DE4039602A1 - Pharmazeutische formulierungen - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische
Formulierungen, speziell auf solche, die zur intravenösen Anwendung
bestimmt sind.
Die ungenügende Wasserlöslichkeit vieler pharmazeutischer Wirkstoffe
wie Diazepam oder Nifedipin führt zu Problemen bei der Entwicklung
von physiologisch verträglichen Formulierungen, welche eine wirksame
Dosis in einem kleinen Volumen enthaltend, beispielsweise intravenös
injiziert werden können. Aufgrund dieser Probleme und der sich
daraus ergebenden physiologisch nicht unbedenklichen Formulierungen,
kann die intravenöse Applikation nur in medizinisch begründeten
Fällen erfolgen.
Um die Anwendbarkeit dieser schwer wasserlöslichen Wirkstoffe zu
verbessern, wurden Tenside eingesetzt. Sie erhöhen die Löslichkeit
der Wirkstoffe derart, daß in den wäßrigen Formulierungen zur
intravenösen Applikation höhere Konzentrationen des Wirkstoffs
erreicht werden können. Eine Löslichkeitsverbesserung in wäßrigem
Medium kann bei anderen Applikationsarten wie der oralen, rektalen
oder topischen, auch zur Erhöhung der therapeutisch wirksamen
Konzentration führen.
Die Verwendung von Tensiden in pharmazeutischen Darreichungsformen
wird insbesondere durch die Wechselwirkung der Tensidmoleküle mit
biologischen Membranen erschwert. Die Tensidmoleküle lagern sich in
die Zellmembran ein und bilden mit deren Bestandteilen mischmizellare
Systeme, was die Zerstörung der Zellmembran zur Folge hat. Klinisch
manifestiert sich dieser Prozeß durch Gewebeläsionen, sowie speziell
bei Injektabilia durch zusätzliche intravasale hämolytische
Reaktionen. Vereinzelt wurde auch über pseudoallergische Reaktionen -
sogenannte anaphylactoide Reaktionen - berichtet.
Es gibt derzeit kein Tensid, welches in pharmazeutischen
Darreichungsformen uneingeschränkt verwendet werden kann. So galt
beispielweise ethoxyliertes Rizinusöl (Cremophor El®, BASF AG) lange
Zeit als gut verträgliches Tensid. Aufgrund von pseudoallergischen
Reaktionen, die im Zusammenhang mit der Anwendung dieses Tensids bei
Injektabilia aufgetreten sind, verlangen die Gesundheitsbehörden
inzwischen eine Benefit-Risk-Abwägung, um die Verwendung von
ethoxyliertem Rizinusöl zu rechtfertigen.
Es besteht somit ein dringendes Bedürfnis nach neuen Problemlösungen
für die Formulierung von solchen Wirkstoffen mit Tensiden.
Wir fanden, daß eine Klasse von Tensiden bisher unentdeckte
Möglichkeiten für eine pharmazeutische Anwendung bietet. Diese
Tenside sind physiologisch gut verträglich, insbesondere besitzen sie
keine hämolytische Aktivität. Sie sind speziell bei intravenös
zu applizierenden Formulierungen anwendbar, können aber auch in
Formulierungen zur oralen und rektalen Anwendung zur Absorptions
verbesserung verwendet werden.
Innerhalb dieser Klasse haben wir neue Tenside entdeckt, die
besonders interessante Eigenschaften besitzen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich dementsprechend zum einen Teil
auf pharmazeutische Formulierungen, die wenigstens einen
pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit einem Polymer der
allgemeinen Formel I enthalten
A-[B-C]m (I)
worin
A ein lipophiles Polymerrückgrat,
B einen lipophilen Spacer,
C eine hydrophile Kopfgruppe darstellt und
m=4 oder einen Zahlenwert größer als 4 besitzt.
B einen lipophilen Spacer,
C eine hydrophile Kopfgruppe darstellt und
m=4 oder einen Zahlenwert größer als 4 besitzt.
Die Polymere der Formel I gelten im folgenden als erfindungsgemäße
Polymere.
Zum anderen Teil bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines
erfindungsgemäßen Polymers zur Herstellung einer pharmazeutischen
Formulierung.
