunden. Die Elution erfogte mit 5%-iger Essigsäure. Nach Lyophilisation erhielt man 290 mg des Acetatsalzes. Die korrekte Struktur wurde mittels 13C-NMR-Spektroskopie bestätigt. FAB-MS: M+H 580.
6,7-Dimethoxy-β-naphthalinsulfonyl-L-Asp-D-p-amidino­ phenylalanylpiperidid.
Die Herstellung erfolgte in Analogie zu dem obigen Beispiel. Anstelle von β-Naphthalinsulfonsäurechlorid wurde 6,7-Dimethoxy-β-naphthalinsulfonsäurechlorid eingesetzt. FAB-MS: M+H 640.
5,6,7,8-Tetrahydro-β-naphthalinsulfonyl-L-Asp-D-p-amidi­ nophenylalanylpiperidid.
Unter Verwendung von 5,6,7,8-Tetra-β-naphthalinsulfo­ nyl-chlorid und des obigen Verfahrens wurde 5,6,7,8- Tetra-β-naphthalinsulfonyl-L-Asp-D-p-amidinophenyla­ lanylpiperidid hergestellt. FAB-MS: M+H 584.
4-Methoxy-2,3,6-Trimethylphenylsulfonyl-L-Asp-D-p-amid­ inophenylalanylpiperidid.
Unter Verwendung von 4-Methoxy-2,3,5-trimethylphenyl­ sulfonyl-chlorid und des obigen Verfahrens wurde 4- Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl-L-Asp-D-p- amidinophenylalanylpiperidid hergestellt. FAB-MS: M+H 602.
Unter Auslassung der Razematspaltung mittels Acylase im Schritt 1. wurden die entsprechenden racemischen D,L- Cyanophenylalanin-piperidide ebenfalls zu den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen umgesetzt, die ebenfalls hochpotente Thrombinhemmstoffe darstellen.
Tabelle I Zusammenfassung von erfindungsgemäßen Verbindungen*)
β-Naphthylsulfonyl-L-Glu-D-Aph-Pip
β-Naphthylsulfonyl-L-Asp-D-Aph-Pip
β-Naphthylsulfonyl-D-Glu-D,L-Aph-Pip
β-Naphthylsulfonyl-L-Asp-D,L-Aph-Pip
β-Naphthylsulfonyl-L-Asp-D,L-Aph-3-Hydroxymethylpiperidid
β-Naphthylsulfonyl-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
β-Naphthylsulfonyl-L-Asp(OMe)-D-Aph-Pip
β-Naphthylsulfonyl-L-Asp(OEt)-D-Aph-Pip
β-Naphthylsulfonyl-L-Asp(OiBu)-D-Aph-Pip
Mtr-D-Asp-D,L-Aph-Pip
Mtr-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
Mtr-L-Asp(OMe)-D-Aph-Pip
Mtr-L-Asp(OEt)-D-Aph-Pip
Mtr-L-Asp(OiBu)-D-Aph-Pip
Mtr-L-Asp(OiPr)-D-Aph-Pip
Mtr-L-Asp-D-Aph-Pip
Mte-L-Asp-D-Aph-Pip
Mte-L-Asp(OiBu)-D,L-Aph-Pip
Htr-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
Htr-L-Asp-D-Aph-Pip
Mtr-L-Glu-D,L-Aph-Pip
Mtr-L-Asn-D-Aph-Pip
Mtr-L-Asn-D,L-Aph-Pip
Thn-L-Asn-D-Aph-Pip
Pme-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
Pme-L-Asp-D-Aph-Pip
Pme-L-Asp(OtBu)-D,L-Aph-Pip
Phl-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
Phl-L-Asp-D-Aph-Pip
β-Dmn-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
β-Dmn-L-Asp-D-Aph-Pip
Tos-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
Tos-L-Asp-D-Aph-Pip
Pmc-L-Asp(OtBu)-D-Aph-Pip
Pmc-L-Asp-D-Aph-Pip
β-Mns-L-Asp(OnPe)-D-Aph-Pip
β-Mns-L-Asp-D-Aph-Pip
Cph-L-Asp(OtBu)-D,L-Aph-Pip
Cph-L-Asp-D,L-Aph-Pip
Phl-L-Cys(SO3H)-D-Aph-Pip
*) Die Salzformen an der Amidinofunktion sind nicht genannt.
Bestimmung der Inhibitionskonstanten für Thrombin
Die Inhibitionskonstanten (Ki) für die Substanzen wurden enzymkinetisch nach bekannten Verfahren bestimmt. Das eingesetzte humane Thrombin wurde als 87% rein mit Hilfe der "active site titration" bestimmt. Die Testlösung für die Ki-Bestimmung bestand aus Puffer (50 mM Tris-HCl, 75 mM NaCl, pH 7,8, 37 Grad C), 100 pM Thrombin, 0,1 mM Substrat S2238 (Kabi) und Inhibitor, der einen Bereich von 0 bis 0,2 µM umspannte. Inhibitor und Enzym wurden 10 Minuten vorinkubiert, die Reaktion wurde gestartet durch Zugabe des chromogenen Substrats S2238. Für die Auswertung der Kinetiken wurde der mathematische Algo­ rithmus für "tight-binding" verwendet, der mit Hilfe der nicht-linearen Regression Ki-Werte (Tabelle II) und den Hemmtyp ergab. Der Hemmtyp für alle Inhibitoren wurde als größer 90% kompetitiv ermittelt.
