DE4006919A1 - Verfahren zur herstellung von trans-alkenolen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von trans-Alkenolen der Formel I

in der A eine C₁-C₁₆-Alkylgruppe darstellt und n 2 oder 3 bedeutet, durch Überführung eines Alkanols in ein Phosphoniumsalz und Verknüpfung dieses Salzes in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base mit einem cyclischen Halbacetal der Formel IV

zu einem Alkenol.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von trans-Tridec-4-enol (A=Octyl und n=2) und von trans-5-Decenol (A=Butyl und n=3) sowie ihre Verwendung zur Herstellung ihrer Acetate, bei denen es sich um wichtige Pheromone handelt.

Zur Synthese von trans-Alkenolen wurden bisher verschiedene Methoden beschrieben, bei denen es sich entweder um Kupplungsreaktionen mit Acetylenderivaten handelt [Patterson, Syntheses 3, 337 (1985); Odionokov et al., Chemistry of Natural Compounds 21, 369 (1985)] oder für die komplexe Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid [Zakharkin, Bull. of the Academy of Science of the USSR, Div. of Chem. Science 34, 193 (1985)] sowie Lithiumaluminiumhydrid, Quecksilberacetat und Kupferdimethyllithium [Vig et al., Indian J. Chem. Sect. B, 19B, 775 (1980)] benötigt werden. Von Chadha et al. [Indian J. Chem., 22B, 1221 (1983)] wird ein 3stufiger Syntheseweg für trans-5-Decenol, ausgehend von Butyllithium und Dihydropyran, beschrieben. Das in der 1. Stufe erhaltene Non-4-enol wird bromiert und mittels Grignard-Reaktion um ein Kohlenstoffatom verlängert. Den Verfahren gemeinsam ist die Verwendung von empfindlichen und teuren Reagentien, die eine Durchführung in technischem Maßstab unrentabel erscheinen lassen.

Aus einer Veröffentlichung von G. Ohloff et al. [Helv. Chim. Acta 60, 1161 (1977)] ist die Synthese von Alk-4-enolen und Alk-5-enolen durch Überführung von Phosphoniumsalzen in ihre Ylide und Umsetzung mit 2-Hydroxytetrahydrofuran bzw. 2-Hydroxytetrahydropyran in Dimethylsulfoxid bekannt. Bei diesem Verfahren werden die reinen, isolierten Phosphoniumsalze eingesetzt, was verfahrenstechnisch nachteilig ist.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, die Verbindung I besser zugänglich zu machen.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten trans-Alkenolen der Formel I gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Alkanol der Formel II

A-CH₂-OH (II)

mit Halogenwasserstoff und einem tertiären Phosphin zu einem Phosphoniumsalz der Formel III

A-CH₂-P⊕(R)₃ Hal⊖ (III)

in der die Reste R gleich oder verschieden sein können und C-organische Substituenten bedeuten und in der Hal für Halogen steht, umsetzt, dieses Salz ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung mit einer Base und einem cyclischen Halbacetal der Formel IV

reagieren läßt und das hierbei erhaltene cis/trans-Alkenolgemisch zur weitgehenden Umlagerung der cis- in die trans-Isomeren der Bestrahlung mit Licht einer Wellenlänge von 250-450 nm und/oder der thermischen Behandlung unterwirft.

Die Herstellung des Phosphoniumsalzes III erfolgt nach einem aus der DE-A 10 46 046 an sich bekannten Verfahren, indem man ein tertiäres Phosphin und Halogenwasserstoff oder das jeweilige Hydrohalogenid des tertiären Phosphins mit einem Alkanol der Formel II umsetzt:

Dabei bedeutet Hal Halogen wie Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von konz. wäßriger Bromwasserstoffsäure (etwa 45-50%ig).

Die Reste R am Phosphor können gleich oder verschieden sein und stehen beispielsweise für verzweigte oder unverzweigte C₁-C₈-Alkylgruppen, C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppen und insbesondere für Phenyl, das weitere (für die Umsetzung inerte) Substituenten, beispielsweise C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl und tert.-Butyl, C₁-C₄-Alkoxy wie Methoxy oder Halogen wie Fluor, Chlor und Brom, tragen kann. Bevorzugt sind unsubstituierte Phenylreste, da der für die Herstellung der Ylide verwendete Ausgangsstoff Triphenylphosphin besonders kostengünstig ist und zudem bei den Umsetzungen das sehr reaktionsträge und gut abtrennbare feste Triphenylphosphinoxid entsteht.