Die Struktur der Molekülteile A, B und C kann innerhalb weiter
Grenzen variiert werden, aber das Gesamtpolymer muß wasserlöslich,
pharmazeutisch akzeptabel und stabil sein.
A ist vorzugsweise eine flexible Kette, die zweckmäßigerweise keine
Ringstrukturen enthält. Ringstrukturen können jedoch in den
Seitenketten vorkommen, sofern dadurch die Flexibilität von A nicht
beeinträchtigt wird.
Die Struktur von A ist unkritisch und kann sowohl ein Polymerisat,
ein Polykondensat als auch ein Polyaddukt darstellen.
Vorzugsweise ist A ein Polymerrückgrat bestehend aus Acrylsäure
einheiten. Die Endgruppen sind pharmazeutisch akzeptabel.
A kann ein Oligomer, bestehend aus 5 bis 20 Monomereinheiten, sein.
Solche Oligomeren sind speziell zur intravenösen Applikation
geeignet.
A kann eine große Anzahl von Monomereinheiten enthalten,
beispielsweise bis zu 800. Solche Polymere mit hohem Molekulargewicht
sind zur oralen Anwendung geeignet.
Teil B besteht aus lipophilen Strukturelementen. Vorzugsweise besteht
er aus einer Kohlenwasserstoffkette. Er kann Ringstrukturen,
beispielsweise Phenylgruppen, enthalten.
Teil B kann mit dem Polymerrückgrat A über eine große Zahl von
Bindungen verknüpft sein, die ihrerseits die Lipophilie dieses
Molekülteils nicht beeinträchtigen. So kann die Verknüpfung
beispielsweise über Ester-, Ether-, Thioether- oder C-C-Bindungen
erfolgen.
Teil C kann aus einer großen Zahl hydrophiler Strukturelemente
bestehen, beispielsweise Zucker- oder Polyethylenglykolresten. Der
Molekülteil kann eine Endgruppe mit beispielsweise einer Methoxy-
oder Ethoxygruppe besitzen.
Der Molekülteil kann eine Salzstruktur enthalten, beispielsweise ein
Alkalisalz oder eine quartäre Ammoniumstruktur.
Teil C kann mit Teil B über eine Vielzahl von Bindungen verknüpft
sein, beispielsweise durch jene, die bereits oben bei der Verknüpfung
von A mit B beschrieben sind, aber auch durch hydrophilere Strukturen
wie Amidbindungen.
Das verwendete Polymerrückgrat ist im allgemeinen ein bekanntes
Polymer. Es kann über bekannte Syntheseverfahren hergestellt werden.
Das Polymer kann durch herkömmliche Polymerisationstechniken
hergestellt werden, beispielsweise durch Polymerisation einer
Verbindung der Formel II
D-B-C (II)
worin B und C oben schon definiert wurden und D ein Monomer
ist, welches nach Polymerisation das oben definierte Rückgrat A
bildet.
Ebenso kann das erfindungsgemäße Polymer durch die Anknüpfung der
Teile C und/oder B und C an ein geeignetes Polymerrückgrat der Formel
A[Z]m erfolgen, worin Z eine austauschbare Gruppe darstellt.
Die Polymerisation kann als radikalische Polymerisation,
Polykondensation oder Polyaddition erfolgen.
Bevorzugte Verbindungen sind Polymere des Monomeren mit der Formel
IIa
CH₂=C(R₁)-CO-O-X-(OCH₂CH₂)y-OR₂ (IIa)
worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl,
X -(CH₂)z-, wobei z ganzzahlige Werte von 4 bis 22 annehmen kann und
y ganzzahlige Werte von 2 bis 50 umfaßt
R₂ Methyl oder Ethyl,
X -(CH₂)z-, wobei z ganzzahlige Werte von 4 bis 22 annehmen kann und
y ganzzahlige Werte von 2 bis 50 umfaßt
und speziell Polymere der Formel Ia
worin R₁, R₂, X und y das oben Definierte bedeuten und n einen
Zahlenwert von 4 oder größer als 4 besitzt,
und das mittlere Molekulargewicht des Polymeren kleiner als 15 000 Dalton ist.
und das mittlere Molekulargewicht des Polymeren kleiner als 15 000 Dalton ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf eine neue Klasse
von Monomeren und Polymeren, welche in den erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Formulierungen besonders geeignete Anwendungs
eigenschaften besitzen.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der
Formel Ilb
CH₂=C(R₁)-CO-O-X₁-(OCH₂CH₂)₈-OR₂ (IIb)
worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl und
X₁ -(CH₂)₁₀- ist, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- und/oder Ethylgruppen ersetzt sein können.
