DE3940597A1

DE3940597A1 - Verfahren zur herstellung von di- und trialkyl-4'-phthalimidomethyl-furocumarinen

Info

Publication number: DE3940597A1
Application number: DE3940597A
Authority: DE
Inventors: Gamal Dr Mikhail; Hans-Josef Dr Buysch
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1989-12-08
Filing date: 1989-12-08
Publication date: 1991-06-13
Also published as: US5099031A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Di- und Trialkyl-4′-phthalimidomethyl-furocumarinen, insbesondere von 4,5′-Dialkyl-4′-phthalimidomethyl-angelicinen und 4,5′,8-Trialkyl-4′-phthalimidomethyl-psoralenen.

Di- und Trialkyl-4′-phthalimidomethyl-furocumarine sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Di- und Trialkyl-4′-aminomethyl-furocumarinen, die ihrerseits Zwischenprodukte sind zur Herstellung von Chemotherapeutika (siehe A. Guitto et al., Eur. J. Med. Chem. 16, 489 (1981)) und als Bausteine zur Herstellung von Reagenzien zur Markierung von Nucleinsäuren verwendet werden (siehe EP-OS 2 35 726, 2 37 833, 2 10 449 und 1 87 332).

Es ist bekannt, Di- und Trialkyl-4′-phthalimidomethyl- furocumarine herzustellen, indem man Di- oder Trialkylfurocumarine zunächst mit Chlormethylmethylether chlormethyliert und die so erhaltenen Di- und Trialkyl-4′- chlormethyl-furocumarine mit Phthalimid-Kalium umsetzt (siehe F. Dall′Acqua et al., J. Med. Chem. 24 (2), S. 178-184 (1981)). Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß man zwei Reaktionsstufen benötigt, um zum gewünschten Produkt zu kommen, daß es den Einsatz des leichtflüchtigen und stark kanzerogenen Chlormethylmethylethers erfordert und das gewünschte Produkt nur in Ausbeuten von ca. 15% der Theorie liefert.

Ferner ist es bekannt, 4,5′,8-Trialkyl-4′-phthalimidomethyl-psoralene herzustellen, indem man 4,5′,8-Trialkylpsoralene mit N-Hydroxymethylphthalimid umsetzt. Die Ausbeute erreicht dabei 70% der Theorie (J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XIX (3), 345 (1981)) und ist noch verbesserungsfähig.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Di- und Trialkyl-4′-phthalimidomethyl-furocumarinen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Di- oder Tri alkyl-furocumarine in Gegenwart einer Säure und gegebenenfalls eines polaren Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel (I) umsetzt

in der
R′′ für Wasserstoff, eine zweite Phthalimidomethyl-Gruppe, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₆-Acyl steht,
wobei beim Einsatz von Trialkyl-furocumarinen R′′ nicht für Wasserstoff steht.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise mit folgenden Reaktionsgleichungen illustriert werden:

In den Formeln (IIa) (=4,5′-Dialkylangelicine), (IIIa) (=4,5′-Dialkyl-4′-phthalimidomethyl-angelicine), (IIb) (=4,5′,8-Trialkylpsoralene) und (IIIb) (=4,5′,8-Tri alkyl-4′-phthalimidomethyl-psoralene) stehen R, R′ und soweit vorhanden R′′′ vorzugsweise unabhängig voneinander für einen C₁-C₁₀-Alkylrest. Besonders bevorzugt sind R, R′ und soweit vorhanden R′′′ gleich. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R, R′ und soweit vorhanden R′′′ je einen Methylrest.

Bei den Verbindungen der Formel (I) handelt es sich um Bis-N-methylphthalimidoether (R′′=eine Phthalimidomethylgruppe), um N-Hydroxymethylphthalimid (R′′=Wasserstoff), um Alkyl-N-methylphthalimidoether (R′′=C₁- bis C₄-Alkyl) oder um N-Methylphthalimidoester (R′′=C₁- bis C₆-Acyl). Von diesen Verbindungen ist Bis-N-methylen phthalimidoether bevorzugt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln (I), (IIa) und (IIb) sind bekannt.

Sie können beispielsweise in einem Molverhältnis von (I) : (IIa) bzw. (I) : (IIb) wie 1 : 1 bis 10 : 1 eingesetzt werden. Vorzugsweise beträgt dieses Verhältnis 1 : 1 bis 2 : 1.

Der Einsatz von Ausgangsverbindungen der Formel (IIa) (=4,5′-Dialkylangelicinen) ist gegenüber dem Einsatz von Ausgangsverbindungen der Formel (IIb) (= 4,5′,8-Trialkylpsoralenen) bevorzugt.

Als Säuren kommen z. B. solche in Frage, die einen pKa-Wert von unter 2 aufweisen. Bevorzugt sind Säuren mit einem pKa-Wert von unter 1, besonders bevorzugt sind solche mit einem pKa-Wert von unter 0,1. Als Beispiele seien genannt: Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Trifluormethansulfonsäure. Besonders bevorzugt sind Gemische aus Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure. Bezogen auf die eingesetzte Verbindung der Formel (I) können beispielsweise 0,1 bis 10 äquivalente Säure eingesetzt werden. Bevorzugt beträgt diese Menge 0,8 bis 1,2 Äquivalente.

Als Lösungsmittel kommen protische und aprotische in Frage. Geeignete protische Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäure, Monofluoressigsäure, Monochloressigsäure, Monofluormethansulfonsäure und Monochlormethansulfonsäure. Als polare Lösungsmittel kommen beispielsweise Chloroform oder Acetonitril in Frage.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich -10 bis +120°C durchgeführt werden. Bevorzugt sind Temperaturen im Bereich 15 bis 90°C.

