DD249274B5 - Verfahren zur herstellung von adsorberpolymeren fuer die haemoperfusion - Google Patents
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Description
Die Verfahren derSynthesen der Ausgangspolymeren und die Verfahren derEinführung der Chlormethylgruppen sind bekannt. Bei den aromatischen Polymeren, die als Basis für die Adsorber dienen, handelt es sich um Produkte, die durch Perlpolymerisation eines Gemisches aus einem oder mehreren Monovinylverbindungen, einer oder mehrerer Polyvinylverbindungen mit oder ohne Zusatz einer oder mehrerer kopolymerisierbarer polarer Vinylverbindungen und mit oder ohne Zusatz von Inertstoffen hergestellt werden. Als verwendbare Monovinylverbindungen seien beispielsweise genannt: Styren, substituierte Styrene und Viny !naphthalin. Bevorzugte Polyvinylverbindungen sind Diviny !benzene und Tri vinyl benzene. Technische Bedeutung erlangten vorwiegend vernetzte Styrene ζ. B. auf der Basis von Styren und DivinyIbenzen gegebenenfalls unter Zusatz weiterer polarer Monomerer, wie Acrylsäureester und Acrylnitril und/oder fällenden bzw. quellenden Inertmitteln wie z. B. aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffe. Zur Erzielung optimaler Adsorberpolymerer wird von einem Kopolymeren ausgegangen, das erfindungsgemäß einen Divinylbenzengehalt von 2 bis8Ma.-% besitzt. Die Einführung der Chlormethylgruppen in solche Polymere ist in bekannter Weise mit Chlormethylierungsmitteln wie Monochlordimethylether, Dichlordimethylether, Gemischen aus Formaldehyd bzw. Formaldehyd liefernden Substanzen und Chlorwasserstoff bzw. bei weiterem Zusatz von Methanol und einem Chlorspender wie SOCI2, CISO3H und SO2CI2 möglich. Gemische aus Methylal und einem Chlorspender sind ebenfalls einsetzbar.
Ein nach solch einem Chlormethylierungsverfahren substituiertes Polymeres wird nach Entfernung von überschüssigem Chlormethylierungsmittel durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, auch großtechnisch zur Herstellung von für den technischen Einsatz geeigneten Anionenaustauschern mit einem geeigneten Amin aminiert. Setzt man ein solches methanolfeuchtes Chlormethylat zur Nachvernetzung in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und in Gegenwart eines Inertmittels, z. B. Dichlorethan, bei erhöhter Temperatur um, so erhält man zwar nachvernetzte Polymere, die aber hinsichtlich ihrer Porosität und Oberfläche nicht den Anforderungen an einen Polymeradsorber zum Einsatz in der Hämoperfusion entsprechen. Die erhaltenen nachvernetzten Polymeren weisen Oberflächen zwischen 50—600m2/g auf. Ein technisches Chlormethylat läßt sich aber überraschenderweise erfindungsgemäß dann in einem hochwirksamen Adsorber durch Nachvernetzung überführen, wenn vor der Zugabe des Friedel-Crafts-Katalysators und vor der notwendigen Temperaturerhöhung eine Entfernung des als Waschmittel des technischen Chlormethylates verwendeten Lösungsmittels, ζ B. Methanol auf Werte < 5 Ma.-% erfolgt, indem das Lösungsmittel entweder durch Trocknung oder durch Verdrängung mit einem Chlorkohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlorethan oder Tetrachloräthan, entfernt wird.
Das, wie oben beschrieben, weitgehend I ösu ngsmittelf rei e chi о rmethy !gruppen haltige Ausgangspolymere wird, wenn nötig, in einer weiteren Menge eines halogenhaltigen Kohlenwasserstoffs, wie z.B. Dichlorethan oder Tetrachloräthan, gequollen, ein Friedel-Crafts-Katalysator wie Eisendreichlorid, Zinntetrachlorid oder Alum iniumtrichlorid zugesetzt und die N ach vernetzung bei gleichzeitiger Porositätsbildung bei Temperaturen größer 75°C herbeigeführt.