R₂ Methyl oder Ethyl und
X₁ -(CH₂)₁₀- ist, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- und/oder Ethylgruppen ersetzt sein können.
Die bevorzugten, oben erwähnten Polymere, werden durch Polymerisation
einer Verbindung der Formel IIa, z. B. durch radikalische Poly
merisation, hergestellt.
Es werden herkömmliche Initiatorsubstanzen verwendet, wie
beispielsweise Azodiisobuttersäuredinitril (AIBN). Das
Molekulargewicht und der Polymerisationsgrad können durch Verwendung
einer Reglersubstanz, wie beispielsweise Butanthiol, geregelt werden.
Die Monomere der Formel IIa werden nach bekannten Methoden, oder in
Analogie zu bekannten Methoden, oder in Analogie zu den Methoden der
nachstehenden Beispiele, hergestellt. So können beispielsweise
Verbindungen der Formel IIa durch Acylierung eines entsprechenden
Alkohols mit Acrylsäure- oder Methacrylsäurechlorid hergestellt
werden.
Soweit die Herstellung irgend einer besonderen Ausgangssubstanz nicht
in jedem Einzelfall beschrieben ist, gilt diese als bekannt, oder
kann mit herkömmlichen Methoden, oder in Analogie zu herkömmlichen
Methoden, oder in Analogie zu den Methoden der nachstehenden
Beispiele, hergestellt werden.
Das Molekulargewicht und der Polymerisationsgrad der Polymere können
mit herkömmlichen Methoden bestimmt werden.
Im allgemeinen bestehen die Polymere aus einer, beispielsweise
statistischen, Mischung verschiedener Komponenten, welche sich in
Molekulargewicht und Polymerisationsgrad unterscheiden. Wenn nicht
anderswo ausdrücklich erwähnt, wird das Molekulargewicht und der
Polymerisationsgrad durch Laserlichtstreuung (nachstehend LS) in
Methanol (Blagrove R.J., Revs. Macromol. Chem. C9, 71-90, 1973),
Dampfdruckosmometrie (nachstehend DDO) in Chloroform (Kamide K.,
Sawada M., Kobunshi Kagaku [Chem. High Polymers, Japan], 24, 751,
1967) und Gelpermeationschromatographie (nachstehend GPC, Moore J.C.,
Pol. Sci., A2, 835-843, 1964) mit Polystyrol als Standard und
Chloroform als Lösungsmittel, bestimmt.
Die Polymere der Formel I werden mit herkömmlichen Methoden gereinigt
und damit auf eine pharmazeutisch akzeptable Reinheit gebracht.
Pharmazeutische Formulierungen können durch Verarbeiten der Polymere
der Formel I mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen
Methoden erhalten werden.
Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser schwer
lösliche Substanzen, die eine Wasserlöslichkeit von höchstens
10 g/liter, oder beispielsweise von höchstens 0,1 g/liter besitzen.
Die Wirkstoffe können aus jedem Indikationsbereich stammen,
beispielsweise Antihypertensiva wie Nifedipin, Anxiolytika und
Muskelrelaxantien wie Diazepam, Vitamine wie Phytomenadion zur
Behandlung der Hypoprothrombinämie und Anaesthetika wie Propanidid
oder Propofol.
Die Solubilisierungskapazität der erfindungsgemäßen Polymere kann mit
Hilfe der sogenannten Schüttelmethode bestimmt werden. Hierbei werden
Lösungen unterschiedlicher Polymerkonzentration mit einem Überschuß
an Diazepam über einen Zeitraum von ca. 200 h bei 25°C temperiert und
periodisch geschüttelt. Das nicht gelöste Diazepam wird abfiltriert
und der gelöste Anteil UV-spektrometrisch bestimmt.
