DE4007058A1 - Naphthotriazoliumsalze - Google Patents

Naphthotriazoliumsalze

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese neuer Naphthotriazoliumsalze und deren Anwendung bei der Sichtbarmachung von Reduktionsvorgängen. Diese Triazoliumsalze sind in der Regel farblose oder schwach gelbe Verbindungen, die durch Reduktion in Azofarbstoffe übergehen (R. Kuhn und E. Ludolphy, Liebigs Ann. Chem., 564, 35-43 [1949]).
Dadurch ergibt sich die Möglichkeit, reduzierende Substanzen durch photometrische Methoden quantitativ zu bestimmen. Ein interessantes Anwendungsgebiet ist beispielsweise der quantitative Nachweis von reduzierenden Gasen in der Luft. Solche Verbindungen können zum Beispiel H₂S, AsH₃ oder PH₃ sein.
Aber auch andere reduzierende Substanzen können durch Reaktion mit den Naphthotriazoliumsalzen dieser Erfindung nachgewiesen werden, zum Beispiel organische Thiole, Ascorbinsäure oder auch biologische Reduktionsmittel wie NADH oder NADPH.
Durch die Reaktion der erfindungsgemäßen Naphthotriazoliumsalze mit NADH oder NADPH zu Azofarbstoffen ist es möglich, biologische Reduktionsvorgänge sichtbar zu machen. Die Tatsache, daß reduzierende Pyridinnucleotide in Anwesenheit von N-Methylphenaziniumsalzen oder dem Enzym Diaphorase mit Reduktionsindikatoren wie z. B. den Tetrazoliumsalzen zu farbigen Produkten reagieren, wird schon seit langem ausgenutzt (H. U. Bergmeyer, Methods of Enzymatic Analysis, 3. Aufl., Vol. I, S. 197 ff.). Auf diesen Reaktionen beruhen eine Reihe von Bestimmungsmethoden für reduzierte Pyridinnucleotide wie NADH oder NADPH.
NADH reduziert in Gegenwart des Enzyms Diaphorase einen Reduktionsindikator wie z. B. ein Tetrazoliumsalz unter Bildung von NAD zu einem Farbstoff, dessen Konzentration photometrisch bestimmt werden kann. Durch Koppelung dieser Reaktion mit den verschiedensten enzymatischen Redoxreaktionen lassen sich eine Vielzahl von Analyten, z. B. Glucose oder Cholesterin, in Körperflüssigkeiten bestimmen. In gleicher Weise wie die Tetrazoliumsalze könnte man auch Triazoliumsalze für diesen Zweck verwenden. Diese Verbindungen werden durch Reduktion zu Azofarbstoffen umgesetzt, deren Konzentrationen ebenfalls photometrisch bestimmt werden können.
Für den Nachweis von NADH verwendbare Triazoliumsalze stehen bisher jedoch nicht zur Verfügung, da die literaturbekannten Verbindungen gegenüber den Tetrazoliumsalzen eine geringere Reduzierbarkeit besitzen, somit zu langsam umgesetzt werden (E. Seidler, Acta Histochem., 82, 89-93 [1987]). Weiterhin sind bei den literaturbeschriebenen Triazoliumsalzen die nach Reduktion erzielten Absorptionsmaxima recht kurzwellig (λ max<540 nm). Wünschenswert sind Verbindungen mit deutlich langwelligeren Absorptionsmaxima, um beispielsweise hämoglobin- oder bilirubininterferenzfreie Messungen durchführen zu können.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, Triazoliumsalze zu entwickeln, die die obigen Bedingungen (leichte und schnelle Reduzierbarkeit, bathochromes Absorptionsmaximum) erfüllen und somit für eine enzymatische NADH-Bestimmung im Photometer geeignet sind.
