DE2517511A1 - Mischpolymerisate auf der basis n-substituierter acrylamide, n-substituierter methacrylamide und n,n-disubstituierter acrylamide sowie ihr herstellungsverfahren - Google Patents

Mischpolymerisate auf der basis n-substituierter acrylamide, n-substituierter methacrylamide und n,n-disubstituierter acrylamide sowie ihr herstellungsverfahren

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DE2517511A1 DE19752517511 DE2517511A DE2517511A1 DE 2517511 A1 DE2517511 A1 DE 2517511A1 DE 19752517511 DE19752517511 DE 19752517511 DE 2517511 A DE2517511 A DE 2517511A DE 2517511 A1 DE2517511 A1 DE 2517511A1
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Jaroslav Prof Kalal
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide

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Description

Patentanwälte Di1. -Ing. R. B E E T Z sen. Dipl.-lng. K. LAMPRECHT Dr.-lng. R. B E E T Z jr.
8 München 22, steinsdorfstr. 10 Tel. (O89) 2272O1 /227244/295Θ1Ο
Telegr. Allpatent München Telex 522O48
233-24.O73P
21. 4. 1975
Ceskoslovenska. akademie ved, PRAG - CSSR
Mischpolymerisate auf der Basis N-substituierter Acrylamide, N-substituierter Methacrylamide und Ν,Ν-disubstituierter Acrylamide sowie ihr Herstellungsverfahren
Die Erfindung betrifft Mischpolymerisate auf der Basis von N-substituierten Acrylamiden, N-substituierten Methacrylamiden und Ν,Ν-disubstituierten Acrylamiden sowie ihr Herstellungsverfahren, deren Bildung unter Bedingungen erfolgt, unter denen es zu einer Phasentrennung kommt. Das resultierende Mischpolymerisat enthält reaktive Gruppen und dient als Zwischenprodukt bzw. Ausgangsmaterial zur Herstellung von am
233-(S 8627)-SPE
509846/0954
Polymerisat gebundenen biologisch aktiven Stoffen (Enzymen, Hormonen, Arzneimitteln o. dgl.). Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht, wenn die Polymerisation in Gegenwart einer Divinyl-Verbindung durchgeführt wird, die Herstellung poröser Polymerisate, die als Separationsbarrieren (Membranen) oder Füllkörper für die Gel- oder Affinitätschromatographie geeignet sind.
Lösliche Homopolymerisate und Mischpolymerisate von N-monosubstituierten Methacrylamiden, N-monosubstituierten Acrylamiden, Ν,Ν-disubstituierten Acrylamiden sowie auch ihre Mischpolymerisate, die beispielsweise als Blutplasma-Ersatzstoffe verwendbar sind, sind bereits angegeben worden (vgl. die CS-Anmeldung PV 3992-70 und die CS-PS 159 937 bzw. die US CIP Ser.No. 45 3082, US Ser.No. 335 748 und die US Div. Ser.No. 46 4033). Für derartige Anwendungen wie auch für die technologische Verwendung ist die Molekülgrößenverteilung bzw. die Molekulargewichtsverteilung des Polymerisats eine der wichtigsten Eigenschaften. Die bisherigen Herstellungsverfahren der oben genannten Polymerisate beruhen auf der Polymerisation bzw. Mischpolymerisation in Lösung mit nachfolgender Abtrennung des Polymerisats im Überschuß eines Fällungsmittels. Eine geeignete Molekulargewichtsverteilung wurde dann durch nochmalige Auflösung des separierten Polymerisats und fraktionierte Fällung erreicht. Dieses für kleine Mengen geeignete Verfahren ist für die Herstellung großer Polymerisatmengen jedoch ungeeignet.
S09846/0954
mm "Z ^
Werden als Mischpolymerisationskomponente Divinyl-Verbindungen verwendet, so entsteht ein dreidimensionales Polymerisat, das in der Medizin oder bei Trennprozessen (vgl. die CS-PS 147 113, 147 152, 149 376, den CS-Erfinderschein 154 bzw. die US CIP No. 314 213, 363 153, 28l 283 und 235 ^27) anwendbar ist.
