DE3885978T2 - Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents
Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephem-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Insbesondere betrifft sie neue Cephem-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die antimikrobielle Wirksamkeit besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung der neuen Cephem-Verbindungen und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung infektiöser Krankheiten in Menschen und Tieren.
- Aus der US-A-4 521 413 sind bereits Cephem-Verbindungen mit antimikrobieller Wirksamkeit bekannt, die sich von den neuen Cephem-Verbindungen der unten folgenden allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung dadurch unterscheiden, daß die Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch eine Pyrazoliogruppe substituiert sind, während die Verbindungen der US- A-4 521 413 durch eine Pyridiniogruppe substituiert sind.
- In der EP-A-0 047 977 werden Cephalosporin-Verbindungen mit antibiotischer Aktivität offenbart, die den Cephem-Verbinungen (I) der vorliegenden Erfindung strukturell sehr ähnlich sind, die jedoch von den letzteren in der Weise verschieden sind, daß der Pyrazolioring der Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch eine Amino- oder eine aminosubstituierte Gruppe substituiert ist, während die Cephalosporinverbindungen der EP-A-0 047 977 keine solche Substituenten aufweisen.
- In der EP-A-0 062 321 sind Cephem-Verbindungen offenbart, die die gleiche Grundstruktur wie die Cephem-Verbindungen (I) der vor-liegenden Erfindung aufweisen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können jedoch insoweit als neue Auswahl der in der EP-A-0 062 321 offenbarten Verbindungen angesehen werden, als das (a) die heterocyclische Gruppe als Pyrazolio- Gruppe ausgewählt wird, (b) die 2-Position des Pyrazoliorings durch die spezielle Gruppe R&sub3; substituiert wird und (c) eine Auswahl weiterer Substituenten am Pyrazolioring bereitgestellt wird. Weiterhin besitzen die Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung stets wenigstens zwei Substituenten am Pyrazolioring, die einer heterocyclischen Kation-Gruppe der EP-A-0 062 321 entsprechen, und einer dieser Mehrfach-Substituenten am Pyrazolioring der Erfindung ist stets Amino oder substituiertes Amino.
- Obwohl die in der EP-A-0 062 321 offenbarten Cephem-Verbindungen antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, ist ihre antibakterielle Wirkung für heutige Anforderungen nicht mehr ausreichend.
- Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Cephem-Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit gegen pathogene Mikroorganismen bereitzustellen.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Cephem-Verbindungen bereitzustellen und sie als aktiven Bestandteil umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung infektiöser Krankheiten bereitzustellen, die durch pathogene Mikroorganismen in Menschen und Tieren verursacht werden.
- Entsprechend einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Cephem-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die verbesserte antimikrobielle Wirksamkeiten aufweisen und die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden können:
- worin R¹ Amino oder geschütztes Amino ist, R² (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkenyl ist, R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4; Amino, geschütztes Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylarnino, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, N-[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino ist und R&sup7; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist.
- Die neuen Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine wesentlich höhere antibakterielle Wirksamkeit als die Cephem-Verbindungen der EP-A-0 062 321, wie durch Vergleichsversuche gezeigt wurde.
- Bevorzugte Verkörperungen der beanspruchten neuen Cephem- Verbindungen sind die in den Unteransprüchen 2 bis 4 beschriebenen.
- Eine besonders bevorzugte Cephem-Verbindung der vorliegenden Erfindung ist 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- (3-amino-2-methyl-l-pyrazolio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer).
- Bezüglich der neuen Cephem-Verbindungen der Formel (I) soll auf folgende Punkte hingewiesen werden:
- Die Zielverbindung [I] schließt das Syn-Isomer, das Anti- Isomer und eine Mischung davon ein. Syn-Isomer bedeutet ein geometrisches Isomer, das die durch die folgende Formel dargestellte Partialstruktur aufweist:
- (worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind), und Anti- Isomer bedeutet das andere geometrische Isomer mit der durch die folgende Formel dargestellten Partialstruktur:
- (worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind), und sämtliche dieser geometrischen Isomere und eine Mischung davon schließt die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang ein.