Es wurde gefunden, daß die bisher nicht bekannten heterocyclisch substituierten Naphthotriazoliumsalze der Formel I schnell und leicht reduzierbar sind und sich durch besonders bathochrome Absorptionsspektren auszeichnen
wobei A, B unabhängig voneinander zum Beispiel folgende Substituenten sein können:
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy, Acylaminogruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetylamino, Propionylamino oder Benzoylamino, Aminogruppe, Alkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino, Phenylamino, N,N-Di-β-hydroxyethylamino, N,N-Di-β-sulfatoethylamino, Sulfobenzylamino, N,N-Disulfobenzylamino, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie N- Methylcarbamoyl oder N-Ethylcarbamoyl, Sulfamoyl, N-Alkylsulfamoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffaotmen, wie N-Methylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Isopropylsulfamoyl oder N-Butylsulfamoyl, N-(4-Hydroxyethyl)-sulfamoyl, N,N-Di-(β-hydroxyethyl)-sulfamoyl, N-Phenylsulfamoyl, Ureido, Hydroxy, Carboxy, Sulfomethyl oder Sulfo und
Ar einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest,
Het einen Rest einer heterocyclischen Diazokomponente und
X⊖ ein ein- oder mehrwertiges, organisches oder anorganisches Anion bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Triazoliumsalze der Formel II
wobei A, B die obengenannten Bedeutungen besitzen
C = ein Rest wie A oder B, oder ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, vorzugsweise ein 5-8gliedriger Ring,
X⊖ = ein- oder mehrwertiges Anion, wie z. B. F⊖, Cl⊖, Br⊖, NO₂⊖, NO₃⊖, BF₄⊖, CH₃COO⊖, CF₃COO⊖, HSO₄⊖, SO₄²⊖, Alkylsulfonate, substituierte Alkylsulfonate, Arylsulfonate und substituierte Arylsulfonate,
Het = Rest einer heterocyclischen Diazokomponente.
Ganz besonders bevorzugt sind Triazoliumsalze der Formel III
wobei A, B, C, X die obengenannten Bedingungen besitzen und
Het = heterocyclischer Rest aus der Reihe der ggfs. substituierten Thiazole, Benzthiazole, Isothiazole, Benzisothiazole, 1,2,4-Thiazole, 1,3,4- Thiadiazole oder Thiophene ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines ggfs. substituierten N-Aryl-2-naphthylamins der Formel IV
mit einem diazotierten heterocyclischen Amin und anschließende Oxidation des erhaltenen Azofarbstoffes der Formel V
zu Verbindungen der Formel I, wobei das Anion X⊖ in einem nachfolgenden Schritt durch geeignete Methoden wie z. B. Anionenaustauschchromatographie weiter modifiziert werden kann. Das kann beispielsweise zur Veränderung der Löslichkeit erfolgen. Als Oxidationsmittel für die Verbindung V kommen beispielsweise Pb(OAc)₄, N-Bromsuccinimid oder iso-Amylnitrit in Frage.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen IV werden in bekannter Weise, z. B. durch Verschmelzung von β-Naphtholen mit aromatischen Aminen hergestellt.
Mit den Indikatoren dieser Erfindung ergibt sich die Möglichkeit, von NADH abhängige Reaktionen analytisch zu verfolgen.
Als typische Vertreter für NADH abhängige Enzyme sind zu nennen: Laktatdehydrogenase, Alkoholdehydrogenase, Glukosedehydrogenase, Glycerinaldehyddehydrogenase, Glycerinphosphatdehydrogenase, Malatdehydrogenase usw. Das NADH kann auch das Endprodukt von mehrstufigen enzmatischen Reaktionen sein wie bei der Analytik der Glutamat- Ocalacetat-Transminase (EC 2.6.11), Glutamat-Pyruvat- Transaminase (EC 2.6.12) oder auch der Creat-Kinase (EC 2.7.32).
Auch bei der Analytik von Substraten wie Laktat, Glukose, Malat, Harnstoff usw. kann NADH Reaktionsprodukt sein.
Unter Testmittel oder Testsystem im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind z. B. solche zu verstehen, die in einer Küvette vermessen werden können. Die Testmittel enthalten neben dem Indikator alle für die jeweilige Analysensubstanz notwendigen Reagenzien wie Enzyme, Substrate, Coenzyme, Effektoren, Antigene, Antikörper usw. Weiterhin können diese Testmittel noch nicht reagierende Substanzen, wie z. B. Puffer, Netzmittel und Stabilisatoren, enthalten.
Aus den genannten Enzymen, Reagenzien und Substanzen können Reagenzkombinationen hergestellt werden, die als Lösung, als Tabletten oder als Lyophylisat vorliegen.