Die Verwendung von Mischpolymerisaten auf der Basis von Acrylamiden zur Bodenstabilisierung ist in der US-PS 2 8OI beschrieben; die US-PS 2 827 397 bezieht sich auf die Verwendung dieser Mischpolymerisate zur Imprägnierung von Betonoder Ziegeloberflächen; Mischpolymerisate des N-Methylolacrylamids sind in der US-PS 2 68O 110 beschrieben; die Herstellung von Polymerisaten auf der Basis von N-3-Hydroxyalkylacrylamiden geht aus der US-PS 3 531 525 hervor; Mischpolymerisate, die die N-Methylcarbamy!gruppierung enthalten, beschreibt die US-PS 3 314 909.
Ein Nachteil der Verfahren, bei denen die Mischpolymerisation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, liegt darin, daß es zur Entstehung homogen vernetzter Gele kommt, deren Transporteigenschaften lediglich über den Gehalt an divinylischer Komponente, d. h. durch die Vernetzungsdichte des resultierenden Polymerisats, verändert werden können. Dieser Umstand ist sowohl bei der Verwendung der angeführten Materialien in der Medizin, wo der Transport von Metaboliten nicht in breiterem Ausmaß modifiziert werden kann, als auch bei Trennprozessen durch Membranen und auch in der Chromatographie sehr ungünstig, da das Ausmaß des Stoffdurchgangs auf
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Substanzen mit niedrigem Grenzmolekulargewicht beschränkt wird.
Ein weiteres Problem bei der Lösungs-Mischpolymerisation dieser Substanzen ist die minimale Ausbeute bei der Mischpolymerisation von N-substituierten Methacrylamiden bzw. Acrylamiden mit Comonomeren, die aktivierende Gruppen tragen, beispielsweise mit Nitrophenylestern des Methacryloyl(glycyl) -glycins, wobei η = 0 bis 4 ist. Aus diesem Grund könnten sowohl lösliche als auch dreidimensionale aktivierte Mischpolymerisate, die zur Bindung biologisch aktiver Stoffe befähigt sind, nach den bisher bekannten Verfahren nicht hergestellt werden.
Diese Eigenschaften besitzen Mischpolymerisate auf der Basis von N-substituierten Acrylamiden, N-substituierten Methacrylamiden und Ν,Ν-Dialkylacrylamiden der allgemeinen Formel A als Grundmonomeren:
2-C- (A),
CO
R2 R3
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wobei die Abkürzungen bedeuten:
R1 H oder CH3;
1*2 Alkyl oder Alkoxyalkyl mit 1-6 C-Atomen und 0-3 OH-Gruppen in der Kette;
R, H oder R3, wenn R. K bedeutet, und H, wenn R OH-, darstellt, in einer Menge von 39,9 - 99»9 Mol -%
mit 0,1 - 50 MoI-? eines Comonomeren X und O - 60 % eines Comonomeren Z, wobei X Moleküleinheiten bezeichnet, die durch Anpolymerisieren von Substanzen der allgemeinen Formel
C - CO —ί— NH - CH2 - CO —]— NH - CH2 - COOR , I η
in der
H oder Methyl,
Rc- einen Rest von p-Nitrophenol, 2,3,5-Trichlorphenol, 8-Hydroxychinolin, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid bedeuten und
η die Zahlen 0-4 darstellt,
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H0C = C - CO - NH ζ— CH„ —) COOR1-
2I 2X5
mit χ von 2-10 oder
= C - CO - 0 - CH2 - CH2 - 0 -Π )V-NHCOCH
= C - CO - NH -(A J)- NHCOCH3
mit obiger Bedeutung der Substituenten entstanden sind und
Z Moleküleinheiten bezeichnet, die durch Anpolymerisieren von Diviny!verbindungen entstanden sind.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Divinylverbindungen sind etwa: Bis-acrylamide, Bis-methacrylamide, Bisacrylate, Äthylenglycoldimethacrylat, Diäthylenglycoldimethacrylat, 1 ,iJ-Cyclohexyldimethyldimethacrylat, 1,6-Hexamethylen-bis-
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acrylamid, 1,6-Hexamethylendimethacrylat, Ν,Ν-Methylen-bisacrylamid, NjN-Äthylen-bis-methacrylamid, Tetraäthylenglycoldiacrylat, Tetraäthylenglycoldimethacrylat, Tetramethylendiacrylat, !,ljl-Trimethyloläthan-trimethacrylat, 1,1,1-Trimethylolpropantriacrylat, 1,1,1-Trimethylolpropan-trimethylacrylat, Diisopropylenglycoldimethacrylat, Äthylidendiacrylat, Äthylidendimethacrylat, Divinylsulfon oder Triacryloylperhydrotriazin.