Die Umsetzung wird entweder lösungsmittelfrei in einem Überschuß des Alkanols II oder in einem inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt.

Geeignete Lösungsmittel sind vorzugsweise polare Lösungsmittel, z. B. am Stickstoff vollständig substituierte Säureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylformamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfone wie Dimethylsulfon, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Ether wie Tetrahydrofuran, Glykolether wie Dimethoxyethan, Diethoxyethan und Diglyme, des weiteren aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol und Toluol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chlorbenzol. Es können aber auch Gemische dieser Lösungsmittel und wäßrige organische Zweiphasensysteme mit Toluol oder Chlorbenzol als organische Phase verwendet werden.

Sofern das jeweilige Alkanol II nicht gleichzeitig als Lösungsmittel dient, empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen an Ausgangsverbindungen oder eines geringen Überschusses der einen oder anderen Komponente bis zu etwa 10%. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform setzt man die Halogenwasserstoffsäure in einem Überschuß bis zu ca. 25%, bezogen auf die Menge des Alkanols, ein.

Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 80 und 160°C.

Da die Reaktion nicht durchabhängig ist, arbeitet man zweckmäßigerweise bei Normaldruck.

Erfindungsgemäß werden die Phosphoniumsalze III ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung mittels einer Base in ihre Ylide überführt, wonach diese mit einem cyclischen Halbacetal IV zu den Alkenolen umgesetzt werden:

Sieht man von der erfindungsgemäßen Verbesserung ab, so erfolgt die Deprotonierung der Phosphoniumsalze III in an sich bekannter Weise (s. J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. Edition, McGraw-Hill Kogakusha Ltd., 1977, p. 864-872, sowie die dort zitierte Literatur), wobei es zweckmäßig ist, in demjenigen Lösungsmittel weiterzuarbeiten, das zur Herstellung des Phosphoniumsalzes III verwendet wurde. Es können jedoch auch weitere Lösungsmittel zugemischt werden, um die Löslichkeit der Reaktionspartner zu verbessern.

Als Basen dienen vorzugsweise niedermolekulare Alkoholate, z. B. Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat und Natriumethylat sowie Alkalimetallhydroxide, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid bei Verwendung eines Zweiphasensystems. Daneben können Basen wie Butyllithium, Alkalimetallhydride oder -amide verwendet werden, wobei die Reaktion ggf. unter Schutzgas durchgeführt wird. Die Base kann in fester Form oder in einem Verdünnungsmittel gelöst zugegeben werden.

Die Basenmenge ist nicht besonder kritisch; üblicherweise werden pro Mol Phosphoniumhalogenid stöchiometrische Mengen der Base oder ein Überschuß, bis etwa 20 Mol-%, verwendet. Größere Mengen sind möglich, bringen in der Regel aber keine weiteren Vorteile.

Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 20 und 100°C.

Das in situ hergestellte Phosphorylid wird anschließend mit einem cyclischen Halbacetal IV, ebenfalls in an sich bekannter Weise [vgl. G. Ohloff et al., Helv. Chim. Acta 60, 1161 (1977)], zu dem Alkenol umgesetzt.

Das cyclische Halbacetal wird normalerweise in äquimolarer Menge, bevorzugt in einem Unterschuß von etwa 10-20%, bezogen auf die Menge an Phosphoniumsalz III, eingesetzt.

Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen (-20) und 120°C, insbesondere zwischen 0 und 100°C.

Nach anschließender Hydrolyse des Verfahrensproduktes, z. B. mit Eiswasser, kann man das Gemisch in üblicher Weise auf das Produkt hin aufarbeiten.

Die erhaltenen Alkenole liegen überwiegend in der cis-Konfiguration vor. Vor oder nach ihrer Überführung in die trans-Alkenole I können sie nach bekannten Verfahren an der OH-Funktion acetyliert werden. Die Umlagerung in die trans-Konfiguration erfolgt in an sich bekannter Weise [vgl. DE-A 34 17 943] mit Licht einer Wellenlänge von etwa 250-450 nm, bevorzugt mit dem Licht einer Thalliumlampe, und/oder in an sich bekannter Weise [vgl. J. Org. Chem. 40, 1 (1975)] durch thermische Behandlung, und zwar so lange, bis ein trans-Anteil von mindestens 60%, bevorzugt 65-95%, erreicht ist.

Vorteilhaft arbeitet man dabei ohne Lösungsmittel oder (im Falle fester Alkenole) in einem inerten Lösungsmittel wie Cyclohexan, Benzol, Methylenchlorid, Acetonitril oder Essigsäureethylester.