Die Reagenzkombination (falls sie nicht schon als Lösung vorliegt) wird mit Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel aufgenommen und zu einer Reagenzlösung bereitet. Besteht die Reagenzkombination aus einzelnen Komponenten, so sind diese miteinander zu mischen. Nach Vermischen der Probe (z. B. Substratlösung, Enzymlösung, Blut, Serum, Plasma oder Urin) mit einem aliquoten Teil der Reagenzmischung wird die entstehende Farbe am Photometer vermessen und über den molaren Extinktionskoeffizienten und die zugesetzten Reagenz- bzw. Probevolumina die jeweilige Konzentration bzw. Substratkonzentration berechnet. Es sind sowohl kinetische als auch Endpunktmessungen möglich.
Ebenso kann der Indikator zusammen mit dem/den für den jeweiligen Parameternachweis notwendigen Reagenzien bzw. anderen Enzymen, dem Puffersystem, gegebenenfalls Netzmitteln und Aktivatoren sowie anderen Hilfsstoffen auf saugfähigen Reagenzträgern wie Papieren, Vliesen etc. imprägniert werden. Dazu kann man eine oder mehrere Imprägnierungslösungen in Form von wäßrigen oder organischen bzw. gemischten Lösungen herstellen, je nachdem wie sich die Reagenzien oder Hilfsstoffe lösen. Mit diesen Lösungen werden saugfähige oder quellfähige Träger, vorzugsweise Filterpapier oder saugfähige Glas- oder Kunststoffvliese imprägniert oder besprüht. Anschließend wird getrocknet. Die so hergestellten Reagenzträger können entweder als Schnelldiagnostica zur direkten Bestimmung von Inhaltsstoffen von Flüssigkeiten (z. B. in Körperflüssigkeiten wie Blut, Urin oder Speichel oder in Lebensmitteln, z. B. Fruchtsäften, Milch o. a.) eingesetzt werden.
Die Flüssigkeit wird dabei direkt auf den Reagenzträger gebracht oder dieser kurz in die Flüssigkeit eingetaucht. Eine semiquantitative Bestimmung ist möglich, indem man die so entstandene Farbe einer Vergleichsfarbe zuordnet. Eine quantitative Auswertung läßt sich remissionsphotometrisch durchführen.
Ebenso ist es möglich, das erfindungsgemäße Testmittel in Trägermatrices einzubringen, die aus Gießlösungen hergestellt wurden. Beispielhaft sind hier Cellulose, Cellulosederivate, Gelatine, Gelatinederivate oder auch Kunststoffe wie Polyurethane und Acrylamid zu nennen.
Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Testmittel und gegebenenfalls die anderen notwendigen Reagenzien der Gießlösung direkt zugesetzt werden, wodurch es möglich wird, die Testvorrichtung, bestehend aus Träger und Reagenzien, in einem Arbeitsgang herzustellen.
Durch Eluieren der vorweggenannten Reagenzien mit Wasser bzw. Puffer oder Serum aus dem saugfähigen Träger läßt sich eine Reagenzlösung herstellen, mit der man, wie oben beschrieben, Substrate oder Enzyme in der Küvette am Photometer bestimmen kann.
Geeignete Puffer für die genannten Testmittel sind Phosphat-, Citrat-, Borat-, GOOD-Puffer mit Alkali- oder Ammoniumgegenionen. Andere Systeme sind jedoch ebenfalls brauchbar. Als pH-Werte sind 5 bis 10, insbesondere 6,5 bis 7,5, anzustreben.
Netzmittel sind insbesondere anionische und kationische Netzmittel, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ionische Wechselwirkungen eingehen. Nichtionogene Netzmittel, die die Enzyme aktivieren, sind jedoch ebenfalls brauchbar. Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und Alkylarylpolyetheralkohole werden bevorzugt.
Als Effektoren sind die für die jeweilige enzymatische Reaktion bekannten einzusetzen.
Als sonstige Hilfsstoffe können übliche Verdicker, Lösungsvermittler, Emulgatoren, optische Aufheller, Kontrastmittel etc. sinnvoll sein, wie sie in entsprechenden Testen mit anderen Chromogenen bekannt sind.