Ein Teil des Grundmonomeren im Mischpolymerisat kann durch ein die CH2 = C^C -Gruppe enthaltendes Monomere ersetzt werden, beispielsweise durch 2-Hydroxyäthylmethacrylat, Diglycolmonomethacrylat, Triglycolmonomethacrylat, Acrylnitril, Methacrylnitril, Ν,Ν-disubstituierte Methacrylamide, Methacrylsäureester, Methacryl- und Acrylsäure, Diäthylaminoäthylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon o. dgl. Die Mischpolymerisate können vorteilhaft durch Mischpolymerisation von N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid als Grundmonomere mit
CH0 = C - CO - (NH CH0CO) - NH CH
(Komponente X, wobei die Substituenten die oben erwähnte Bedeutung haben) entweder in Abwesenheit der Komponente Z oder mit Methylen-bis-acrylamid oder Äthylendimethacrylat als Komponente Z hergestellt werden.
Es ist für die Erfindung charakteristisch, daß das re-
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sultierende Mischpolymerisat Einheiten mit reaktiven Gruppen enthält, die zur Bindung biologisch aktiver Substanzen befähigt sind.
Wie aus der Struktur der obigen Verbindungen hervorgeht, kann durch Wahl von η bzw. χ eine Änderung des Abstands der aktiven Gruppe von der Polymerisatoberfläche erreicht werden und dadurch sowohl die Leichtigkeit der Bindung der aktiven Gruppe an die biologisch aktive Substanz als auch die Reaktivität der gebundenen biologisch aktiven Substanz beeinflussen.
Die Reaktion der biologisch aktiven Substanz kann allerdings auch mit dem aktiven monomeren Stoff durchgeführt werden, wodurch beispielsweise Pharmazeutika oder Substrate in monomerer Form herstellbar sind, die im Verlauf der Mischpolymerisation in das zur Anwendung vorgesehene Endprodukt eingeführt werden.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren der Mischpolymerisate beruht darauf, daß das Monomerengemisch in Gegenwart eines Polymerisationsinitiators in 2 - 75^-iger Lösung eines niedermolekularen Stoffes (Fällungsmittels) bei einer Temperatur von -10 bis 100 0C radikalisch polymerisiert, wobei der Wechselwirkungsparameter Polymerisat-niedermolekulare Substanz über 0,6 beträgt.
Das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Mischpolymerisate beruht ferner darauf, daß die Polymerisation in Gegenwart von 0 - 60 Μοί-ί, vorteilhaft bis zu 50 Mol-?,
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einer Divinylverbindung wie ζ. B. Bis-methacrylaten, Bisacrylaten, Bis-acrylamiden, Bis-methacrylamiden o. dgl. durchgeführt wird.
Die Polymerisation oder Mischpolymerisation kann dabei in öliger oder wäßriger Suspension vorgenommen werden.
Wenn die Polymerisation oder Mischpolymerisation in Suspension durchgeführt wird (vgl. CS-Erfinderschein 131 449, CS-PS 148 828 (US CIP Ser.No. 359 185) oder CS-Erfinderschein 150 819 (US CIP Ser.No. 281 288)), so gilt diese Bedingung für die Zusammensetzung der suspendierten Monomerentröpfchen.
Im Falle der Mischpolymerisation von N-substituierten Methacrylamiden bzw. Acrylamiden in Abwesenheit einer Divinylverbindung scheidet sich das Polymerisat während des ganzen Polymerisationsverlaufes aus. Das resultierende Polymerisat besitzt eine enge Molekulargewichtsverteilung, so daß es für Bindung biologisch aktiver Substanzen als polymeres Arzneimittel verwendet werden kann.
