DE4023577A1 - Copolymere von hydroxyehtyl(meth)acrylat und acrylamidocarbonsaeuren - Google Patents

Copolymere von hydroxyehtyl(meth)acrylat und acrylamidocarbonsaeuren

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    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/56—Acrylamide; Methacrylamide

Description

Die Erfindung betrifft Copolymere von Hydroxyethyl(meth)acrylat und Acrylamidocarbonsäuren.
Vernetzte Polymere von Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) stellen wertvolle Kunststoffe dar und werden vor allem als Hydrogele, d. h. in Wasser unter mehrfacher Volumenexpansion quellende, hydrophile, polymere Netzwerke, für unterschiedliche Anwendungen, insbesondere im Bereich der Medizin und Pharmazie eingesetzt. Die bekanntesten Anwendungen stellen die in vielen Modifikationen vorliegenden weichen Kontaktlinsen dar, wobei vor allem die Sauerstoffdiffusionsgeschwindigkeit im Hydrogel von entscheidender Bedeutung für die Versorgung der Cornea mit Sauerstoff ist.
Im allgemeinen werden die folgenden Eigenschaften der Hydrogele praktisch genutzt:
  • - Ihre hohe Wasseraufnahme unter Bildung eines optisch klaren Hydrogels.
  • - Ihre Fähigkeit, in Wasser gelöste Wirkstoffe in ihrem Netzwerk aufzunehmen und einzuschließen, und sie danach wieder unter bestimmten Bedingungen verzögert diffusionsgesteuert freizugeben (controlled-release).
  • - Höhere Biocompatibilität von Gewebeimplantaten durch ihren hohen Wassergehalt.
Eine Erhöhung der Wasserabsorptionskapazität, die zu den wesentlichsten Eigenschaften eines Hydrogels zählt, gelingt beispielsweise durch Copolymerisation von HEMA mit Methacrylsäure (US 37 87 378) bzw. Diacetonacrylamid (US 38 13 447).
Die generelle Aufgabe auf dem Gebiet der Hydrogele liegt demnach vor allem darin, deren Wasserabsorptionskapazität zu erhöhen, ohne dabei die mechanischen Eigenschaften wesentlich zu verschlechtern.
Gemäß vorliegender Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß Hydrogele auf Basis von Copolymerisaten von HEMA bzw. von Hydroxyethylacrylat mit Acrylamidocarbonsäuren eine besonders hohe Wasserabsorptionskapazität bei annähernd gleichen mechanischen Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Copolymere, die im wesentlichen aus den Monomeren
  • a) Hydroxyethyl(meth)acrylat der Formel I CH₂=C(R)-CO-O-CH₂-CH₂-OH (I)und
  • b) Acrylamidocarbonsäuren der Formel II CH₂=CH-CO-NH-Q-COOX (II)
aufgebaut sind, worin R ein H oder einen CH₃-Rest, X einen Alkali- oder Ammoniumrest oder einen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Q einen zweiwertigen, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen bedeuten, wobei die Copolymere vernetzt oder unvernetzt sein können.
Als zweiwertige Alkylreste Q kommen sowohl lineare als auch verzweigte Alkylreste in Frage, die gegebenenfalls auch, beispielsweise durch eine OH-Gruppe oder ein Halogen substituiert sein können. Bevorzugt sind Alkylreste mit 4 bis 10 C-Atomen, wobei die Reste der Methylbuttersäure, der Undecansäure und der Hydroxyessigsäure besonders bevorzugt sind. Als Comonomere b sind Acrylamidomethylbuttersäure (CH₂=CH-CO-NH- C(CH₃)-CH₂-COOH), Acrylamidoundecansäure (CH₂=CH-CO- NH-CH(CH₃)-(CH₂)₈-COOH) und Acrylamidohydroxyessigsäure (CH₂=CH-CO-NH-CH(OH)-COOH besonders bevorzugt. Es war dabei besonders überraschend, daß trotz der hydrophoben Natur der eingebauten Alkylreste Q eine Erhöhung der Wasserabsorptionskapazität der Copolymere erreicht wurde. Die Wasserabsorptionskapazität wird schon durch Einbau von wenigen Mol-% (ab etwa 0,5 Mol-%) des Monomeren b der Formel II bzw. von Mischungen verschiedener Monomerer b in die Polymerkette erhöht. Besonders bevorzugt werden etwa 5-10 Mol-% der Monomeren b in das Copolymer eingebaut. Entsprechend den Anforderungen, die an das Hydrogel gestellt werden, können jedoch auch wesentlich höhere