- In der vorliegenden Patentbeschreibung und den Ansprüchen ist die Partialstruktur dieser geometrischen Isomere und einer Mischung davon aus Gründen der Bequemlichkeit durch die folgende Formel dagestellt:
- (worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind).
- Ein weiterer Punkt auf den hingewiesen werden soll ist, daß der Pyrazolio-Anteil der Verbindung [I] auch in der tautomeren Form existieren kann, und dieses tautomere Gleichgewicht kann durch das folgende Schema dargestellt werden:
- (worin R³, R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind).
- Beide der obigen tautomeren Isomere sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen ist die Zielverbindung [I] jedoch aus Gründen der Bequemlichkeit in der Form der Formel (A) der Pyrazolio-Gruppe dargestellt.
- Entsprechend einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cephem-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salzen davon, welches umfaßt: (1) Reagieren einer Verbindung der Formel:
- worin R³, R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
- worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder einem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, um eine Verbindung der Formel:
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu ergeben oder (2) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
- worin R¹, R², R³ und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R&sup4;c N[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino ist, oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
- worin R¹, R², R³ und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R&sup4;d Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino ist, oder ein Salz davon zu ergeben oder (3) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
- worin R¹, R², R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R³a geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
- worin R¹, R², R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R³b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist oder ein Salz davon zu ergeben.
- Entsprechend einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Cephem-Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern umfaßt.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der neuen Cephem-Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung infektiöser Krankheiten in Menschen und Tieren, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden.
- Die Cephem-Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung kann durch die im folgenden veranschaulichten Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1 oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon Verfahren 2 oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe oder ein Salz davon Verfahren 3 oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe oder ein Salz davon
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R&sup4;c N-[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino ist, R&sup4;d Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino ist, R³a geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist und R³b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist.
- Die Ausgangsverbindung [II] kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren A oder ein Salz davon oder ein Salz davon oder ein Salz davon oder ein Salz davon Verfahren B oder ein Salz davon oder ein Salz davonworin R³, R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R&sup5; geschütztes Amino ist, R&sup6; geschütztes Carboxy ist, Y eine Abgangsgruppe ist, X ein Anion ist, R&sup4;a geschütztes Amino oder geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino ist und R&sup4;b Amino oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino ist.
- Die Ausgangsverbindung [V] oder ein Salz davon kann durch die Verfahren, die in den später beschriebenen Präparaten 1 bis 8 offenbart sind oder in ähnlicher Weise hergestellt werden.
- In den obigen und nachfolgenden Schilderungen dieser Beschreibung werden im folgenden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen im Detail erläutert:
- Eine geeignete "Amino-Schutzgruppe" im geschützten "Amino" und "geschützem (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino" kann eine wie unten erwähnte Acylgruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyliden [z.B. Benzyliden und Hydroxybenzyliden], Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl [z.B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl] sein.
- Geeignetes "Acyl" kann sein: (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl [z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl und Pivaloyl], Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl [z.B. Chloracetyl und Trifluoracetyl}, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl [z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl], Carbamoyl, Aroyl [z.B. Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl], Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl [z.B. Phenylacetyl und Phenylpropionyl], Aryloxycarbonyl [z.B. Phenoxycarbonyl und Naphthyloxycarbonyl], Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl [z.B. Phenoxyacetyl und Phenoxypropionyl], Arylglyoxyloyl [z.B. Phenylglyoxyloyl und Naphthylglyoxyloyl], Ar(C&sub1;-C&sub6; )alkoxycarbonyl, das geeignete(n) Substituent(en) aufweisen kann [z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl].
- Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" und "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylanteile" in "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "(C&sub1;-C&sub6; )Alkylamino", "geschütztes (C&sub1;-C&sub6; )Alkylamino", "Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino" und "N-[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino" kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
- Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkenyl" kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl oder Hexenyl.
