DE3916020A1 - Retardierende mikropartikel aus bioabbaubaren polyestern - Google Patents

Retardierende mikropartikel aus bioabbaubaren polyestern

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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung und Anwendung von Mikropartikeln im Größenbereich unter 300 µm aus den Polymeren nach Anspruch 1.
Partikel dieser Größe ermöglichen nach Zusatz von geeigneten Hilfsstoffen die Herstellung einer für die Dauer der Applikation stabilen Suspension zur oralen, nasalen, intraartikulären (i.a.), subcutanen (s.c.) oder intramuskulären (i.m.) Applikation.
Für eine unbedenkliche Anwendbarkeit zur i.a., s.c. oder i.m. Applikation ist es erforderlich, daß die Partikel innerhalb einer medizinisch vertretbaren Zeitspanne vom Organismus abgebaut werden. Für Mikropartikel, die aus Polymeren nach Anspruch 1 bestehen, sind in Abhängigkeit vom Polymer und der Partikelgröße bisher Abbauzeiten von 0,5 bis 18 Monaten in Zellkulturveruchen, bzw. in vivo ermittelt worden (Kanke M.; J. of Parenteral Sci.Technol. 40, 114-118, (1986); Visscher; G.E. J. of Biomed. Mat. Res. 20, 667 -676 (1986)).
Es ist bekannt, daß Mikropartikel aus Polymeren nach Anspruch 1 unter Einsatz von organischen Lösungsmitteln hergestellt werden können (folgende Patente beschreiben beispielsweise dieses Verfahren: US 46 75 169 A, US 46 37 905 A, EP 2 48 531 A2).
Die unter Einsatz von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, herge­ stellten Partikel, die nach den oben genannten Methoden produziert werden, sind auf Grund ihres Durchmessers für die Applikationen nach Anspruch 3 prinzipiell geeignet, es besteht jedoch das Problem der Rückstände von möglicherweise toxischen Lösungsmitteln. Polymere nach Anspruch 1 zeigen z.B. für halogenierte Kohlen­ wasserstoffe eine sehr hohe Affinität, so daß es nahe­ zu unmöglich ist, derartige Lösungsmittel aus diesen Polymeren vollständig zu entfernen. Folglich ist es notwendig bei Einsatz von organischen Lösungsmitteln zur Herstellung von Mikropartikeln die Lösungsmittel­ rückstände durch besondere Verfahren so niedrig wie möglich zu halten und das erzielte Ergebnis durch eine geeignete Rückstandsanalytik zu überprüfen. Verfahren, die auf den Einsatz von organischen Lösungsmitteln zur Mikropartikelherstellung verzichten können, sind wirt­ schaftlicher und toxikologisch weniger bedenklich. Für den Fall, daß auf organische Lösungsmittel nicht vollständig verzichtet werden kann, sollten nur toxiko­ logisch unbedenkliche Lösungsmittel (wie z.B. Aceton, niedere Alkohole, Ethylacetat) eingesetzt werden.
Aus der japanischen Patentschrift JP 61/1 72 813 A2 ist bekannt, daß ohne Einsatz von organischen Lösungs­ mitteln injizierbare Depotkörper mit 8 mm Innendurch­ messer hergestellt werden können, wobei der Arzneistoff in einer Polymerschmelze dispergiert und bei Tempera­ turen zwischen 25 und 150°C extrudiert wird. Ähnliche Verfahren werden auch von anderen Autoren (Wise, D. L; J. Pharm. Pharmacol. 32 399-403 (1980); Yolles, S. (Bulletin of the Parenteral Drug Association 30 306- 312 (1976)) beschrieben.
Die durch Extrusion hergestellten Depotkörper können wegen ihrer Größe nur s.c. appliziert werden, eignen sich nicht für i.a., i.m., orale und nasale Appli­ kationen.
Durch Schmelzen von Wirkstoff und Polymer sowie anschließendem Zerkleinern können Partikel um 30 µm, bzw. unter 10 µm erhalten werden (Zhou et al. J. Microencaps. 5 27-36 (1988)); Smith et al. (Int. J. Pharm. 30 215-220 (1986)).