Mengen, beispielsweise bis zu 95 Mol-% der Monomere b verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Copolymeren kann nach einem der üblichen Polymerisationsverfahren für hydrophile Monomere entweder der Lösungspolymerisation z. B. in Wasser oder einem polaren Lösungsmittel oder als inverse Emulsions- bzw. Suspensionspolymerisation mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel als die kohärente Phase und wäßrigen Monomertröpfchen als disperse Phase erfolgen. In den Beispielen wurde die Lösungspolymerisation in Wasser angewendet. Die Polymerisation wird nach einem radikalisch initiierten Mechanismus mit Hilfe von wasserlöslichen oder monomerlöslichen Radikalinitiatoren, vorzugsweise mit Hilfe von Azobisisobutyronitril (AIBN), geführt. Eine Initiierung der Polymerisation mit Hilfe von ionisierender Strahlung bzw. mit Hilfe von UV-Strahlung und in Gegenwart von photosensitiven Initiatoren ist ebenso möglich.
Die erfindungsgemäßen Copolymeren können während der Polymerisation vernetzt werden. Als Vernetzer können alle bei der Hydrogelherstellung üblichen, difunktionelle und mehrfunktionelle Vinylgruppen bzw. (Meth)Acrylatgruppen enthaltende Monomeren eingesetzt werden. Als Beispiel für difunktionelle Vernetzer werden Ethylenglycoldimethacrylat (EGDMA), Diethylenglycoldimethacrylat (DEGDMA), Methylenbisacrylamid (MBA), als Beispiel für einen trifunktionellen Vernetzer Trisacryloyl-hexahydroxy-s-Triazin und als Beispiel für einen tetrafunktionellen Vernetzer Terephthalylidentetra-Acrylamid genannt. Auch andere Arten der Vernetzung, beispielsweise Strahlenvernetzung, sind möglich. Für den Fall der Herstellung von unvernetzten Copolymeren ist es möglich, diese gegebenenfalls auch nachträglich zu vernetzen, beispielsweise durch ionotrope Vernetzung über die Carboxylgruppen mit Hilfe mehrwertiger Metallionen, wie z. B. Ca2+, Mg2+, Fe3+, Al3+.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Copolymeren verwendeten Acrylamidocarbonsäuren können beispielsweise aus Acrylnitril und den entsprechenden ungesättigten Carbonsäuren mit Hilfe von Schwefelsäure nach dem Ritter-Reaktionsmechanismus hergestellt werden (EP-A 2 75 470). Sie sind auch kommerziell erhältlich.
Außer durch ihre hohe Wasserabsorptionskapazität zeichnen sich die erfindungsgemäßen Copolymere dadurch aus, daß die Carboxylgruppe durch die Alkylgruppe Q in Formel II als sogenannter "spacer" von der Polymerhauptkette getrennt ist und dadurch leichter für physikalische und chemische Wechselwirkungen zugänglich ist. Als physikalische Wechselwirkung sollte hier vor allem die für Hydrogelanwendungen wichtige "Orientierung" der Geloberfläche mit polaren, ionischen Gruppen nach außen, bzw. mit hydrophoben Gruppen nach außen, je nach der physikalischen Natur des umgebenden Mediums, angeführt werden. Unter den chemischen Wechselwirkungen, die durch die "Spacerbindung" begünstigt werden und die einen weiteren Vorteil der erfindungsgemäßen Copolymeren darstellen, sind ihr leichterer Einstieg in polymer-analoge Reaktionen z. B. Veresterungen, Amidierungen, Imidierungen und andere zu nennen. Diese Eigenschaft spielt eine zentrale Rolle beim Einsatz der Hydrogele in der Pharmazie für die konvalente Bindung von controlled-release-Wirkstoffen bzw. in der Biotechnologie für eine kovalente Bindung von Enzymen. Ebenso ist dies bei der Modifizierung von Hydrogelen für ihren Einsatz in der Membrantechnologie wesentlich.
In den folgenden Beispielen wurden folgende Abkürzungen für die Ausgangssubstanzen verwendet.
HEMA = Hydroxyethylmethacrylat
EGDMA = Ethylenglycoldimethacrylat
AHE-Na = Na-Salz der Acrylamidohydroxyessigsäure
AUS-Na = Na-Salz der Acrylamidoundecansäure
AMB-Na = Na-Salz der Acrylamidobuttersäure
Beispiel 1a
