DE3915133A1 - Haarwuchsmittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein topisch aufzutragendes Haarwuchsmittel, mit dem die androgenetische Alopezie gelindert bzw. beseitigt werden soll.

Bekanntlich wird das Haar von Haarmatrixzellen gebildet, die im Haarbulbus lokalisiert sind. Diese Haarmatrixzellen weisen eine außerordentlich hohe mitotische Aktivität auf, was dazu führt, daß sie aufgrund dieser hohen Proliferationsaktivität gegenüber äußeren, wie auch inneren Faktoren sehr empfindlich reagieren. So können Haare nicht nur aufgrund von Medikamenten-Nebenwirkungen, beispielsweise durch Zytostatika, Arsen, Thallium, Heparin u.dg1., sondern vielmehr auch infolge hormoneller Einflüsse ausfallen.

Nun können Hormone die Proliferationsaktivität dieser Matrixzellen beeinflussen, wobei das Haarwachstumsverhalten im wesentlichen von androgenen Hormonen geprägt wird. Insofern zeigt das Haarkleid des Menschen zwischen den Geschlechtern auffällige Unterschiede, so daß von einer geschlechtstypischen Behaarung gesprochen wird. Aber auch bei Personen gleichen Geschlechtes schwanken Intensität und Verteilung der Kopf- und Körperbehaarung in weiten Grenzen, wobei zusätzlich rassentypische Besonderheiten zu beachten sind.

Festzuhalten ist daher, daß die möglichen Muster für Verteilung, Dicke und Dichte der Haare bei jedem Individuum genetisch festgelegt sind, wobei der männlich-sexuelle Haartyp und der ambisexuelle Haartyp im wesentlichen vom Plasmaandrogenspiegel in ihrer Realisierung abhängen.

Das männlich-sexuelle Haar zeigt ein heterogenes Verhalten, da es einerseits am menschlichen Körper Provenienzen gibt, in denen unter Androgeneinfluß die Haare im Terminalhaarstudium zu wachsen beginnen (typischerweise im Barthaarbereich) und andererseits Körperregionen existieren, in denen Haare in unterschiedlicher Zeitdauer durch Androgene zur Atrophie gelangen. Die männliche Glatzenbildung ist hierfür ein spezielles Beispiel.

Für diese gegenläufigen Effekte nimmt man als biochemische Ursachen gleichartige pathogenetische Faktoren an. Bei der androgenetischen Alopezie kommt es nun unter dem Einfluß von Androgenen zur allmählichen Atrophie der Haarbulbuszellen. Als Zeichen hierfür nimmt das Kaliber des Haares ab, wobei parallell hierzu das Haarmark reduziert wird. Schließlich resultiert hieraus ein pigmentfreies, markloses Haar, das allmählich immer mehr verdünnt wird. Am Ende der Kausalkette wird der Haarbulbus bindegewebig ersetzt. In diesem Zustand ist dann der Haarausfall nicht mehr reversibel.

In der Deutschen Hauptanmeldung P 37 38 620 wurde zur topischen Behandlung der androgenetischen Alopezie der Einsatz von Etisteron, Nor-Etisteron, deren 17-Carbonsäurester und/oder von 17-alpha-Propylmesterolon vorgeschlagen. Dabei wurde festgestellt, daß diese Substanzen als Antiandrogene wirken und kompetitiv die Bindungsstelle der Androgene hemmen, so daß dadurch die Hypersensibilisierung aufgehoben wird, was letztlich die Hemmung des Haarwachstums an den von Alopezie befallenen Stellen aufhebt. Allerdings ist hierdurch nicht das Haarwachstum per se wiederhergestellt, so daß nach wie vor der Bedarf nach einem natürlichen Wachstum bei von androgenetischer Alopezie befallenen Individuen besteht.