Die Reaktion ist im allgemeinen nach einigen Stunden, beispielsweise 2 bis 48 Stunden, beendet.

Die Aufarbeitung des dann vorliegenden Reaktionsgemisches kann beispielsweise so erfolgen, daß man es im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit, den Rückstand (gegebenenfalls nach Trocknung) mit Wasser vermischt, dann extrahiert, z. B. mit Chloroform, und das erhaltene Di- oder Trialkyl-4′-phthalimidomethyl- furocumarin durch Einengung des Extraktionsmittels zur Kristallisation bringt. Man kann das Reaktionsgemisch z. B. auch mit säulenchromatographischen Methoden aufarbeiten.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine Reihe von Vorteilen. Es gestattet die Herstellung von 4,5′-Dialkyl- 4′-phthalimidomethyl-angelicinen in nur einer Reaktionsstufe, unter Vermeidung der Handhabung von flüchtigen und kanzerogenen Stoffen und in wesentlich höheren Ausbeuten als bei bekannten Verfahren. Die Ausbeuten bei der erfindungsgemäßen Herstellung von 4,5′-Dialkyl- 4′-phthalimidomethyl-angelicinen liegen über 65% der Theorie, häufig über 90% der Theorie. Es ist besonders überraschend, daß hier mit dem erfindungsgemäßen Verfahren so hohe Ausbeuten erzielbar sind, denn das Einsatzmaterial hat mehr als eine Stelle (siehe Formel (IIa), Positionen 5, 6 und 4′), an denen das Reagenz der Formel (I) angreifen kann. Überraschend erfolgt beim erfindungsgemäßen Verfahren ein sehr selektiver Angriff an der 4′-Position.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von 4,5′,8-Tri alkyl-4′-phthalimidomethyl-psoralenen ist überraschend, daß durch die Verwendung von Bis-N-methylphthalimidoether anstelle von N-Hydroxymethylphthalimid die Ausbeute deutlich gesteigert werden kann.

Die Umsetzung der erfindungsgemäß hergestellten Di- und Trialkyl-4′-phthalimidomethyl-furocumarinen zu den entsprechenden 4′-Aminomethylenverbindungen kann in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Hydrazin, erfolgen (siehe z. B. F. Dall′Acqua et al., loc. cit.), ebenso die Umsetzung dieser Aminoverbindungen zu Therapeutika und Reagenzien für die Markierung von Nucleinsäuren (siehe die hierzu eingangs genannten Literaturstellen).

Beispiel 1 4,5′-Dimethyl-4′-phthalimidomethyl-angelicin

18,83 g (56,0 mmol) Bis(phthalimidomethyl)ether wurden zu einer Lösung aus 10,5 g (46,7 mmol) 4,5′-Dimethylangelicin in 100 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und unter starkem Rühren unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 7,33 g (49 mmol) Trifluormethansulfonsäure in 60 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum verdampft und so ein rotbrauner Feststoff erhalten, der im Exsikkator über KOH getrocknet wurde. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser suspendiert und zweimal mit je 600 ml Chloroform extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, über Silikagel filtriert, einrotiert und aus Toluol/Petrolether auskristallisiert. Man erhielt 15,55 g (83% der Theorie) 4,5′-Dimethyl-4′-phthalimido-angelicin, Fp. 250 bis 253°C.

Beispiel 2 4,5′-Dimethyl-4′-phthalimidomethyl-angelicin

3,9 g (22 mmol) N-Hydroxymethylphthalimid wurden in einer Lösung aus 4,28 g (20 mmol) 4,5′-Dimethylangelicin in 40 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und unter Stickstoff und starkem Rühren wurde eine Lösung aus 3,29 g (22 mmol) Trifluormethansulfonsäure in 20 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhielt 3,1 g (42% der Theorie) 4,5′-Dimethyl-4′-phthalimido-angelicin.

Beispiel 3 4,5′,8-Trimethyl-4′-phthalimidomethyl-psoralen

0,925 g (2,89 mmol) Bis-(phthalimidomethyl)-ether wurden in einer Lösung aus 1,015 g (4,45 mmol) Trioxsalen in 5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und unter starkem Rühren unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 0,67 g (4,45 mmol) Trifluormethansulfonsäure in 2 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt 1,51 g (91% der Theorie) 4,5′,8-Trimethyl-4′-phthalimidomethyl-psoralen, Fp. 268 bis 270°C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Di- und Trialkyl-4′- phthalimidomethyl-furocumarinen, dadurch gekennzeichnet, daß man Di- oder Trialkyl-furocumarine in Gegenwart einer Säure und gegebenenfalls eines polaren Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel (I) umsetzt in der
R′′ für Wasserstoff, eine zweite Phthalimidomethyl- Gruppe, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₆- Acyl steht,
wobei beim Einsatz von Trialkyl-furocumarinen R′′ nicht für Wasserstoff steht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4,5′-Dialkylangelicin der Formel (IIa) einsetzt in der
R und R′ unabhängig voneinander für einen C₁-C₁₀- Alkylrest stehen.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4,5′, 8-Trialkylpsoralen der Formel (IIb) einsetzt in der
R, R′ und R′′′ unabhängig voneinander für einen C₁- C₁₀-Alkylrest stehen.

4. Verfahren nach Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, R′ und R′′′ je für einen Methylrest stehen.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel (I) Bis-N- methylenphthalimidoether eingesetzt wird.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei Temperaturen im Bereich -10 bis +120°C durchführt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Di- oder Trialkyl- 4′-phthalimidomethyl-furocumarin durch Extraktion und anschließende Einengung des Extraktionsmittels reinigt.

8. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Extraktionsmittel Chloroform verwendet.