Wenn die Mischpolymerisation in Gegenwart einer Divinylverbindung durchgeführt wird, entstehen je nach dem Verhältnis der Ausgangskomponenten dreidimensional vernetzte heterogene Polymerisate oder Mischpolymerisate, deren Porosität in weitem Bereich durch Änderung des Verhältnisses der mischpolymerisierten Stoffe oder durch Änderung des Verhältnisses von niedermolekularer Verbindung (Fällungsmittel) zum Monomerengemisch verändert werden kann. Auf diese Weise sind Polymerisate
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für verschiedenartige Verwendungszwecke herstellbar, beispielsweise Polymerisate für Implantationen, die entsprechend verschieden stark und mit unterschiedlicher Geschwindigkeit von neu gebildetem Gewebe durchwachsen werden können, oder Separationsbarrieren j durch Polymerisation zwischen zwei durch eine Distanzeinlage getrennten Platten lassen sich beispielsweise Membranen herstellen.
Füllkörper für Chromatographiezwecke sind durch Desintegration von in geeigneter Weise getrocknetem (beispielsweise lyophilisiertem) Polymerisat erhältlich, das durch das erfindungsgemäße Verfahren oder durch Polymerisation in Suspension (vgl. etwa die CS-PS 131 449, CS-PS 148 828, den CS-Erfinderschein 150 819) erhalten wird.
In allen genannten Fällen ist das Grundmonomere N-Alkylmethacrylamid, N-Alkylacrylamid oder Ν,Ν-Dialkylacrylamid, wobei die Alkylgruppe 1-6 C-Atome mit 0 - 3 OH-Gruppen aufweist bzw. besteht aus Kombinationen der oben angeführten Monomeren.
Ein Teil des Grundmonomeren, vorteilhaft bis zu einer Menge von 25 Mol-%, kann durch andere Comonomere ersetzt sein, die die Gruppe CH3 = C C^ enthalten, beispielsweise durch 2-Hydroxyäthylmethacrylat, Diglycolmonomethacrylat, Trxglycolmonomethacrylat, Acrylnitril, Methacrylnitril, N,N-disubstituierte Methacrylamide, Methacrylsäureester, Methacryl- und Acrylsäure, Diäthylamxnoäthylmethacrylat,
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N-Vinylpyrrolidon o. dgl.
Als niedermolekularer Stoff (Fällungsmittel), der die Phasentrennung im Verlauf der Mischpolymerisation verursacht, können vorteilhaft Aceton, Toluol, Acetonitril, Hexan, Diäthylather, Dibutyläther, Dioxan, Gemische von Laurylalkohol-Cyclohexanol o. dgl. verwendet werden.
Als Polymerisationsauslöser können gebräuchliche Initiatoren der radikalischen Polymerisation verwendet werden, beispielsweise Azoverbindungen der Diacylperoxide bzw. bekannte Redox-Initiatoren wie etwa Systeme aus tert. Amin-Dibenzoylperoxid o. dgl., insbesondere bei Substanzen, die sich leicht zersetzen oder die bei höherer Temperatur mit OH-Gruppen der am Amidstickstoff des Comonomeren gebundenen Hydroxyalkylgruppe reagieren. Die Polymerisation wird bei einer Temperatur von -10 bis 100 0C durchgeführt.
Wenn die Polymerisation in öliger Suspension durchgeführt wird, kann vorteilhaft Paraffin-, Rhicinus- oder SiIiconöl verwendet werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,35 g Nitropheny!ester des N-Methacryloylglycylglycins, 0,3*1 g Azobisiso-
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butyronitril (AIBN) und 35,5 g Aceton wurden in eine Glasampulle eingewogen; das Gemisch wurde durch Durchleiten von Stickstoff von gelöstem Sauerstoff befreit, eingeschmolzen und bei 50 0C polymerisiert. Nach 8 Stunden wurde das ausgefällte Polymerisat auf einer Glasfritte abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 72 %. Der Gehalt an Nitrophenylester des N-Methacryloylglycylglycins im Monomerengemisch ergab sich zu 5»0 Mol-?, im Polymerisat zu 5,3 Mol-?. (Analyse durch UV-Spektrometrie).
Vergleichsbeispiel 1
Aus dem Vergleichsbeispiel, das durch Lösungspolymerisation durchgeführt wurde, geht hervor, daß das in Beispiel 1 erhaltene Mischpolymerisat nicht auf herkömmliche Weise hergestellt werden kann.