Das Verfahren, bei dem durch Zerkleinern der abgekühl­ ten Schmelze aus Polymer und Arzneistoff Mikropartikel hergestellt werden können, ist auf die Verwendung spröder Polymere bzw. spröder Gemische (aus Wirkstoff in Polymer) beschränkt.
Die nach dieser Methode erhaltenen Partikel weisen durch die Herstellung bedingt Bruchflächen auf. Dagegen weisen die nach Anspruch 1 hergestellten Mikropartikel durch den Herstellungsprozeß bedingt runde Formen ohne scharfkantige Bruchflächen auf.
Diese Kugeln sollten, verglichen mit den aus Zerkleinerungsprozessen gewonnenen Teilchen, bei i.a., s.c., i.m. oder inhalativer Gabe weniger gewebs­ reizend sein.
In der deutschen Patentschrift DE 28 12 582 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem durch Bildung einer O/W- Emulsion (bestehend aus geschmolzenem Vitamin A Acetat als innere Phase in einer wäßrigen äußeren Phase) bei 70°C und anschließendem Abkühlen, in der inneren Phase Mikrokristalle entstehen.
Analog zum Verfahren nach Anspruch 1 wird eine Schmelze als innere Phase bei erhöhter Temperatur durch Scher­ kräfte in einer äußeren Phase einer Emulsion zerteilt, so daß nach abrupten Abkühlen der Emulsion die innere Phase erstarrt und als Partikel im Mikrometerbereich isoliert werden kann. Im Gegensatz zum Verfahren nach Anspruch 1 ist jedoch kein Polymer in der inneren Phase enthalten; es entstehen somit reine Wirkstoffkristalle ohne retardierende Zusätze. Daher unterscheidet sich das nach Anspruch 1 umgrenzte Verfahren von der Methode im Patent DE 28 12 582.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde wirkstoffhal­ tige, retardierende Mikropartikel nach Anspruch 1 ohne den Einsatz von toxischen Lösungsmitteln herzustellen, um die Kosten zur Herstellung und Rückstandsprüfung von Mikropartikeln, sowie deren Toxizität zu vermindern.
Die Herstellung der Mikropartikel nach Anspruch 1 gliedert sich in 3 Schritte:
A. Schmelzen des Polymer-Wirkstoffgemisches unter evtl. Zugabe von Hilfsstoffen, die in der Lage sind die Retardierung zu beeinflussen (z.B. Poly­ ethylenglykole).
Wirkstoffe mit hohen Schmelzpunkten können auch alternativ zusammen mit dem Polymer und evtl. nach Zugabe von Hilfsstoffen in Lösungsmitteln (wie bei­ spielsweise Aceton, niederen Alkoholen, Ethylacetat etc. oder in deren Mischungen) gelöst werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein festes Polymer-Wirkstoffgemisch, das (anstatt der abge­ kühlten Wirkstoff - Polymerschmelze), entsprechend der Herstellungsvorschrift für Mikropartikel als innere Phase eingesetzt werden kann.
B. Bildung einer Emulsion mit gewünschter Teilchengröße der inneren Phase, die aus der Schmelze nach A besteht.
Zur Herstellung der Emulsion werden die Tenside und/oder Puffersubstanzen und/oder Hydrokolloide, die zur Stabilisierung der inneren Phase eingesetzt werden, in der äußeren, wäßrigen Phase gelöst und auf 40 bis 95°C erhitzt. Bruchstücke der abgekühlten oder flüssi­ gen Schmelze, bzw. des Wirkstoff-Polymergemisches nach A, werden zugefügt.
Unter Einwirkung von Scherkräften wird die Schmelze in der äußeren, wäßrigen Phase emulgiert. Dazu können verschiedene Homogenisatoren verwendet werden. Die Isolierung kann auf 2 Arten erfolgen:
  • a) Die heiße Emulsion wird in kaltes Wasser gegossen. Dadurch verfestigt sich die innere Phase der Emulsion zu Mikropartikeln.