Die Photoisomerisation wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Photosensibilisators aus der Reihe der Dialkyl-, Alkylaryl- und Diaryldisulfide, besonders bevorzugt Diphenyldisulfid, durchgeführt.

Für die thermische Behandlung empfiehlt sich die Verwendung eines Katalysators, beispielsweise Thiophenol oder ein substituiertes Thiophenol wie 3-Chlorthiophenol, 4-Chlorthiophenol und 4-tert.-Butylthiophenol, dem noch 10-50 mol-%, bevorzugt 20-30 mol-%, eines Cokatalysators wie 2,2′-Azobis(isobutyronitril) zugesetzt werden können.

Photosensibilisator bzw. Katalysator werden normalerweise in katalytischen Mengen bis etwa 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 1-3 Gew.-%, bezogen auf das Alkenol, eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen für die Photoisomerisation zwischen 0 und 50°C, insbesondere zwischen 10 und 30°C, für die thermische Isomerisierung zwischen 60 und 140°C, insbesondere 80-120°C.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das aus der Wittig-Reaktion resultierende cis/trans-Alkenolgemisch zuerst an der OH-Funktion acetalysiert und dann thermisch isomerisiert.

In der Regel können alle genannten Verfahrensschritte bei Atmosphärendruck oder unter dem jeweiligen Eigendruck des Systems, bis ca. 5 bar, ausgeführt werden. Höherer oder niedrigerer Druck ist auch möglich, bietet im allgemeinen jedoch keine Vorteile.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich mit Erfolg zur Synthese aller definitionsgemäßen trans-Alkenole I und ihrer Acetate anwenden, vor allem auf solche Verbindungen, bei denen A die folgende Bedeutung hat:

• - eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₆-Alkylgruppe, bevorzugt eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl, Isooctyl, n-Nonyl und n-Decyl, insbesondere n-Butyl und n-Octyl.

Einige Vertreter der trans-Alkenole I, insbesondere Tridec-4-enol und Dec-5-enol stellen in acetylierter Form Pheromone dar, die zur Schädlingsbekämpfung eingesetzt werden können. In der DE-A 36 18 372 werden dazu verschiedene Methoden beschrieben, wobei nicht in jedem Fall die reinen trans-Isomeren der Alkenole benötigt werden. Meistens genügt es, wenn in der Isomerenmischung das trans-Isomere überwiegt.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 trans-Tridec-4-enol 1a) Wittig Reaktion

Eine Mischung aus 524 g (2 mol) Triphenylphosphin, 288 g (2 mol) Nonan-1-ol, 202 g (2,5 mol) 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure und 2 l Chlorbenzol wurde solange auf 120°C erhitzt, bis etwa 250 ml Wasser azeotrop entfernt waren. Anschließend wurde noch 6 Stunden auf Rückflußtemperatur (ca. 130°C) erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 25°C gab man nacheinander 209 g (3,86 mol) Natriummethylat und 164 g (1,88 mol) 2-Hydroxytetrahydrofuran zu, wobei die Reaktionstemperatur zuerst auf 50°C und dann auf 90°C anstieg. Nach 12stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 4 l Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und bei 70°C und 40 mbar Druck eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte destillativ, wobei Tridec-4-enol als Isomerengemisch mit 20%igem trans-Anteil erhalten wurde.
Ausbeute: 49%.

1b) Photoisomerisation

185 g (0,93 mol des nach Beispiel 1a) erhaltenen Tridec-4-enols (80% cis-Isomerenanteil) wurden mit 49 g (0,22 mol) Diphenyldisulfid als Photosensibilisator in einen Photoreaktor gegeben und 12 Stunden mit einer 300 W Thalliumlampe bestrahlt. Nach üblicher Aufarbeitung wurde der Alkenol mit quantitativer Ausbeute zurückerhalten. Der Anteil des trans-Isomeren betrug nun 80% (gaschromatographisch ermittelt).