6 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,71 g Nitrophenylester des N-Methacryloylglycylglycins, 0,10 g Azobisisobutyronitril (AIBN) und 18 g Dimethylformamid wurden in eine Glasampulle eingewogen; durch das Gemisch wurde zur Entfernung von gelöstem Sauerstoff Stickstoff durchgeleitet, dann eingeschmolzen und bei 60 0C 16 h polymerisiert. Nach Polymerisationsende wurde das Polymerisat mit einem Überschuß von Aceton ausgefällt, auf einer Glasfritte abgesaugt und getrocknet. Die Polymerisationsausbeute betrug 1 Gew.-?
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bezogen auf das Monomerengend sch, d. h. 70mal weniger als nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Beispiel 2
3 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,5 g p-Acetaminopheny!methacrylamid, 0,3 g Dibenzoylperoxid, 0,2 g Triäthanolamin und 50 g Aceton wurden in eine Glasampulle eingewogen. Nach dem Durchleiten von Stickstoff und Einschmelzen wurde das Gemisch 2*1 h bei 10 0C polymerisiert. Das ausgefällte Polymerisat wurde auf einer Glasfritte abgesaugt, in Methanol gelöst und mit Aceton umgefällt. Die Ausbeute betrug 68 %.
Beispiel 3
5 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,3 g N-Hydroxysuccinimidester der £. -Aminocapronsäure, 0,2 ml Diisopropylpercarbonat und 50 g Aceton wurden in eine Ampulle eingewogen und 16 h bei 40 0C polymerisiert. Das gewonnene Polymerisat ist nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen zur Bindung biologisch aktiver Stoffe mit Aminogruppen geeignet.
Beispiel 4
30 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 4,2 g Azobisisobuttersäuremethylester, 3»5 g Nitrophenylester von N-
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Methacryloyldiglycylglycin und 450 ml Aceton wurden innerhalb von 12 h bei 60 0C in eingeschmolzener Glasampulle polymerisiert. Ausbeute 70,8 %.
Beispiel 5
In eine Glasampulle wurden 2 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,5g Nitrophenylester der £ -Aminocapronsäure, 0,2 g Äthylenglycoldimethacrylat, 0,1 g Azobisisobutyronitril (AIBN) und 8 g Aceton eingewogen. Nach dem Durchleiten von Stickstoff wurde das Gemisch eingeschmolzen und 6 h bei 50 0C polymerisiert. Es entstand ein makroporöses, schwammartiges, dreidimensional vernetztes Mischpolymerisat.
Beispiel 6
Eine Separationsbarriere in Form einer Membran kann auf dem Beispiel 3 ähnliche Weise mit dem Unterschied hergestellt werden, daß anstelle von N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid N-Xthy!methacrylamid verwendet und die Polymerisation zwischen zwei planparallelen Platten aus Polypropylen durchgeführt wird.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 1 g Ν,Ν-Diäthylacrylamid, 0,25 g Methacryloylglycylglycin, 0,1 g Dibenzoylperoxid, 0,1 g Triäthylamin, 2 g Hexan und 2 g Diäthyläther wurde 10 h bei 25 0C polymeri-
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siert. Das entstandene Polymerisat wurde abgesaugt und getrocknet. Die Carboxylgruppen wurden anschließend durch polymeranaloge Reaktion mit Nitrophenol in Nitrophenylestergruppen übergeführt. Das derart modifizierte Mischpolymerisat ist nach der Aktivierung zur Reaktion mit biologisch aktiven Stoffen geeignet.
Beispiel 8
10 g N-Äthylacrylamid, 1 g N-Butylacrylamid, IgN-Hydroxysuccinimidester der N-Methacryloyl-dd-aminopelargonsäure, 3 g Tetraglycoldimethacrylat, 0,7 g Diisopropylpercarbonat und 50 g Dibutyläther wurden in inerter Atmosphäre zwischen zwei Platten aus Polypropylen 12 h bei 45 0C polymerisiert. Die erhaltene Membran ist zur Bindung biologisch aktiver Substanzen geeignet.