    Durch Sedimentation, Filtration oder Zentrifugation gewinnt man einen Bodensatz, bestehend aus Mikroparti­ keln, der nach Suspendieren in Wasser (evtl. unter Zugabe von Füllstoffen) gefriergetrocknet wird. Wahlweise kann auch ohne Anreicherung der Mikropartikel (evtl. nach Zusatz eines Füllmittels) die Gefrier­ trocknung durchgeführt werden.
  • b) Die heiße Emulsion wird mit Füllstoffen versetzt und sprühgetrocknet. Wahlweise kann das Füllmittel schon vor der Homogenisierung zur äußeren Phase gegeben werden.
Die beschriebene Methode ermöglicht es, Mikropartikel aus den Polymeren nach Anspruch 1 herzustellen. Im Gegensatz zu anderen Methoden zur Mikropartikel­ herstellung kann die Produktion der Partikel in einem Emulsionssystem ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Probleme mit der Toxizität von Lösungsmittelrückständen entfallen mithin.
Verwendet man zur Herstellung des Wirkstoff-Polymer- Gemisches nach A organische Lösungsmittel, so kann man auf relativ untoxische Lösungsmittel (wie in A genannt) zurückgreifen. Diese können jedoch nicht eingesetzt werden, um nach den bisher bekannten Emulsionsverfahren Mikropartikel durch O/W-Emulsionen herzustellen.
Die nach Anspruch 1 hergestellten Mikropartikel weisen, wie rasterelekronenmikroskopische Aufnahmen des erhaltenen Produktes zeigen, kugelförmige und/oder stabförmige Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 2 bis 100 µm, je nach Versuchsbedingungen auf. Sie sollten daher, verglichen mit eckigen oder scharf kantigen Retardkörpern, bessere Gewebeverträglichkeiten bei i.a., s.c., i.m. und inhalativer Applikation zeigen.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe kann im Vergleich zu reinem Wirkstoff verlangsamt werden.
Durch Verwendung unterschiedlicher Polymere, verschie­ dener Mengen an retardierungsbeeinflussenden Hilfs­ stoffen sowie durch verschiedene Beladungen kann die Wirkstoffliberation derart gesteuert werden, daß retardierte, aber vollständige Wirkstofffreisetzungen über Stunden bis Wochen hinweg stattfinden.
Der Wirkstoffgehalt kann in einem Bereich von 1 bis 20% (G/G) durch das eingesetzte Verhältnis aus Wirkstoff und Hilfsstoffen gesteuert werden.
Gegenüber i.a., i.m. oder s.c. zu applizierenden Kristallsuspensionen bietet die Injektion von Mikropartikeln den Vorteil einer längeren Abgabe des Arzneistoffes.
Bei nasaler oder pulmonaler Applikation ist eine verzögerte Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes in der Nasenschleimhaut, bzw. im Bronchialsekret zu erwarten.
Bei oraler Applikation der Mikropartikel (abgefüllt in einer Kapsel oder Gabe als Suspension) könnte eine gleichmäßige Resorption des Wirkstoffes über längere Zeiten erreicht werden, da eine aus der Kapsel freige­ setzte Partikelsuspension oder eine oral aufgenommene Mikropartikelsuspension sich sehr gut im Intestinum verteilt und im Mischungsverhalten mit dem Speisebrei nahezu einer Flüssigkeit gleichzusetzen ist (S.S. Davis, Gut 27 886-892 (1986)). Durch diese gute Durchmischung und die kontinuierliche Passage einer Mikropartikelarzneiform weisen die Passagezeiten im Gastrointestinaltrakt, im Gegensatz zu einer Retardtablette, nur relativ geringe Schwankungen auf (Davis S.S., Pharmaceutical Research 3, 208-213 (1986)). Daraus ergeben sich retardierte Plasmaspiegel mit geringer interindividueller Variabilität im Vergleich zur Retardtablette.
Bei rektaler Applikation der Mikropartikel in Form einer geeigneten Kapsel könnte durch die retardierte Wirkstofffreigabe eine Resorption über eine längere Zeit stattfinden.
Die breite Anwendbarkeit der Erfindung wird im folgenden an Beispielen erläutert, die zeigen, daß sowohl Polymere nach Anspruch 1 mit stark unter­ schiedlicher Wasserlöslichkeit (Vinpocetin ist im neutral-alkal. schwerlöslich, Lidocain HCl ist sehr gut wasserlöslich), retardierende Mikropartikel ergeben.