Ein Gemisch aus 22,5 g HEMA (Fa. Fluka, Gehalt ca. 95%; Kp= 205-208°C; d²⁰=1,071; nD²⁰=1,453), 10,7 g AHE-Na (Chemie Linz, 30%ige wäßrige Lösung), 0,038 g EGDMA (Fa. Riedel de Haen AG, Gehalt ca. 98%; nD²⁰=1,455) und 13,2 g dest. Wasser wurde in einem Glasreaktor eingebracht und durch Durchblasen von Stickstoff vom gelösten Sauerstoff befreit. Anschließend wurde die Monomerenlösung mit 50 mg (NH₄)₂S₂O₈ und 100 mg Na₂S₂O₅, gelöst in je 5 ml H₂O, initiiert und bei 60°C während 24 Stunden polymerisiert. Anschließend wurde das 50%ige Hydrogel aus dem Reaktor entfernt und die Wasserabsorptionskapazität (EWC "equilibrium water content" bestimmt. Dazu wurde ein kreisförmiger Probekörper von 13 mm Durchmesser und 3 mm Dicke bis zum Gleichgewichtszustand in Wasser gequollen. Die Absorptionskapazität (EWC in Gew.-% Wasser) entspricht der Gewichtsdifferenz zwischen gequollenem und ungequollenem Probekörper, bezogen auf den gequollenen Probekörper.
Beispiel 1b-1d
Analog zu Beispiel 1a wurde ein Hydrogel hergestellt, wobei jedoch unterschiedliche Mengen an HEMA, AHE-Na und H₂O eingesetzt wurden. Die verwendeten Mengen und die Absorptionskapazität (EWC) der erhaltenen Hydrogele sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Beispiel 2a
Ein Gemisch aus 22,5 g HEMA, 10,7 g AUS-Na (Chemie Linz, 50%ige wäßrige Lösung), 0,038 g EGDMA und 17,5 g dest. Wasser wurde in einen Glasreaktor eingebracht und durch Durchblasen von Stickstoff vom gelösten Sauerstoff befreit. Anschließend wurde die Monomerenlösung mit 50 mg (NH₄)₂S₂O₈ und 100 mg Na₂S₂O₅, gelöst in je 2,5 ml H₂O, initiiert und bei 60°C während 24 Stunden polymerisiert. Anschließend wurde das 50%ige Hydrogel aus dem Reaktor entfernt und die Absorptionskapazität bestimmt.
Beispiel 2b-2f
Analog zu Beispiel 2a wurde ein Hydrogel hergestellt, wobei jedoch unterschiedliche Mengen an HEMA, AUS-Na und H₂O eingesetzt wurden. Die verwendeten Mengen und die Absorptionskapazität (EWC) der erhaltenen Hydrogele sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Beispiel 3a
Ein Gemisch aus 22,5 g HEMA, 7,4 g AMB-Na (Chemie Linz, 30%ige wäßrige Lösung), 0,038 g EGDMA und 17,5 g dest. Wasser wurde in einen Glasreaktor eingebracht und durch Durchblasen von Stickstoff vom gelösten Sauerstoff befreit. Anschließend wurde die Monomerenlösung mit 50 mg (NH₄)₂S₂O₈ und 100 mg Na₂S₂O₅, gelöst in jeweils 2,5 ml H₂O, initiiert und bei 60°C während 24 Stunden polymerisiert. Anschließend wurde das 50%ige Hydrogel aus dem Reaktor entfernt und die Absorptionskapazität bestimmt.
Beispiel 3b-3g
Analog zu Beispiel 3a wurde ein Hydrogel hergestellt, wobei jedoch unterschiedliche Mengen an HEMA, AMB-Na und H₂O eingesetzt wurden. Die verwendeten Mengen und die Absorptionskapazität (EWC) der erhaltenen Hydrogele sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3

Claims (6)

1. Copolymere, die im wesentlichen aus den Monomeren
  • a) Hydroxyethyl(meth)acrylat der Formel I CH₂=C(R)-CO-O-CH₂-CH₂-OH (I)und
  • b) Acrylamidocarbonsäuren der Formel II CH₂=CH-CO-NH-Q-COOX (II)
aufgebaut sind, worin
R ein H oder einen CH₃-Rest,
X einen Alkali- oder Ammoniumrest oder einen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und
Q einen zweiwertigen, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen
bedeuten, wobei die Copolymere vernetzt oder unvernetzt sein können.
2. Copolymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q im Monomer b gemäß Formel II einen Alkylrest mit 4 bis 10 C-Atomen bedeutet.
3. Copolymer gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer b Acrylamidomethylbuttersäure der Formel CH₂=CH -CO-NH-C(CH₃)₂-CH₂-COOH ist.
4. Copolymer gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer b Acrylamidoundecansäure der Formel CH₂=CH-CO -NH-CH(CH₃)-(CH₂)₈-COOH ist.
5. Copolymer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer b Acrylamidohydroxyessigsäure der Formel CH₂=CH -CO-NH-CH(OH)-COOH ist.
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