Beispiel 9
5 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 1 g N-Propylmethacrylamid, 1 g N,N-Dimethy!methacrylamid, 6 g Aeetaminophenoxyäthylacrylat, 5 g Trimethylolpropan-trimethacrylat, 35 g Aceton und 0,65 g Dixsopropylpercarbonat werden in einer Glasampulle unter inerter Atmosphäre 10 h bei 55 0C polymerisiert. Es wurde ein makroporöses Mischpolymerisat erhalten.
Beispiel 10
Das nach Beispiel 7 hergestellte Material wurde mit
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Äthanol gewaschen, getrocknet und desintegriert. Nach dem
Sieben ist die Fraktion von 20 - HQ ,um zur Füllung von
chromatographischen Kolonnen verwendbar.
Beispiel 11
9 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 10 g Acetaminophenyl-methacrylamid, 1 g Trimethylolpropan-trimethaerylat,
0,2 g Diisopropylperearbonat und 190 ml Toluol wurden in
einem mit hochtourigem Rührer versehenen Dreihalskolben vorgelegt und 2 h bei 80 0C polymerisiert. Das Polymerisat entstand in Form feiner, kugelförmiger Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 20 ,um. Das Polymerisat wurde abgesaugt, mit Aceton auf einer Glasfritte gewaschen und getrocknet;
nach dem Sieben ist das Produkt als geeignetes chromatographisches Material für die AffinitätsChromatographie verwendbar.
Beispiel 12
8 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,06 g N-Hydroxysuccinimidester der W-Aminopelargonsäure, 1 g Tetraäthylenglycoldimethacrylat, 0,2 g Diisopropylpercarbonat und 190 ml Toluol wurden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise polymerisiert.
Das gewonnene Polymerisat stellt ein geeignetes Füllmaterial für Gaschromatographiezwecke dar.
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Beispiel 13
8 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,8 g Nitrophenylester des Methacryloylglycins, 1 g Trimethylolpropan-trimethacrylat, 0,2 g Diisopropylpercarbonat und l80 ml Toluol wurden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise polymerisiert. Es wurde so ein aktiviertes Mischpolymerisat erhalten, das zur Bindung biologisch aktiver Substanzen geeignet ist.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 600 ml Paraffinöl, 7 g Polycetylmethacrylat, 2 g Azobisisobuttersäuremethylester, 140 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 30 g 8-Hydroxychinolinester des Methacryloyltriglycylglycins und 10 g Triäthylenglycol-dimethacrylat wurde unter intensivem Rühren in inerter Atmosphäre 4 h bei 80 0C polymerisiert. Das gewonnene Polymerisat wurde abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden kugelförmige Teilchen von 30 - 70 ,um Durchmesser erhalten, die als -!Füllung für chromatographische Kolonnen geeignet sind.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 600 ml Paraffinöl, 7 g Polycetylmethacrylat, 2 g Azobisisobuttersäuremethylester, 140 ml N-Äthylacrylamid, 40 g N-Hydroxyphthalimidester der 6ü-Aminobutter-
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säure und 12 g Diäthylenglycol-dimethacrylat wurde auf die in Beispiel 1*J beschriebene Weise polymerisiert. Es wurde ein schwach saurer Kationenaustauscher erhalten.
Beispiel 16
50 Gew-Teile Ν,Ν-Diäthylacrylamid, 20 Gew.-Teile Acrylnitril, 20 Gew.-Teile 2,3,5-Trichlorphenylester der Methacryloyl- £ -aminocapronsäure, 30 Gew.-Teile Diäthylenglycol-dimethacrylat, 100 Gew.-Teile Cyclohexanol, 10 Gew.-Teile Laurylalkohol, 2 Gew.-Teile Dxxsopropylpercarbonat, 600 Gew.-Teile Wasser und 6 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon wurden unter intensivem Rühren 5 h bei 60 0C polymerisiert. Das erhaltene Suspensionspolymerisat wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen, getrocknet und durch Sieben fraktioniert. Die einzelnen Fraktionen sind als Füllungen für chromatographische Kolonnen verwendbar.