Die folgenden Ergebnisse zeigen die hervorragenden Solubilisierungs
eigenschaften der erfindungsgemäßen Polymere.
Diazepam ohne das erfindungsgemäße Polymer
Wasserlöslichkeit = 0.005% 1.9×10-4 mol/liter
Wasserlöslichkeit = 0.005% 1.9×10-4 mol/liter
Diazepam in Gegenwart des Polymeren aus nachstehendem Beispiel 2
(hohes Molekulargewicht).
- a) Repräsentativer Wert:
Polymerkonzentration: 1.7×10-2 mol/liter (auf das Monomer bezogen)
Diazepamkonzentration: 1.3×10-3 mol/liter. - b) K Wert = 0.032 mg Diazepam pro mg Polymer (entspricht der Löslichkeitsverbesserung von Diazepam, die mit jedem mg des Polymeren erreicht wird).
Diazepam in Gegenwart des Polymeren aus nachstehendem Beispiel 3
(niederes Molekulargewicht).
- a) Repräsentativer Wert:
Polymerkonzentration: 1.7×10-2 mol/liter (auf das Monomer bezogen)
Diazepamkonzentration: 1.1×10-3 mol/liter. - b) K Wert = 0.027 mg Diazepam pro mg Polymer
Zum Vergleich: Diazepam zeigt in Gegenwart einer Lösung von 0.9 g
Polyoxyethylen-660-12-hydroxystearat (Solutol HS 15®, BASF AG) in 100
ml Wasser eine Löslichkeit von 7.8×10-4 mol/liter und einen K Wert
von 0.0178 mg Diazepam pro mg Solutol.
S.Y.O. Lin et al. (Acta Pharm. Technol. (1987), 33, 222) bestimmten
einen K Wert von 0.0013 mg Diazepam pro mg Pluronic F 68®
(Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockcopolymer).
Die Erfindung kann bei wasserlöslichen Wirkstoffen zur Bioverfüg
barkeitsverbesserung verwendet werden.
Die erforderliche Menge des erfindungsgemäßen Polymeren hängt von
verschiedenen Faktoren, wie der Art des Wirkstoffs, seiner
Löslichkeit, seiner Wirkdosis und der beabsichtigten Applikationsart,
ab. Die Menge kann mit Routinemethoden bestimmt werden.
Zur intravenösen Injektion wird die Menge des Polymeren der Formel I
so gewählt, daß eine therapeutische Dosis des Wirkstoffs in einem
Volumen von, beispielsweise 1 bis 5 ml flüssiger Hilfsstoffe gelöst
werden kann.
Die Menge an Wirkstoff und erfindungsgemäßem Polymer kann leicht nach
herkömmlichen Methoden bestimmt werden, beispielsweise durch Biover
fügbarkeitsuntersuchungen bei Tieren oder Menschen, wobei der
Blutspiegel des Wirkstoffs mit Standardtechniken, wie beispielsweise
Radioimmunoassay, bestimmt wird und durch pharmakologische Unter
suchungen bei Tieren und Menschen, die die Bestimmung des pharmako
logischen Effekts des Wirkstoffs erlauben.
Im allgemeinen werden die Polymere in Konzentrationen bis hin zu 30
Gewichtsprozenten, beispielsweise 0.01 bis 25 Gewichtsprozent der
pharmazeutischen Formulierung, verwendet.
Die hervorragende Verträglichkeit der pharmazeutischen Formulierungen
und der erfindungsgemäßen Polymere kann durch Standardtests bestimmt
werden.
Es kann beispielsweise die hämolytische Aktivität bestimmt werden.