Bestimmung der Spezifität der Inhibitoren
Die Spezifität der Inhibitoren wurde gegenüber Thrombin und Trypsin bestimmt. Die Spezifität ist definiert als das Verhältnis der Ki-Werte für Trypsin und Thrombin (Tabelle II). Die Konzentration an Inhibitor die eine 50%-ige Hemmung der Enzymaktivität bewirkte, wurde als IC50 bezeichnet (100% entspricht der nicht inhibierten Enzymreaktion). Der IC5O-Wert für Trypsin wurde folgen­ dermaßen ermittelt: Trypsin aus Rinderpankreas wurde mit steigenden Konzentrationen Inhibitor in 25 mM Tris-HCl, 10 mM CaC12, pH 7,8 bei 37 Grad C 10 Min. vorinkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde gestartet durch Zugabe des Substrats Chromozym TRY (7,1×10-5 M). Die Frei­ setzung von pNA wurde nach einer Stunde bei 405 nm gemessen. In analoger Weise wurden die IC50-Werte für Thrombin bestimmt, mit den Ausnahmen, daß humanes Thrombin, Puffer (50 mM Tris-HCl, 50 mM NaCl, pH 7,8) und 5×10-5 M S 2238 verwendet wurden. Aus dem IC50-Wert für Thrombin und Trypsin wurden die Ki-Werte berechnet (Ki = IC50/S+KM). Das Verhältnis der Trypsin- und Thrombinwerte ergab die Spezifitäten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Wirksamkeit einiger ausgewählter Verbindungen

Claims (17)

1. Verbindung der Formel I worin worin
R′ ein in der alpha- oder beta-Position gebundener Naphthalinring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die aus bis zu 3 C-Atomen bestehen, und/oder Alkoxygruppen mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, derivatisiert ist, oder ein in der alpha- oder beta-Position gebundener Tetralin- oder Indanring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die aus bis zu 3 C-Atomen bestehen, und/oder auch Alkoxygruppen mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, derivatisiert ist, oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die aus bis zu 4 C-Atomen bestehen, und/oder mit bis zu drei Gruppen der Struktur O-X in der O Sauerstoff, und X Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl- oder tert.-Butyl ist, und/oder mit einer Gruppe der Struktur -COOY in der Y Wasserstoff,Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, i-Butyl, i-Pentyl oder neo-Pentyl ist, derivatisiert ist, oder ein Chromansystem ist, das vorzugsweise mit bis zu 5 Alkylgruppen, die aus bis zu 3 C-Atomen bestehen, derivatisiert ist,
R1 eine Gruppe der Struktur A-B ist, worin A bis zu 4 C-Atome und B eine Säurefunktion ist, ausgewählt aus der Gruppe Carboxylfunktion, Sulfonsäurefunk­ tion oder Phosphorsäurefunktion, die gegebenen­ falls verestert oder als Amid vorliegen können, wobei die Ester Alkohole mit bis zu 17 C-Atome enthalten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen sind oder zusammen einen Ring bilden, der mit einer Hydroxylgruppe oder einer Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen besteht, derivatisiert sein kann und diese Hydroxylgruppe gegebenenfalls verestert vorliegt, wobei die entsprechenden Säuren Carbonsäuren sind, die aus bis zu 17 C-Atomen aufgebaut sind, und in der das mit * bezeichnete C-Atom in der R oder S Struktur vorliegt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit * gekennzeichnete C-Atom in der R-Struktur vorliegt.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R′ β-Naph­ thyl, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R′ β-6,7- Dimethoxynaphthyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R′ β-Tetralin, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R′ 4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R′ 4- Carboxyphenyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R′ 4- Hydroxy-2,3,6,-trimethylphenyl-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R′ 2,2,5,7,8,-Pentamethylchroman-, R1 -CH2-COOX mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind.
10. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Alkoholrest darstellt, der bis zu 17 C-Atome aufweist.
11. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8, wobei Rl die Struktur -(CH2)n-SO3H mit n = 1 bis 4 aufweist.
12. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8, wobei R1 die Struktur -(CH2)n-PO(OH)2 mit n = 1 bis 4 aufweist.
13. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 zusammen 3- Hydroxymethylpiperidin ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyfunktion mit einer Carbonsäure verestert ist, die bis zu 17 C-Atome enthält.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine geschützte saure Aminosäure über die alpha-ständige Carboxylgruppe an die alpha-Aminofunktion eines p-Cyanophenylalaninamidderivats gekoppelt wird, die N-alpha-Schutzgruppe entfernt wird, ein Sulfonylchlo­ rid an diese Stickstoffgruppe gekoppelt wird, die Cyanogruppe in die Amidinofunktion überführt wird und gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe an der Drittfunktion der sauren Aminosäure abgespalten wird.
16. Diagnostisches oder therapeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in einem Verfahren zur Herstellung eines Diagnostikums oder eines Arzneimittels mit antithrombotischer Wirkung.
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