Beispiel 17
45 Gew.-Teile N-Äthylacrylamid, 10 Gew.-Teile Nitrophenylester des Methacryloyltetraglycylglycins, 25 Gew.-Teile Methylen-bis-acrylamid, 100 Gew.-Teile Cyclohexanol, 10 Gew.-Teile Laurylalkohol, 2 Gew.-Teile Azobxsisobutyronitril, 600 Gew.-Teile Wasser und 6 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon wurden auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise polymerisiert.
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Beispiel 18
Es wurde in analoger Weise wie in Beispiel 17 verfahren mit dem Unterschied, daß 15 Gew.-Teile des N-Äthylacrylamids durch 20 Gew.-Teile Butylmethacrylat ersetzt wurden.
Beispiel 19
Es wurde in analoger Weise wie in Beispiel 3 verfahren mit dem Unterschied, daß 1 g des N-(2-Hydroxypropyl^methacrylamide durch Triäthylenglycolmonomethacrylat ersetzt wurde.
Beispiel 20
Es wurde in analoger Weise wie in Beispiel 16 verfahren mit dem Unterschied, daß Acrylnitril durch 2-Hydroxyäthylmethacrylat ersetzt wurde.
Beispiel 21
Es wurde in analoger Weise wie in Beispiel 16 verfahren mit dem Unterschied, daß Acrylnitril durch N,N-Dimethylmethacrylamid ersetzt wurde.
Beispiel 22
20 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 9 g Triglycolmonomethacrylat, 4 g Azobxsisobutyronitril, 3,5 g Nitrophenylester des Methacryloyldiglycylglycins und 450 ml Aceton wurden in eine Ampulle eingewogen, Stickstoff durchgeleitet, eingeschmolzen und 12 h bei 55 0C polymerisiert.
509845/0954
Das entstandene Polymerisat ist nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen zur Bindung von biologisch aktiven Substanzen mit Aminogruppen geeignet.
Beispiel 23
50 Gew.-Teile N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 18 Gew.-Teile Methacrylnitril, 20 Gew.-Teile 2,3,5-Trichlorphenylester der Methacryloyl-£ -aminocapronsäure, 30 Gew.-Teile Methylen-bis-acrylamid, 100 Gew.-Teile Cyclohexanol, 10 Gew,-Teile Laurylalkohol, k Gew.-Teile Dixsopropylpercarbonat, 600 Gew.-Teile Wasser und 6 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon wurden unter intensivem Rühren 6 h bei 40 0C polymerisiert. Das erhaltene Suspensions-Mischpolymerisat wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen, getrocknet und durch Sieben fraktioniert.
Beispiel 2k
Es wurde in analoger Weise wie in Beispiel 23 verfahren mit dem Unterschied, daß Methylen-bis-acrylamid durch Äthylendimethacrylat ersetzt wurde.
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 600 ml Paraffinöl, 7 g Polyvinylpyrrolidon, 3 g Azobisisobutyronxtril, 57 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid, 0,5 g Nitrophenylester des Methacryloylglycylglycins und 118 g Äthylenglycoldimethacrylat wurde auf die in Beispiel Ik beschriebene Weise polymerisiert.
509846/0954
Die erfxndungsgemäßen Produkte sind als lösliche oder unlösliche Materialien bzw. Zwischenprodukte zur Bindung biologisch aktiver Substanzen geeignet. Sie können dabei in Lösung, in Form von Membranen oder in Form sphärischer Teilchen zur Füllung chromatographischer Kolonnen verwendet werden.
509846/0954

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    . Mischpolymerisate auf der Basis von N-substituierten Acrylamiden, N-substituierten Methacrylamiden und N,N-disubstituierten Acrylamiden der allgemeinen Formel A als Grundmonomeren
    Rl
    CHp -ΟΙ CO (A),
    wobei die Abkürzungen bedeuten: R1 H oder CH3;
    Rp Alkyl oder Alkoxyalkyl mit 1-6 C-Atomen und 0-3 OH-Gruppen in der Kette;
    R3 H oder R„, wenn R1 H bedeutet, und H, wenn R1 CH3 darstellt,
    509846/0954
    in einer Menge von 39,9 - 99,9 MoI-?