In einem Versuch werden menschliche Erythrocyten aus 400 ml
stabilisiertem Humanblut (stabilisiert mit einem Zusatz einer Lösung
von 4.72 g Zitronensäure, 14.12 g Trinatriumcitrat und 17.92 g
Glucose Monohydrat in 1000 ml Wasser) durch mehrfaches Zentrifugieren
und Waschen mit einem isotonen Phosphatpuffer pH 7.4 (Ph. Eur. III)
als Suspension erhalten. Zur Herstellung einer isotonen Lösung
werden die erfindungsgemäßen Polymere in der gleichen Pufferlösung
gelöst. Zur Polymerlösung wird ein definiertes Volumen (0.1 ml) der
Erythrocytensuspension gegeben, welche auf eine bestimmte Zellzahl
eingestellt ist (beispielsweise auf 1 bis 10×109 Zellen/ml,
bestimmt durch Auszählen in der Zählkammer nach Neubauer nach
Fixierung mit Hayems Reagenz, welches aus einer Lösung von 0.25 g
HgCl2, 2.5 g Na2 SO4 und 0.5 g NaCl in 100 ml dest. Wasser besteht).
Die Mischung wird bei 37°C mindestens eine Stunde inkubiert.
Die hämolytische Aktivität wird durch UV-spektroskopische Bestimmung
der Hämoglobinkonzentration, im nach der Zentrifugation erhaltenen
Überstand, bestimmt. Als Kontrollwert wird eine tensidfreie Lösung
verwendet. Als Referenzwert wird eine Polyoxyethylen-p-t-octyl
phenol-Lösung (Nonidet P 40®) verwendet, die eine vollständige Lyse
der Erythrocyten bewirkt.
Eine 2prozentige (w/w) isotone Lösung des Polymers aus Beispiel 2
(hohes Molekulargewicht) zeigt nach einer Inkubationszeit von 8 h
eine Hämolyseaktivität von 0.7%, die unbedeutend ist. Die
Erythrocytenkonzentration in der Reaktionslösung beträgt 1.8×108
Erythrocyten/ml.
Eine 10prozentige (w/w) isotone Lösung des Polymers aus Beispiel 3
(niederes Molekulargewicht) zeigt nach einer Inkubationszeit von 1 h
eine Hämolyseaktivität von 0.6%, die unbedeutend ist. Die
Erythrocytenkonzentration In der Reaktionslösung beträgt 2.6×108
Erythrocyten/ml.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können den
spezifischen Applikationsarten, wie beispielsweise der oralen,
oder externen wie der cutanen und speziell der parenteralen,
beispielsweise der intravenösen Applikation, beispielsweise als
Injektionslösung, angepaßt werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten geeignete bekannte
Hilfstoffe.
Intravenöse Formulierungen können auf wäßriger Basis durch den
Zusatz von beispielweise Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat
zur pH-Wert-Einstellung und isotonisierenden Zusätzen wie
beispielsweise Glucose, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die
verwendeten Abkürzungen sind auf den vorhergehenden Seiten bereits
definiert worden.
Zu einer Mischung aus 46,9 g (0,122 mol) Octaethylenglykolmono
methylether und 250 ml Toluol gibt man 2,7 g (0,12 mol) Natrium
hinzu und erhitzt auf ca. 100°C. Sobald alles Na verschwunden
ist, werden bei ca. 70°C 34,0 g (0,123 mol) 10-Chlordecanol
tetrahydropyranylether zugetropft. Unter N2-Atmosphäre läßt man
mehrere Tage bei 100°C reagieren.
Das ausgefallene NaCl wird über eine G3-Fritte abgesaugt und das
Filtrat mit Aceton verdünnt. Der dabei entstehende braune
Niederschlag wird abzentrifugiert. Die Lösungsmittel werden
entfernt.
Um die Schutzgruppe abzuspalten, wird der Rückstand mit 80 ml
(1,37 mol) Ethanol p.a. verdünnt und mit 3,0 g (0,012 mol) PPTS
(p-Pyridiniumtoluolsulfonat) 3 h bei einer Temperatur von 60°C
erhitzt. Anschließend verdünnt man mit 300 ml Ether, saugt das
ausgefallene PPTS ab und entfernt die Lösungsmittel. Das flüssige
Produkt wird durch Kurzwegdestillation im Vakuum erhalten
(Kp 220°C, 8·10-3 HPa).