Aus der DE-OS 33 38 339 ist die Verwendung von Hormonwirkstoffen bekannt, mit denen der Blutplasmaspiegel von Dihydrotestosteron gesenkt werden soll, ohne daß dabei der normale Testosteronplasmaspiegel im wesentlichen abgesenkt wird. Da die Wirkstoffe üblicherweise oral eingesetzt werden, kommt es zu einer Beeinträchtigung des sexuellen Verhaltens des Patienten, also zu einer Abnahme der Gesamtspermienzahl, so daß sich diese Behandlungsmethode bisher nicht als einsatzfähig erwiesen hat.

Es besteht daher weiterhin die Nachfrage nach einem Haarwuchsmittel, bei dem keine sexuelle Beeinträchtigung der Patienten zu erwarten ist und das wirksam die androgenetische Alopezie bekämpft.

Andererseits sind zahlreiche Stoffe bekannt, die das Haarwachstum beschleunigen und unterstützen sollen. Hierzu gehört der in den letzten Jahren besonders eingesetzte Wirkstoff Minoxidil, das 6-(1-Piperinidyl)-2,4-pyrymidindiamin-3-oxid.

Der Effekt, daß Minoxidil das Haarwachstum beschleunigt, wurde bei der Behandlung von Bluthochdruck aufgrund seiner wirksamen vasodilatorischen Eigenschaften als Nebeneffekt bekannt und in topischer Darreichungsform danach zu Zwecken des Haarwiederwuchses ausgenutzt. Da dieser Effekt unmittelbar mit der Bekämpfung des Bluthochdrucks einhergeht, waren und sind ernsthafte Nebenwirkungen zu befürchten und auch teilweise aufgetreten, was die Einsetzbarkeit von Minoxidil erheblich eingeschränkt hat. Zusätzlich trat der gesteigerte Haarwuchs nur bei einem beschränkten Patientenkreis über einen relativ langen Zeitraum von 12 Monaten und mehr auf (vgl. Drugs.33(1987), S.107-122 "Topical Minoxidil"). Insofern sind in jüngster Zeit ernsthafte Bedenken beim Einsatz von Minoxidil in den Fachkreisen aufgetreten, da dieser Wirkstoff zu teuer und zu wenig effektiv ist und darüber hinaus ernsthafte Nebenwirkungen erzeugt.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein topisch anwendbares Haarwuchsmittel zur Verfügung zu stellen, das ein günstiges Verhältnis von Haarwachstumssteigerung zu auftretenden Nebenwirkungen besitzt.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch die Bereitstellung eines topisch aufzutragenden Haarwuchsmittels, das in pharmazeutisch wirksamen Mengen wenigstens ein Antiandrogen und Minoxidil sowie übliche Hilfsstoffe aufweist.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß ein aus wenigstens einem Antiandrogen und Minoxidil in pharmazeutisch wirksamen Mengen bestehendes Haarwuchsmittel eine hervorragende Haarwachsungssteigerung bei Patienten aufweist, die eine androgenetische Alopezie besitzen. Offensichtlich beeinflussen sich die beiden Wirkstoffe gegenseitig, so daß es zu einer gesteigerten Potenz bei der Unterstützung des Haarwachstums kommt. Vermutlich konkurrieren die Antiandrogene mit den körpereigenen Hormonen um die Bindungsstelle am Antrogenrezeptor und reduzieren erheblich die Kapazität dieser Antrogenbindungsstellen. Es kommt daher nicht mehr zu einer androgenetisch bedingten Alopezie, wobei darüber hinaus bereits die Antiandrogene das Haarwachstum unterstützen. Zusätzlich zu dieser Hemmungs- und Wachstumsaktivität stimuliert der andere Arzneiwirkstoff Minoxidil das Wachstum der Haare, so daß letztlich ein synergistischer Effekt zwischen den beiden Wirkstoffen zustandekommt.