    mit 0,1 - 50 MoI-? eines Comonomeren X und O - 60 % eines Comonomeren Z, wobei X Moleküleinheiten bezeichnet, die durch Anpolymerisieren von Substanzen der allgemeinen Formel
    H2C = 'C - CO —j— NH - CH2 - CO -A NH - CH2 - COOR5 ,
    in der
    R11 H oder Methyl,
    Rc einen Rest von p-Nitrophenol, 2,3,5-Trichlorphenol, 8-Hydroxychinolin, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid bedeuten und
    η die Zahlen 0-4 darstellt,
    oder
    = C - CO - NH (r- CH3 —) COOR5
    mit χ von 2-10
    50984 6/0954
    H2C = C - CO -O - CH2 - CH2 - O -Π ) Y-NHCOCH3
    = C - CO - NH -<( ) >-NHC0CH3
    mit obiger Bedeutung der Substituenten entstanden sind und
    Z Moleküleinheiten bezeichnet, die durch Anpolymerisieren von Divinylverbindungen entstanden sind.
  2. 2. Mischpolymerisate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Divinylverbindung der Gruppierung Z unter Bisacrylamid, Bis-methacrylamid, Bis-acrylat, Äthylenglycoldimethacrylat, Diäthylenglycoldimethacrylat, 1,4-Cyclohexyldimethyldimethacrylat, 1,6-Hexamethylen-bis-acrylamid, 1,6-Hexamethylendimethacrylat, N,N-Methylen-bis-acrylamid, N,N-Äthylen-bis-methacrylamid, Tetraäthylenglycoldiacrylat, Tetraäthylenglycoldimethacrylat, Tetramethylendiacrylat, 1,1,1-Trimethyloläthan-trimethacrylat, 1,1,1-Trimethylolpropantriacrylat, 1,1,1-Trimethylolpropantrimethacrylat, Diisopropylenglycoldimethacrylat, Äthylidendiacrylat,
    S09846/0954
    Äthylidendimethacrylat, Divinylsulfon und Triacryloylperhydrotriazin ausgewählt sind.
  3. 3. Mischpolymerisate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Teil des Grundmonomeren im Mischpolymerisat durch ein Monomer ersetzt ist, das die Gruppe CH2 = CC^ enthält und unter 2-Hydroxyäthylmethaerylat, Diglycolmonomethacrylat, Triglycolmonomethacrylat, Acrylnitril, Methacrylnitril, N,N-disubstituierten Methacrylamiden, Estern der Methacrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäure, Diäthylaminoäthylmethacrylat und N-Vinylpyrrolidon ausgewählt ist.
  4. 4. Mischpolymerisat nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmonomer N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid ist.
  5. 5. Mischpolymerisat nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmonomer N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid ist und das Comonomer X
    = C - CO-C- NH-CH- CO J NH - CH2 - COOR5
    darstellt, wobei die Substituenten die oben erwähnte Bedeutung haben und Z=O ist.
  6. 6. Mischpolymerisat nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmonomer N-(2-Hydroxypropyl)-methacryl
    509848/0954
    amid ist und das Comonomer X
    CH0 = C - CO - (NH-CH0-CO) - NH - CH0 - COOFL· 2 ι 2 η 2 5
    darstellt, wobei die Substituenten die oben erwähnte Bedeutung haben und Z für Methylen-bis-acrylamid steht.
  7. 7. Mischpolymerisat nach Anspruch 1 oder 3> dadurch gekennzeichnet j daß das Grundmonomer N-(2-Hydroxypropyl)-methacryl amid ist und das Comonomer X
    CH0 = C - CO - (NH-CH0-CO),, - NH - CH0 - COORC
    C. ι C Ti dO
    darstellt, wobei die Substituenten die oben erwähnte Bedeutung haben und Z für Athylendimethacrylat steht.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Mischpolymerisate nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die radikalische Polymerisation bei einer Temperatur von -10 bis 100 0C in einer 2 - 75^-igen Lösung einer niedermolekularen Substanz (Fällungsmittel) durchgeführt wird, deren Wechselwirkungsparameter Polymerisat-niedermolekulare Substanz größer als 0,6 ist.
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  9. 9. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisation in wäßriger oder öliger Suspension durchgeführt wird.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch an Mischpolymerisate nach einem der Ansprüche 1-7 gebundene biologisch aktive Substanzen als Wirkstoff, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägersubstanzen.
  11. 11. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch Ik in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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