Zu einer Lösung von 8 g (0,0148 mol) 11,14,17,20,23,26,29,32,35-
Nonaoxahexatriacontan-1-ol, 1,82 g (0,018 mol) Triethylamin in
40 ml Dichlormethan werden bei einer Temperatur von -20°C 1,87 g
(0,018 mol) Methacrylsäurechlorid und eine geringe Menge von
Di-t-Butylhydroxytoluol in Methylenchlorid gegeben. Es wird 12 h
ohne Kühlung bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird bei RT
entfernt, das Rohprodukt flashchromatographisch über Kieselgel
60 (0,040-0,063 mm) mit Aceton/Ether 50 : 50 aufgearbeitet. Das
Laufmittel wird bei RT abdestilliert und das Produkt als
farblose Flüssigkeit erhalten.
¹HNMR: 1.2-1.8 ppm (m, 16H, -(CH₂)₈-), 1.9 ppm (s, 1H, HO-),
3.4 ppm (s, 3H, -OCH₃), 3.7 ppm (m, 34H, -(OCH₂CH₂)₈-O-,
-(CH₂)₈-CH₂-O-), 4.2 ppm (m, 2H, -COO-CH₂-CH₂-), 5.5 ppm (s, 1H,
H-CH=C(CH₃)-COO-), 6.1 ppm (s, 1H, H-CH=C(CH₃)-COO-).
IR (Film): 1700 cm-1 (C=O), 1620 cm-1 (C=C), 1110 cm-1 (C-O).
IR (Film): 1700 cm-1 (C=O), 1620 cm-1 (C=C), 1110 cm-1 (C-O).
Eine Lösung von 4,1 g (0,0067 mol) Monomer und 0,011 g (0,000067 mol)
AIBN (Azoisobuttersäurenitril) in 10 ml THF abs. wird mit N2 liq.
eingefroren. Durch wiederholtes Entlüften im Vakuum und Belüften mit
N2 mit anschließendem Auftauen wird die Lösung O2-freigemacht. Die
Polymerisation erfolgt durch 15-stündiges Erwärmen auf 60°C. Im
Anschluß wird das Polymer dreimal in n-Hexan gefällt, in
Dichlormethan gelöst und ca. 30 h im Hochvakuum getrocknet.
Mw = 380 000 g/mol (bestimmt durch LLS); Mw/Mn = 5.5 (bestimmt durch
GPC); Polymerisationgrad Pw= 620.
Die Polymerisation erfolgt unter gleichen Bedingungen wie oben mit
folgendem Ansatz: 3,6 g (0,006 mol) Monomer, 0,06 g (0,00066 mol)
Butanthiol und 0,01 g (0,00006 mol) AIBN in 8 ml absolutem THF.
Mn = 4300 g/mol (bestimmt durch DDO); Mw/Mn = 1.2 (bestimmt durch
GPC); Polymerisationsgrad Pn = 7.
In Analogie zu Beispiel 1 wird 11,14,17,20,23,26,29-heptaoxatria
contanyl-methacrylat hergestellt und in Analogie zu Beispiel 2
polymerisiert.
Injektionslösungen können entsprechend den folgenden Rezepturen nach
herkömmlichen Methoden hergestellt werden (Mengenangaben in Gramm).
1) Propanidid-Injektionslösung | |
Propanidid|0,500 | |
Polymer aus Beispiel 3 | 1,500 |
Citronensäure anh. | 0,016 |
Dinatriumhydrogenphosphat anh. | 0,036 |
Glucose | 0,355 |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 10 ml |
pH-Wert=6,0 |
2) Diazepam-Injektionslösung | |
Diazepam|0,0100 | |
Polymer aus Beispiel 3 | 0,3800 |
Citronensäure anh. | 0,0019 |
Dinatriumhydrogenphosphat anh. | 0,0080 |
Glucose | 0,0675 |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 2 ml |
pH-Wert=6,9 |
3) Phytomenadion-Injektionslösung | |
Phytomenadion (Vit. K₃)|0,0020 | |
Polymer aus Beispiel 3 | 0,0600 |
Citronensäure anh. | 0,0016 |
Dinatriumhydrogenphosphat anh. | 0,0036 |
Glucose | 0,0373 |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 1 ml |
pH-Wert=6,0 |
4) Propofol-Injektionslösung | |
Propofol|0,200 | |
Polymer aus Beispiel 3 | 2,300 |
Citronensäure anh. | 0,019 |
Dinatriumhydrogenphosphat anh. | 0,080 |
Glucose | 0,710 |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 20 ml |
pH-Wert=6,9 |
Diese Formulierungen können für die gleichen Indikationen mit den
gleichen Wirkstoffmengen, wie die handelsüblichen wirkstoffgleichen
Zubereitungen verwendet werden. So kann die Beispielsformulierung 2
bei der Behandlung von akuten Angstzuständen oder Muskelspasmen als
intravenöse Injektion alle 4 Stunden gegeben werden.