- Geeignetes "geschütztes Hydroxy" in "geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann eine Acyloxygruppe sein. Geeigneter "Acylanteil" in "Acyloxy" kann sein: (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl [z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl und Pivaloyl], Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl [z.B. Chloracetyl und Trifluoracetyl], (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl [z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl] oder Carbamoyl.
- Geeignetes "geschütztes Carboxy" und "geschützter Carboxyanteil" in dem Ausdruck "N-[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino" kann ei ne veresterte Carboxygruppe sein, und konkrete Beispiele des Esteranteils in dieser veresterten Carboxygruppe können solche sein wie: (C&sub1;-C&sub6;)Alkylester [z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester und 1-Cyclopropylethylester], die geeignete(n) Substituent(en) aufweisen können, zum Beispiel, (C&sub1;-C&sub6; )Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6; )alkylester [z .B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 1-Propionyloxyethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Propionyloxyethylester und Hexanoyloxymethylester], (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. 2-Mesylethylester] oder Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. 2- Jodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester]; (C&sub1;-C&sub6;)Alkenylester [z.B. Vinylester, Allylesteri; (C&sub1;-C&sub6;)Alkinylester [z.B. Acetylenylester und Propinylester]; Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester, die geeignete(n) Substituent(en) aufweisen können, [z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis (methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester und 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester]; Arylester, die geeignete(n) Substituent(en) aufweisen können, [z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, 4- tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester und Cumenylester].
- Geeignete "Abgangsgruppe" kann sein: Halogen [z.B. Chlor, Brom und Jod], Acyloxy wie Sulfonyloxy [z.B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Mesyloxy], (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy [z.B. Acetyloxy und Propionyloxy].
- Geeignetes Anion kann Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat oder Phosphat sein.
- Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung [I] sind konventionelle nicht-toxische Salze und schließen ein: Ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz [z.B. Natriumsalz und Kaliumsalz] und ein Erdalkalimetallsalz [z.B. Calciumsalz und Magnesiumsalz], ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz [z.B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz], ein organisches Säuresalz [z.B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat], ein anorganisches Säuresalz [z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat], ein Salz mit einer Aminosäure [z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz und Glutaminsäuresalz].
- Bevorzugte Verkörperungen der Zielverbindung [I] sind die folgenden:
- Bevorzugte Verkörperung von R¹ ist Amino, von R² ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl [bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl] oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkenyl [bevorzugter (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl, am meisten bevorzugt Propenyl], von R³ ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl [bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl], Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl [bevorzugter Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, am meisten bevorzugt Hydroxyethyl] oder Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl [bevorzugter Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, am meisten bevorzugt Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl], von R&sup4; ist Amino, Acylamino [bevorzugter Carbamoylamino oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino], (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder N-[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino [bevorzugter verestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, am meisten bevorzugt (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino], von R&sup7; ist Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl [bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl].
- Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
- Die Verbindung [I] oder ein Salz davon kann durch Reagieren der Verbindung [II] oder ihres reaktiven Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung [III] oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon hergestellt werden.
- Ein geeignetes reaktives Derivat an der Aminogruppe der Verbindung [II] kann einschließen: Imino vom Schiffschen Basen- Typ oder ihr tautomeres Isomer vom Enamin-Typ, gebildet durch die Reaktion der Verbindung [II] mit einer Carbonylverbindung wie Aldehyd oder Keton; ein Silylderivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung [II] mit einer Silylverbindung, wie Bis (trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid [z.B. N-(Trimethylsilyl)acetamid] oder Bis(trimethylsilyl)harnstoff; ein Derivat, gebildet durch Reaktion der Verbindung [II] mit Phosphortrichlorid oder Phosgen.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [II] und ihres reaktiven Derivates kann zu den für die Verbindung [I] veranschaulichten verwiesen werden.
- Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung [III] kann einschließen: Ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und ein aktivierter Ester. Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können sein: Ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierte Phosphorsäure [z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure und halogenierte Phosphorsäure], dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z.B. Methansulfonsäure], aliphatische Carbonsäure [z.B. Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, 2-Ethylbutansäure und Trichloressigsäure] oder aromatische Carbonsäure [z.B. Benzoesäure]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z .B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH&sub3;)&sub2;N+=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester und 8-Chinolylthioester] oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z.B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und 1- Hydroxy-1H-benzotriazol]. Diese reaktiven Derivate können wahlfrei, entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung [III] ausgewählt werden.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung [III] und ihres reaktiven Derivates kann zu den für die Verbindung [I] veranschaulichten verwiesen werden.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol [z.B. Methanol und Ethanöl], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder jedem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinf lußt, durchgeführt. Dieses konventionelle Lösungsmittel kann auch in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
- Wenn in dieser Reaktion die Verbindung [III] in Form einer freien Säure oder ihrer Salzform verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N- Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Halogenameisensäure(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. Chlorameisensäureethylester und Chlorameisensäureisopropylester]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium-Salz; 2- Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid intramolekulares Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Chlorameisensäuretrichlormethylester und Phosphoroxychlorid.
- Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie ein Alkalimetallbicarbonat, Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, Pyridin, N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylmorpholin oder N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylbenzylamin.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Die Verbindung [Ib] oder ein Salz davon kann durch Unterwerfen einer Verbindung [Ia] oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe hergestellt werden.
- Eine geeignete Methode für diese Eliminierungsreaktion kann eine konventionelle wie die Hydrolyse oder Reduktion einschließen.
- Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich Lewis-Säure, durchgeführt. Eine geeignete Base kann einschließen: Eine anorganische Base und eine organische Base, wie ein Alkalimetall [z.B. Natrium und Kalium], ein Erdalkalimetall [z.B. Magnesium und Calcium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z.B. Trimethylamin und Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0 ]undec-7-en.
- Eine geeignete Säure kann einschließen: Eine organische Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure] und eine anorganische Säure [z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff].
- Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure wie Trihalogenessigsäure [z.B. Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure] wird bevorzugt in Gegenwart eines kationabfangenden Mittels [z.B. Anisol und Phenol] durchgeführt.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol [z.B. Methanol und Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Die Reduktion wird in konventioneller Weise durchgeführt, einschließlich der chemischen Reduktion und der katalytischen Reduktion.
- Geeignete, in der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind eine Kombination aus Metall (z.B. Zinn, Zink und Eisen) oder metallischer Verbindung (z.B. Chromchlorid und Chromacetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure).
- Geeignete, in der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind konventionelle, wie Platinkatalysatoren (z.B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid und Platindraht), Palladiumkatalysatoren (z.B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat und Palladium auf Bariumcarbonat), Nickelkatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid und Raney-Nickel), Kobaltkatalysatoren (z.B. reduziertes Kobalt und Raney-Kobalt), Eisenkatalysatoren (z.B. reduziertes Eisen und Raney-Eisen) Kupferkatalysatoren (z.B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer und Ullmann-Kupfer).
- Die Reduktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon. Zusätzlich können für den Fall, daß die in der chemischen Reduktion zu verwendenden oben genannten Säuren flüssig sind, diese als Lösungsmittel verwendet werden. Weiterhin kann ein geeignetes, in der katalytischen Reduktion zu verwendendes Lösungsmittel, das oben erwähnte Lösungsmittel und ein anderes konventionelles Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon sein.
- Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Die Verbindung [Id] oder ein Salz davon kann durch Unterwerfen der Verbindung [Ic] oder eines Salz davon der Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe hergestellt werden. Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise wie das zuvorgenannte Verfahren 2 durchgeführt werden, kund daher kann bezüglich der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel und Reaktionstemperatur) zu denen des Verfahrens 2 verwiesen.
- Die Verfahren A und B zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden im folgenden detailliert erläutert.