Beispiel 1
4,3 g 2-Aminobenzthiazol (0,029 mol) werden in eine Mischung aus 40 ml 85%iger H₃PO₄ und 20 ml Essigsäure eingetragen. Zu dieser Mischung tropft man bei 0-5°C 10 ml (0,029 mol) Nitrosylschwefelsäure zu und läßt 4 h bei 0°C nachrühren. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird bei 0-5°C portionsweise zu einer Lösung von 6,4 g N-Phenyl-2-naphthylamin (0,029 mol) in 200 ml Ethanol zugegeben. Man rührt 2 h bei 10°C nach und saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab. Nach Waschen mit H₂O erhält man 10,5 g des Azofarbstoffes der Formel
6 g des obigen Azofarbstoffes (0,016 mol) werden in 220 ml Essigsäure vorgelegt. Man erwärmt auf 50°C und gibt bei dieser Temperatur 2,6 ml iso-Amylnitrit (0,020 mol) zu. Nach 1 h Rühren bei 50°C ist die Oxidation beendet. Man filtriert die warme Lösung von unlöslichen Bestandteilen und destilliert die Essigsäure im Wasserstrahlvakuum ab. Das verbleibende Öl nimmt man in Acetonitril auf und fällt das gebildete Produkt durch Zugabe von Diethylether. Man erhält 3 g des Triazoliumsalzes mit folgender Struktur:
Die Sturktur dieses Produktes wird durch Massenspektroskopie (FAB) bestätigt. Das Gegenion kann beispielsweise durch Austauschchromatographie verändert werden.
Weitere Triazoliumsalze, beispielsweise mit den Strukturen der Beispiele 2-10, können in analoger Weise erhalten werden.
Optische Eigenschaften der Indikatoren für den Nachweis von NADH
Die Vorgehensweise zur Überprüfung der optischen und kinetischen Eigenschaften ist wie folgt:
In einer Meßküvette werden zu 2 ml Pufferlösung (100 mmol/l, pH 5,7 oder 9) 20 µl Diaphorase-Lösung (200 kU/l) und 20 µl einer Lösung (üblicherweise 20 mmol/l) des zu prüfenden Indikators in einem geeigneten Lösungsmittel hinzugefügt. Die Extinktion des Leerwertes dieser Lösung wird bestimmt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 20 µl NADH (5 mmol/l) gestartet, und nach 5 min die Extinktion gegen den Leerwert gemessen.
Der Endpunkt der Reaktion wird bei den geprüften Indikatoren innerhalb von höchstens 2,5 min erreicht.
Verwendeter Puffer (100 mmol/l): pH 5 Citronensäure-NaOH pH 7 und pH 9: Trishydroxymethylaminomethan-HCl.
Die folgende Tabelle 1 zeigt die optischen und kinetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tabelle 1

Claims (4)

1. Naphthotriazoliumsalze der Formel (I) wobei A, B unabhängig voneinander steht für
Alkylgrupen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acylaminogruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, N,N-Di-β-hydroxyethylamino, N,N-Di-β-sulfatoethylamino, Sulfobenzylamino, N,N- Disulfobenzylamino, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Halogen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Sulfamoyl, N-Alkylsulfamoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, N- (4-Hydroxyethyl)-sulfamoyl, N,N-Di-(β-hydroxyethyl)- sulfamoyl, N-Phenylsulfamoyl, Ureido, Hydroxy, Carboxy, Sulfomethyl oder Sulfo und
Ar einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest,
Het einen Rest einer heterocyclischen Diazokomponente und
X⊖ ein ein- oder mehrwertiges, organisches oder anorganisches Anion bedeutet.
2. Naphthotriazoliumsalze der Formel II wobei A und B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen,
C ein Rest wie A oder B, oder ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, vorzugsweise ein 5-8gliedriger Ring,
X⊖ = ein- oder mehrwertiges Anion, wie z. B. F⊖, Cl⊖, Br⊖, NO₂⊖, NO₃⊖, BF₄⊖, CH₃COO⊖, CF₃COO⊖, HSO₄⊖, SO₄²⊖, Alkylsulfonate, substituierte Alkylsulfonate, Arylsulfonate und substituierte Arylsulfonate und
Het den Rest einer heterocyclischen Diazokomponente bedeutet.
3. Naphthotriazoliumsalze der Formel III wobei A, B, C, X die in den Ansprüchen 1 und 2 genannten Bedingungen besitzen und
Het ein heterocyclischer Rest aus der Reihe der gegebenenfalls substituierten Thiazole, Benzthiazole, Isothiazole, Benzisothiazole, 1,2,4-Thiazole, 1,3,4-Thiadiazole oder Thiophene ist.
4. Testmittel enthaltend eines der Triazoliumsalze gemäß den Ansprüchen 1-3.
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