Die Quellung des chlormethylgruppenhaltigen Polymeren in inertem Chlorkohlenwasserstoff ist im allgemeinen nach 1 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur ausreichend, wobei die Art des Inert mittels und das Verhältnis des Polymeren zum Inert mittel von entscheidendem Einfluß auf die Porosität und damit auf die Endprodukteigenschaften sind. Nach dfem erfindungsgemäßen Verfahren haben sich als Inertmittel Dichlorethan und Tetrachloräthan besonders bewährt. Andere Inertmittel sind jedoch nicht ausgeschlossen. Das Verhältnis Polymeres zu Inertmittel kann von der Unterschußquellung, gerade noch rührbar, bis zur Überschußquellung bei sehr guter Rührfähigkeit variiert werden. Die Quellbarkeit ist vom Chlormethylierungsgrad und der Ausgangsvernetzung abhängig.
Die Katalysatorkonzentration kann in weiten Grenzen variiert werden und beeinflußt ebenfalls die Endprodukteigenschaften. So hat eine unvollständige Nachvernetzung einen negativen Einfluß auf die Porositätsbildung. Erfindungsgemäß ist der Katalysatoranteil auf mindestens 20Ma.-%, bezogen auf Polymeres, und der Chlormethylierungsgrad mindestens 0,4, vorzugsweise jedoch 0,7, zu wählen. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeiten sind ebenfalls von Einfluß und die Endprodukteigenschaften, wobei Temperaturen zwischen 75 bis 12O0C und Reaktionszeiten von 2 bis 20h günstige Reaktionsparameter sind. Eine stufenweise Aufheizung von je 30 bis 60 Minuten über 40, 50, 60, 70 und 80cC hat sich für die Strukturbildung als vorteilhaft erwiesen. Nach Abschluß der Reaktion muß das Produkt vom Chlorkohlenwasserstoff befreit und hydrophiliert werden. Dazu hat sich eine Waschung mit Methanol besonders bewährt.
Die Synthese der Adsorberpolymeren nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bietet folgende Vorteile: entgegen dem Stand der Technik, bei dem technisch schwer zugängliche Ausgangsstoffe z. B. bifu η ktionel Ie Verbindungen zur N ach vernetzung und niedrig vernetzte Ausgangspolymere eingesetzt werden, die bei der Nachvernetzung zu Adsorbentien mit nicht optimalen Adsorptionskapazitäten je Volumeneinheit führen, werden jetzt technisch g ut zugä ng I ichech Io rmethy I ierte Poly mere eingesetzt, die verbesserte Adsorptionskapazitäten, bezogen auf die Volumeneinheit, liefern. Dadurch werden nur etwa ein Drittel des Friedel-Crafts-Katalysators gegenüber dem Stand benötigt. Durch die geringere QuelIung der Ausgangspolymeren ist weiterhin eine Inertmitteleinsparung bis zu etwa 50% möglich.
Die erfindungsgemäß hergestellten Adsorberpolymere weisen wesentlich höhere Oberflächen und damit Adsorptionskapazitäten, als die vergleichbaren kommerziellen Produkte, auf. Die Pharmakaadsorption konnte gegenüber herkömmlichen, für die Hämoperfusion eingesetzten Adsorberpolymeren bis um etwa 60% erhöht werden. Die Produkte zeichnen sich durch eine gute Hydrophilie aus und sind nach Trocknungs- oder Waschprozessen gut und direkt mit Wasser wieder benetzbar.
Zur Verbesserung der Blutverträglichkeit ist es möglich, noch vorhandene Chlormethylgruppen alkalisch zu verseifen oder mit Polyolen bzw. Polyethylenglykolen zu verethern.
Vor dem Einsatz zur Hämoperfusion werden die Adsorberpolymere konditioniert. Hierzu sind ein weiterer Reinigungsschritt, gekennzeichnet durch Waschprozesse mit organischen Lösungsmitteln wie Tetra, Aceton, Methanol, Toluen und Wasser, sowie ein Beschichtungsschritt mit z.B. Poly-(2-hydroxyethylenmethacrylat), Celluloseacetat, Kollodium oder Albumin zur besseren Blutkompatibilität und ein Sterilisationsschritt notwendig.
In einem Sulfierkolben, ausgerüstet mit Thermometer, Rückflußkühlerund Rührerwerden 100g eines chlormethylierten 3,5% vernetzten Styren-Divinylbenzen-Kopolymeren mit einem Chlorwert von 19,3% mit 275g Dichiorethan versetzt, 2 h bei Raumtemperatur gequollen und danach mit 65g Aluminiumtrichlorid versetzt. Danach wird je eine Stunde bei 40, 50, 60 und 700C und 20 h bei 83-85°C gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser hydrolysiert, mit Methanol und wieder mit Wasser gewaschen.