Beispiel I
Herstellung von vinpocetinhaltigen Mikropartikeln aus PLA mit einem MG von 2000, Isolierung durch Sprühtrocknung.
110 mg Vinpocetin werden mit 90 mg Poly (D,L Lactid) MG 2000 gemischt und anschließend geschmolzen. Die abgekühlte Schmelze wird in 15 ml Wasser mit 0,05% Tween 80, Tris Puffer und 200 mg Polyvinylpyrrolidon als Füllmittel eingebracht, auf 90°C in einem Wasserbad erwärmt und für 2 Min. durch einen Ultra- Turrax homogenisiert. Diese heiße Emulsion wird sprühgetrocknet.
Die so hergestellten Mikropartikel sind leicht in Wasser dispergierbar und zeigen bei Betrachtung im Elektronenmikroskop eine glatte Oberfläche.
Die Korngrößenverteilung ist sehr eng, wie Abb. 1 zeigt.
Der mittlere, massenbezogene Durchmesser beträgt 2,3 µm.
Der Vinpocetingehalt beträgt 9.7% bezogen auf Poly (D,L Lactid) MW 2000.
Das Freisetzungsverhalten der Mikropartikel (s. Abb. 2) zeigt eine retardierte Wirkstofffreigabe mit voll­ ständiger Vinpocetinliberation nach 5 Std.. Diese Retardierung ermöglicht es die Mikropartikel als orale, pulmonale oder rektale Retardarzneiform einzusetzen.
Die Freisetzungsversuche wurden in Beispiel I, II, IV und V bei 37°C unter Sink-Bedingungen nach dem pH- Shift-Test nach Goto (J. Microencapsulation 3, 293- 304 (1986)) durchgeführt. Die Freisetzung in Beispiel III erfolgte bei pH 2 und 37°C unter Sinkbedingungen.
Beispiel II
Herstellung von Mikropartikeln mit unterschiedlichem Vinpocetingehalt aus PLA mit einem MG von 2000; Isolierung durch Zentrifugation.
Es werden jeweils Vinpocetin und Poly (D,L Lactid) MG 2000 in solchen Massenverhältnissen gemischt, daß sich theoretische Wirkstoffgehalte von 3, 8 und 20% Vin­ pocetin in PLA ergeben. Anschließend wird das Gemisch vollständig aufgeschmolzen. Die abgekühlte Schmelze wird in 15 ml Trispuffer mit 0,05% Tween 80 eingebracht, auf 90°C in einem Wasserbad erwärmt und für 2 Min. durch einen Ultra-Turrax homogenisiert. Die heiße Emulsion wird in 20 ml Eiswasser eingegossen. Die so hergestellten Mikropartikel werden durch Zentrifugation bei 4000 UpM isoliert, mit Wasser gewaschen, abermals zentrifugiert, eingefroren und mindestens 24 Std. lang lyophilisiert.
Bei elektronenmikroskopischer Betrachtung sind Mikropartikel mit porösen und glatten Oberflächen erkennbar.
Die Korngrößenverteilung ist, bedingt durch durch die Isolierungsmethode, breiter als in Beispiel I, wie Abb. 3 zeigt.
Der mittlere Durchmesser der Partikel beträgt 10.1 µm. Die Partikel enthalten 2,7, 8,1, und 19,6% Vinpocetin.
Die Freisetzung des Vinpocetins erfolgt mit steigendem Wirkstoffgehalt schneller, wie aus Abb. 4 zu entnehmen ist. Über den Wirkstoffgehalt kann also die Retardierungsstärke der Mikopartikel gesteuert werden.
Beispiel III
Herstellung von vinpocetinhaltigen Mikropartikeln aus PLA mit einem MG von 16 000; Isolierung durch Zentrifugation.