Zu einsetzbaren Antiandrogenen gehören Ethisteron (17-Alpha-Hydroxypregn-4-en-20-yn-3-on), die Nor-Komponente hierzu (17-Hydroxy-19-norpregen-4-en-20-yn-3-on), die Ester dieser Wirkstoffe mit Carbonsäuren mit C₁-C₁₀-Kohlenstoffatomen mit der 17-OH-Gruppe, 17-Alpha-Propylmesterolon, Cyproteronacetat, Chlormedinonacetat und/oder Ethinylestradiol.

Einsetzbare Ester von Ethisteron oder Ethindron (der Nor-Komponente von Ethisteron) sind in der US-PS 29 64 537 beschrieben.

Bevorzugt sind die gut alkohollöslichen Antiandrogene, insbesondere Ethisteronacetat, Nor-Ethisteronacetat, 19-Alpha-Propylmesterolon und Cyproteronacetat.

Wie bereits vorstehend beschrieben, wird als zweiter Wirkstoff Minoxidil eingesetzt.

Die topische Verabreichung von Antiandrogen und Minoxidil wird im wesentlichen von der zu applizierenden Menge an die Bindungsstelle und die den Haarwuchs bestimmenden Zellen und nicht so sehr von der Darreichungsform bestimmt. So können die Konzentrationen von Antiandrogen und Minoxidil in einer transdermalen Grundlage erheblich geringer sein (bis zu einem Faktor 10) gegenüber konventionellen Öl-in-Wasser-Emulsionen, die keine nennenswerte transdermale Aktivität aufweisen.

Üblicherweise liegt die pro Haut Flächeneinheit (1 cm²) zu verabreichende Antiandrogen-Menge bei etwa 0,001-1 mg/cm², insbesondere etwa 0,01- 0,1 mg/cm² und die entsprechende Minoxidil-Menge bei etwa 0,01-5 mg/cm², insbesondere etwa 0,03- 0,4 mg/cm². Letztere Mengen sind an den Rezeptor­ ort zu bringen.

Als vorteilhaft hat sich ein Präparat herausgestellt, das etwa 0,1-1 Gew.% Antiandrogen und 0,5-5 Gew.% Minoxidil besitzt, wobei das Gewichtsverhältnis von Antiandrogen zu Minoxidil in einem Gewicht von 1 : 2 bis 1 : 5 liegt.

Das Präparat wird im allgemeinen 1-3 × täglich in üblichen Mengen eingesetzt, wobei unter üblichen Mengen diejenigen Mengen zu verstehen sind, die zur Förderung des Haarwuchses dienen. Dabei ist die Behandlung stetig fortzusetzen, da ansonsten die Gefahr des Haarausfalls erneut auftreten kann.

Das Antiandrogen und das Minoxidil können in den üblichen topischen Formulierungen gelöst und/oder emulgiert werden und auf die befallenen Hautbereiche in dieser Formulierung aufgetragen werden, beispielsweise als Emulsion, Creme, Lotion, Lösung, Spray u.dgl.

Zu transdermalen Systemen sind beispielsweise alkoholische Lösungssysteme zu rechnen, die überwiegend aus Ethanol oder Propanol bestehen. Diese alkoholischen Systeme können zur besseren Lösungsvermittlung oberflächenaktive Substanzen auf der Basis von Polyethylenglycolen enthalten, die zugleich auf das System verdickend wirken. Derartige Polyethylenglycole sind beispielsweise unter der Bezeichnung Tween 20-80 im Handel. Desgleichen können andere oberflächenaktive Mittel auf der Basis von Sorbitanestern eingesetzt werden, die beispielsweise unter der Bezeichnung "Tegin" oder "Span" im Handel sind.

Zu flüssigen Formulierungsmitteln gehören beispielsweise Alkohol, insbesondere Ethanol, Isopropanol, Aceton, Glycerin, Glycole, wie Propylenglykol, Aceton, Mineralöle, wäßrige Zellulosederivate enthaltende Lösungen sowie flüssige Fluorkohlenwasserstoffe (Freone).