Das Produkt besitzt folgende Kennwerte:
Oberfläche: 1080m2/g
Wassergehalt: 48,5%
Oberfläche je Volumeneinheit feuchter Adsorber: 312m2/ml
Analog Beispiel 1 werden 100g des gleichen chlormethylierten 3,5% vernetzten Styren-Divinylbenzen-Kopolymeren mit 320g Tetrachloräthan versetzt, 4h bei Raumtemperatur gequollen und danach mit 15ml Zinntetrachlorid versetzt und je eine Stunde bei 60,70, 80, 900C und weitere 10h bei 1050C gerührt. Das erkaltete Produkt wird abgetrennt und mit Methanol, Methanol-Wasser 50:50 und Wasser gewaschen
Das Produkt weist folgende Kennwerte auf:
Oberfläche: 1155m2/g
Wassergehalt: 41,2%
Oberfläche je Volumeneinheit feuchter Adsorber: 460m2/ml.
In einem Sulfierkolben gleicher Ausstattung, wie in Beispiel 1, werden 550g 3,5% vernetztes chlormethyliertes Styren-Divinylbenzen-Kopolymeres mit einem Chlorwert von 18,3% eingetragen und mit 1 650g Dichiorethan versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 200ml Zinntetrachlorid dosiert und je eine Stunde bei 40, 50, 60, 7O0C und 15h bei 83-850C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt und mit Methanol, Methanol-Wasser 50:50 und Wasser gewaschen.
Das Produkt wurde, wie folgt, analysiert:
Oberfläche: 1 361 m2/g
Wassergehalt: 41,9%
Oberfläche je Volumeneinheit feuchter Adsorber: 573 m2/ml.
Ein nach diesem Beispiel hergestelltes Adsorberpolymeres wurde mit Aceton und 600C heißem Wasser gewaschen und einem Pharmakaadsorptionstest unterzogen. Ein Vergleich mit anderen bei der Hämoperfusion eingesetzten Adsorbentien zeigt die folgende Zusammenstellung:
Tabelle 1: Pharmakaadsorption nach 2h Kontaktzeit
| Adsorber- | Imipramin | Talinolol | Atropinsulfat | Gluthalimid | Dihydropyri- |
| typ | din | ||||
| (mg/ml) | (mg/ml) | (mg/ml) | (mg/ml) | (mg/ml) | |
| Hemoresin | 10,3 | 9,4 | 7,1 | 8,4 | 7,8 |
| WofatitUH91 | 9,3 | 3,8 | 4,1 | 11,9 | 6,6 |
| Beispiel 3 | |||||
| (erfindungs | 12,9 | 9,05 | 11,0 | 12,7 | 12,2 |
| gemäß) |
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von hochporösen, zur Hämoperfusion einsetzbaren Adsorberpolymeren auf der Basis von vernetzten aromatischen Polymeren, gekennzeichnet dadurch, daß technische chlormethylgruppenhaltige lösungsmittelfreie Divinylbenzen vernetzte Polystyrene in Gegenwart von quellenden Inertmitteln, vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffen und Friedel-Crafts-Katalysatoren nachvernetzt und anschließend vom Inertmittel befreit werden, wobei der Vernetzeranteil, bezogen auf Divinylbenzen, 2 bis 8 Ma.-% und der Substitutionsgrad an Chlormethylgruppen größer 0,4 beträgt und Produkte erhalten werden, die Oberflächen größer 800m2/g und größer 300m2/ml wasserfeuchten Adsorberpolymeren besitzen, deren mögliche, noch vorhandene Restchlormethylgruppen gegebenenfalls alkalisch verseift oder mit Polyolen bzw. Polyethylenglykolen veräthert werden, und vor dem Einsatz in der Hämoperfusion gereinigt, beschichtet und sterilisiert werden.Anwendungsgebiet der ErfindungBei der Behandlung von Patienten mit Funktionsausfall oder Funktionseinschränkung der Nieren, akuter Intoxikation, Funktionsausfall der Leber einschließlich des hepatorenolen Syndroms ist es möglich, das Blut von Schadstoffen, wie Giften und harnpflichtigen Substanzen, zu befreien. Diese Aufgabe ist durch Einsatz von Adsorberpolymeren mittels Hämoperfusion lösbar.Charakteristik der bekannten technischen LösungenAdsorberpolymere werden im allgemeinen