Claims (13)
1. Eine pharmazeutische Formulierung, die mindestens einen
pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit einem Polymeren
der Formel I enthält
A-[B-C]m (I)worin
A ein lipophiles Polymerrückgrat,
B einen lipophilen Spacer,
C eine hydrophile Kopfgruppe darstellt und
m=4 oder einen Zahlenwert größer als 4 besitzt.
A ein lipophiles Polymerrückgrat,
B einen lipophilen Spacer,
C eine hydrophile Kopfgruppe darstellt und
m=4 oder einen Zahlenwert größer als 4 besitzt.
2. Eine pharmazeutische Formulierung, entsprechend dem Anspruch 1,
worin das Polymer der Formel I ein Polymer der Verbindung mit
der Formel IIa ist
CH₂=C(R₁)-CO-O-X-(OCH₂CH₂)y-OR₂ (IIa)worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl,
X -(CH₂)z-, wobei z ganzzahlige Werte von 4 bis 22 annehmen kann und
y ganzzahlige Werte von 2 bis 50 umfaßt.
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl,
X -(CH₂)z-, wobei z ganzzahlige Werte von 4 bis 22 annehmen kann und
y ganzzahlige Werte von 2 bis 50 umfaßt.
3. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, worin
das Polymer der Formel Ia entspricht
worin R₁, R₂, X und y das oben Definierte bedeuten und n
einen Zahlenwert von 4 oder größer als 4 besitzt,
und das mittlere Molekulargewicht des Polymeren kleiner als 15 000 Dalton ist.
und das mittlere Molekulargewicht des Polymeren kleiner als 15 000 Dalton ist.
4. Eine Verbindung der Formel IIb
CH₂=C(R₁)-CO-O-X₁-(OCH₂CH₂)₈-OR₂ (IIb)worin
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl und
X₁ -(CH₂)₁₀- ist, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- und/oder Ethylgruppen ersetzt sein können.
R₁ Hydrogen oder Methyl,
R₂ Methyl oder Ethyl und
X₁ -(CH₂)₁₀- ist, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- und/oder Ethylgruppen ersetzt sein können.
5. Eine Verbindung des Anspruchs 4, worin R1= Methyl,
X1 = -(CH2) 10- unsubstituiert und R2 = Methyl ist.
6. Ein aus einer Verbindung der Ansprüche 4 oder 5 synthetisiertes
Polymer.
7. Ein Polymer gemäß Anspruch 6, welches aus 7 Einheiten der
Verbindung der Formel IIb besteht.
8. Ein Polymer gemäß Anspruch 7, welches aus ca. 600 Einheiten der
Verbindung der Formel IIb besteht.
9. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin das
Polymer den Ansprüchen 7 oder 8 entspricht.
10. Eine pharmazeutische Formulierung gemäß jedem der Ansprüche 1
bis 3 und 9, welche zur intravenösen Applikation geeignet ist.
11. Ein Prozeß zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung,
welcher die Verarbeitung von mindestens einem pharmazeutischen
Wirkstoff mit einem, jedem der Ansprüche 1 bis 3 und 6 bis 8
gemäßen Polymer, beinhaltet.
12. Die Verwendung eines Polymeren gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3
und 6 bis 8, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formu
lierung.
13. 11,14,17,20,23,26,29,32,35-Nonaoxahexatriacontan-1-ol oder sein
Tetrahydropyranylether.
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