Beispiel 2 trans-Dec-5-enol 2a) Wittig Reaktion

Eine Mischung aus 7,86 g (30 mol) Triphenylphosphin, 4,88 l (45,4 mol) Pentan-1-ol, 4,3 l (25 mol) 47%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure und 25 l Chlorbenzol wurde solange auf 115-120°C erhitzt, bis etwa 4 l Wasser azeotrop entfernt waren. Anschließend wurde noch 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Bei Raumtemperatur gab man 2,8 kg (50 mol) frisch bereitetes Natriummethylat zu, wobei die Reaktionstemperatur auf ca. 54°C anstieg. Nach erneuter Abkühlung, bis 38°C, wurden 4,0 kg (30 mol) 2-Hydroxytetrahydrofuran (78%ig) zugegeben, wobei die Temperatur wieder bis auf 66°C anstieg. Nach 12stündigem Rühren goß man das Reaktionsgemisch in 20 l Eiswasser. Nach weiterem 30minütigen Rühren wurde die organische Phase abgetrennt und bei 60-80°C und 30 mbar Druck eingeengt. Restmengen an Wasser wurden nach Zugabe von 10 l Chlorbenzol azeotrop abdestilliert. Der Rückstand wurde schließlich mit 10 l Methyl-tert.-butylether versetzt, 10 Minuten bei 0°C gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das Rohprodukt destillativ gereinigt, wobei Dec-5-enol als Isomerengemisch mit 21%igem trans-Anteil erhalten wurde.
Ausbeute: 89% d. Th.

2b) Photoisomerisation

18,0 kg (115 mol des nach Beispiel 2a) erhaltenen Dec-5-enols (79% cis-Isomerenanteil) wurden mit 400 g (1,8 mol) Diphenyldisulfid in einen Photoreaktor gegeben und unter Stickstoffschutz bei einer Temperatur von 10-20°C 42 Stunden mit einer 300 W Thalliumlampe bestrahlt. Nach üblicher Aufarbeitung wurde der Alkenol mit quantitativer Ausbeute zurückerhalten. Der Anteil des trans-Isomeren betrug nun 80%.

2c) Thermische Isomerisation

Eine Mischung aus 100 g (0,64 mol) cis-Dec-5-enol und 1 g (7,8 mmol) 4-Chlorthiophenol wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit 25 ml einer 25%igen wäßrigen Natronlauge gewaschen. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und mit Wasser versetzt. Anschließend gab man solange halbkonzentrierte Salzsäure zu, bis die wäßrige Phase des 2-Phasensystems einen pH-Wert von 5-6 hatte. Dann trennte man die organische Phase ab und reinigte sie destillativ. Der Anteil des trans-Isomeren betrug 80%.
Ausbeute: 85%.

Analog Beispiel 2c) wurden auch 100 g (0,50 mol) cis-Dec-5-enylacetat isomerisiert. Der Anteil des trans-Isomeren betrug 80%.
Ausbeute: 97%.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von trans-Alkenolen der allgemeinen Formel I in der A eine C₁-C₁₆-Alkylgruppe darstellt und n 2 oder 3 bedeutet, durch Überführung eines Alkanols in ein Phosphoniumsalz und Verknüpfung dieses Salzes in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base mit einem cyclischen Halbacetat der Formel IV zu einem Alkenol, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkanol der allgemeinen Formel IIA-CH₂-OH (II)mit Halogenwasserstoff und einem tertiären Phosphin zu einem Phosphoniumsalz der Formel IIIA-CH₂-P⊕(R)₃ Hal⊖ (III)in der die Reste R gleich oder verschieden sein können und C-organische Substituenten bedeuten und in der Hal für Halogen steht, umsetzt, dieses Salz ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung mit einer Base und einem cyclischen Halbacetal der Formel IV reagieren läßt und das hierbei erhaltene cis/trans-Alkenolgemisch zur weitgehenden Umlagerung der cis- in die trans-Isomeren der Bestrahlung mit Licht einer Wellenlänge von 250-450 nm und/oder der thermischen Behandlung unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phosphoniumsalz III ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung nacheinander mit der Base und dem cyclischen Halbacetal IV umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Alkanols II mit dem Halogenwasserstoff und dem tertiären Phosphin zu dem Phosphoniumsalz III unter Auskreisung des entstehenden Reaktionswassers vornimmt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man hierzu als tertiäres Phosphin Triphenylphosphin verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man es auf die Herstellung von trans-Dec-5-enol (A=Butyl; n=3) anwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man es auf die Herstellung von trans-Tridec-4-enol (A=Octyl; n=2) anwendet.

7. Verfahren zur Herstellung der Acetate der Verbindungen I gemäß den Ansprüchen 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die cis/trans-Alkenolgemische vor oder nach ihrer Isomerisierung in an sich bekannter Weise mit Essigsäure oder einem funktionellen Derivat der Essigsäure verestert.

8. Verfahren zur Herstellung der Acetate der Verbindungen I nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die cis/trans-Alkenolgemische vor ihrer Isomerisierung verestert und die Isomerisierung thermisch vornimmt.