durch Suspensionspolymerisation von Monomeren mit einem Vernetzungsmittel in Gegenwart inerter Stoffe hergestellt. Die Inertstoffe werden nach der Polymerisation wieder aus dem Polymeren entfernt und sind im Verein mit dem Vernetzer für den Grad der Porosität verantwortlich. Als verwendbare Inertmittel seien beispielsweise genannt aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ester, Ketone und lösliche Polymere. Nach diesem Prinzip ist die Porosität steuerbar, jedoch lassen sich Oberflächenwerte und Adsorptionskapazitäten bestimmter Adsorptionskohlen nicht erreichen (J.Seidl, Chem. prumysl 25 [50], 416—419). Weitere Syntheseprinzipien beschreiben daher andere Wege, um zu noch poröseren Adsorbentien mit verbesserten Adsorptionseigenschaften zu kommen. Das Prinzip der Nachvernetzung von Polymeren wird hierbei als Lösungsweg offenbart. In der US-PS 4.191.813 wird die nachträgliche Vernetzung von niedrig vernetzten Vinylbenzylchloridkopolymeren in Gegenwart von quellenden Inermitteln durch Friedel-Crafts-Katalysatoren beschrieben.Die US-PS 4.263.407 legt den Weg über gering vernetzte makroretikulare aromatische Polymere durch Nachvernetzung dar. Hierzu wird das Polymere in einem inerten Quellmittel, welches den Vernetzer in Form von polyfunktionellen Alkylierungs-, Acylierungs- oder Schwefelhalogeniden enthält, gequollen und in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren nachvernetzt. Davankov(Angew. Makromolekulare Chemie 91 [1980], 127-142, DD-PS 85.644) und DD-PS 125.824 beschreiben das gleiche Prinzip am Polystyren bzw. am Styren-Divinylbenzen-Kopolymeren bis 1 Mol-% Vernetzung. Neben polyfunktionellen Alkylierungs- und Acylierungsmitteln werden Monochloridmethylether eingesetzt. Die zitierten Verfahren besitzen Nachteile, die darin bestehen, daß bei der Synthese von Adsorberpolymeren mittels Nachvernetzung zum Teil technisch schwer zugängliche Ausgangsstoffe, wie das eingesetzte Vinylbenzylchlorid, die polyfunktionellen Vernetzer oder Polymere, die bis 1 Mol-% Divinylbenzenvernetzung enthalten, eingesetzt werden müssen. Für die Hämoperfusion werden bisher Adsorberpolymere eingesetzt, die nach Verfahren der Kopolymerisation von Vernetzungsmitteln in hohen Konzentrationen in Gegenwart von Inertmitteln hergestellt werden. Wie noch gezeigt wird, sind diese Produkte denen des erfindungsgemäßen Verfahrens in den Adsorptionskapazitäten eindeutig unterlegen.Ziel der ErfindungDas Ziel der Erfindung ist ein möglichst einfaches Verfahren zur Herstellung von Adsorbentien mit hoher Oberfläche und verbesserten adsorptiven Eigenschaften bei der Hämoperfusion.Darlegung des Wesens der ErfindungDie Aufgabe der Erfindung bestand darin, auf der Basis von technischen Vor- und Zwischenprodukten ein Verfahren zu entwickeln, welches der Zielstellung der Erfindung entspricht.Es wurde nun gefunden, daß man Adsorbentien mit entsprechend großer Oberfläche (>800m2/g) und verbesserten adsorptiven Eigenschaften für Pharmaka, Blutgiften und harnpflichtigen Substanzen herstellen kann, wenn man technische chlormethylgruppenhaltige Polymere, vorzugsweise Styren-Divinylbenzen-Kopolymere in Gegenwart von quellenden Inermitteln nachvernetzt, wobei der Vernetzungsgrad 2 bis 8Ma.-% an Divinylbenzen beträgt und der Substitutionsgrad an Chlormethylgruppen größer 0,4 (11,5% Cl), vorzugsweise 0,7 (17,8% Cl) ist.
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