Von diesen Komponenten ist Ethanol und/oder Propanol bevorzugt.

Zur Verbesserung wird diesen Alkoholen ein lipophiles oberflächenaktives Agens zugesetzt, beispielsweise ein modifiziertes Polyethylenglycol. Dabei beträgt das Mischungsverhältnis, bezogen auf das Gewicht zwischen diesen Komponenten, 30 : 70 bis 70 : 30, bezogen auf 100 Gewichtsteile.

Neben diesen Systemen können aber auch Salbengrundlagen, beispielsweise coald cream, gemäß US-Pharmacopöe eingesetzt werden.

Im übrigen wird auf die Offenbarung der Hauptanmeldung P 37 38 620 vollinhaltlich Bezug genommen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Zur Behandlung der androgenetischen Alopezie wird folgendes Mittel eingesetzt:

Es wird eine ethanolische Lösung von 0,5 Gew.% Ethisteronacetat und 1 Gew.% Minoxidil hergestellt. Etwa 2-4 ml dieser Lösung werden 2 × täglich als Haartherapeutikum im Kapillitiumbereich angewandt.

Beispiel 2 Humanstudie

7 Männer und 8 Frauen nahmen an dieser Studie teil. Bei sämtlichen Patienten lag eine androgenetische Alopezie mit einem typischen Verteilungsmuster im Kapillitiumbereich vor.

Zum Einsatz kam das Haartherapeutikum gemäß Beispiel 1.

Als Verlaufsparameter diente die Dichte des Haupthaares, gemessen am Haarwurzelstatus, wie er routinemäßig in der Dermatologie angewandt wird (vgl. Luderschmidt und Plewig (1980), S. 193ff, "Clinical and experimental parameters in dermatology vor studying the efficacy of sex hormones" in ANDROGENISATION IN WOMEN, Excerpta medica, Amsterdam).

Für 85% der Frauen und 70% der Männer konnte eine Steigerung des Haarwachstums nach 4 Monaten in Form der Vermehrung der Haarwurzelanteile festgestellt werden, die ein vitales Haarwuchsstadium anzeigen. Die Haare hatten an Kaliber zugenommen und die Ausdehnung des Haarmarks hatte sich vergrößert. Insgesamt konnte bei der Kombinationstherapie ein erfreulicher Erfolg im Wiederaufwachsen des Haupthaares festgestellt werden.

Beispiel 3

Anstelle von Ethisteronacetat gemäß Beispiel 1 wurde 17-Alpha-Propylmesterolon eingesetzt.

Beispiel 4

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle von Ethisteronacetat nunmehr Cyproteronacetat in einer Menge von 1 Gew.% und 2 Gew.% Minoxidil eingesetzt werden.

Beispiel 5

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle von Ethisteronacetat 0,5 Gew.% Chlormadinonacetat und 2 Gew.% Minoxidil eingesetzt werden.

Beispiel 6

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei als Lösungsmittel 50 Vol.% Ethanol und 50 Vol.% Tween 20 eingesetzt werden.

Claims (3)

1. Topisch aufzutragendes Haarwuchsmittel, aufweisend in pharmazeutisch wirksamen Mengen wenigstens ein Antiandrogen und Minoxidil sowie übliche Hilfsstoffe.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiandrogen Ethisteron, seine Nor-Komponente, deren Derivate mit organischen Säuren, 17-Alpha-Propylmesterolon, Cyproteron sowie dessen Derivate mit organischen Säuren, Chlormadinonacetat und/oder Ethinylestradiol ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiandrogen in einer Menge von 0,1-1 Gew.% und Minoxidil in einer Menge von 0,5-5 Gew.%, bezogen auf das Vehikel, vorliegt, wobei das Gewichtsverhältnis von Antiandrogen und Minoxidil in einem Bereich von 1 : 2 bis 1 : 5 liegt.