10 mg Vinpocetin werden mit unterschiedlichen Massen Polyethylenglykol MG 2000 und mit Poly (D,L Lactid) MG 16 000 gemischt und anschließend geschmolzen. Die abgekühlte Schmelze wird in 15 ml 0,1%iger wäßriger Polyvinylpyrrolidonlösung in Trispuffer eingebracht, auf 90°C im Wasserbad erwärmt und für 2 Min. durch einen Ultra-Turrax homogenisiert. Diese heiße Emulsion wird in 30 ml kaltes Wasser eingegossen. Nach zehnminütiger Härtung der Mikro­ partikel werden diese durch Zentrifugation bei 4000 UpM isoliert und anschließend gefriergetrocknet. Die Mikropartikel zeigen bei elektronenmikroskopischer Betrachtung poröse und glatte Oberflächen. Neben Kugeln treten auch stabförmige Körper auf.
Die Korngrößenverteilung ist aus Abb. 5 zu entnehmen. Der mittlere massenbezogene Durchmesser beträgt 22.5 µm.
Die Partikel enthalten 9,8% Vinpocetin.
Die Freisetzung des Vinpocetins erfolgt mit steigendem Zusatz an Hilfsstoff schneller, wie aus Abb. 6 zu entnehmen ist. Eine Steuerung der Retardierungsstärke ist somit möglich.
Diese Arzneiform ist aufgrund der Retardierungsstärke zur s.c., i.m., i.a Applikation geeignet.
Beispiel IV
Herstellung von propyphenazonhaltigen Mikropartikeln aus PLA mit einem MG von 16 000.
Die Herstellung der Mikropartikel erfolgt entsprechend der Vorschrift in Beispiel II. Statt Vinpocetin wird 10 mg Propyphenazon als Wirkstoff eingesetzt.
Das elektronenmikroskopische Bild ist mit den Teilchen aus Beispiel II identisch.
Die Korngrößenverteilung entspricht der in Beispiel II. Der mittlere Durchmesser beträgt 10.9 µm.
Der Wirkstoffgehalt beträgt 6.3%.
Nach einem Zeitraum von ca. 8 Std. ist das gesamte Propyphenazon retardiert freigegeben, wie Abb. 7 zeigt.
Beispiel V
Herstellung von Mikropartikeln aus PLA mit einem MG von 2000, die Lidocain HCl enthalten.
Die Herstellung der Lidocain HCl-Mikropartikel erfolgt entsprechend Beispiel II. Statt Vinpocetin wird 10 mg Lidocain HCl eingesetzt.
Elektronenmikroskopisch sind keine Unterschiede zu den Partikeln aus Beispiel II und IV zu erkennen. Die KGV entspricht weitgehend Beispiel II.
Der mittlere Durchmesser beträgt 16.5 µm.
Die Mikropartikel weisen einen Wirkstoffgehalt von 4.8% an Lidocain HCl auf.
Die Freisetzungscharakteristik in Abb. 8 verdeutlicht, daß der Wirkstoff nach 8 Stunden vollständig freigegeben wird.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln aus Polymilchsäure, Polyglykolsäure oder Copolymeren aus Milch- und Glykolsäure, mit einem mittleren Durchmesser unterhalb 300 µm und einen Wirkstoffgehalt von 1-20% dadurch gekennzeichnet, daß man diese Partikel aus einer Emulsion, bestehend aus einer Schmelze des Gemisches aus Polymer/Wirkstoff/evtl. Hilfsstoff als innerer Phase und Wasser mit geeigneten Hilfsstoffen als äußerer Phase herstellt, wobei die Isolierung bzw. Stabilisierung bzw. Bildung der wirk­ stoffhaltigen Partikel mit Durchmessern unter 300 µm
  • a) durch Sprühtrocknung der Emulsion
  • b) durch Eingießen der Emulsion in kaltes Wasser bewirkt wird.
2. Mikropartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der inkorporierte Wirkstoff im Vergleich zu kristallin vorliegendem Wirkstoff langsamer in Lösung geht.
3. Pharmazeutische Zubereitungen aus Mikropartikeln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen, nasalen, rektalen, subcutanen, intraartikulären oder intramuskulären Applikation bestimmt sind.
4. Pharmazeutische Zubereitungen aus Mikropartikeln nach 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus Hilfsstoffen und Mikropartikeln mit Wasser eine homoge erscheinende, milchige Suspension ohne größere Aggre­ gate ergibt.
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