- Die Verbindung [VI] oder ein Salz davon kann durch Reagieren der Verbindung [IV] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [V] oder einem Salz davon hergestellt werden. Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen [V] und [VI] kann zu den für die Verbindung [I] veranschaulichten verwiesen werden.
- Die vorliegende Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Acetonitril, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Formamid, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, bevorzugt eines mit starker Polarität. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in einer Mischung mit Wasser verwendet werden. Wenn die Verbindung [V] eine Flüssigkeit ist, kann auch sie als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt, zum Beispiel einer anorganischen Base, wie Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, einer organischen Base, wie Trialkylamin. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt. Die vorliegende Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids [z.B. Natriumiodid und Kaliumiodid], Alkalimetallthiocyanat [z.B. Natriumthiocyanat und Kaliumthiocyanat] durchgeführt.
- Das Anion X kann ein von einer Abgangsgruppe Y abgeleitetes sein und kann ein anderes, daraus durch eine konventionelle Methode überführtes, sein.
- Die Verbindung [II] oder ein Salz davon kann durch Unterwerfen der Verbindung [VI] oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe in R&sup5; und der Carboxyschutzgruppe in R&sup6; hergestellt werden.
- Diese Reaktion wird entsprechend einer konventionellen Methode wie der Hydrolyse durchgeführt.
- Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich Lewis-Säure durchgeführt. Eine geeignete Base kann einschließen: Eine anorganische Base und eine organische Base, wie ein Alkalimetall [z.B. Natrium und Kalium], ein Erdalkalimetall [z.B. Magnesium und Calcium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z.B. Trimethylamin und Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
- Eine geeignete Säure kann einschließen: Eine organische Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure] und eine anorganische Säure [z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff].
- Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure wie Trihalogenessigsäure [z.B. Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure] wird bevorzugt in Gegenwart eines kationabfangenden Mittels (z.B. Anisol und Phenol] durchgeführt.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol [z.B. Methanol und Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang auch den Fall ein, daß das geschützte Amino in R&sup4; während der Reaktion in Amino überführt wird.
- Die Verbindung [IIb] oder ein Salz davon kann durch Unterwerfen der Verbindung [IIa] der Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe in R&sup4;a hergestellt werden. Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise wie im zuvor genannten Verfahren A - durchgeführt werden, und daher kann bezüglich der zu verwendenen Reagenzien und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel und Reaktionstemperatur) zu denen des Verfahrens A - verwiesen werden.
- Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang auch den Fall ein, daß das geschützte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl in R³ während dieser Reaktion in Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl überführt wird.
- Die Zielverbindungen [I] und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind neu und weisen hohe antimikrobielle Aktivität auf, wobei sie das Wachstum eines weiten Spektrums pathogener Mikroorganismen, einschließlich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen inhibieren und nützlich als antimikrobielle Mittel sind.
- Um die Nützlichkeit der Zielverbindung [I] zu zeigen, werden im folgenden die Testwerte in MIC (minimale inhibierende Konzentration) einer repräsentativen Verbindung dieser Erfindung gezeigt.
- Die in vitro-antibakterielle Aktivität wurde durch die zweifache Agar-Dilutionsmethode wie unten beschrieben bestimmt.
- Eine Platinöse voll einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Tryptikase-Soja-Nährbrühe (106 lebende Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusions-Agar (HI-Agar) abgestrichen, das abgestufte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindung enthielt, und die minimale inhibierende Konzentration (MIC) wurde in Werten von µg/ml ausgedrückt, nach einer Inkubation bei 37ºC für 20 Stunden.
- 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (im folgenden als Verbindung A bezeichnet). Testergebnisse: Teststamm MIC (µg/ml) E. coli Testverbindung
- Für therapeutische Verabreichungen werden die Zielverbindungen [I] und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet, die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der zur oralen, parenteralen und externalen Verabreichung geeignet ist.
- Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension, Syrup, Emulsion und Limonade vorliegen.
- Bei Bedarf können die oben genannten Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive enthalten, wie Laktose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Saccharose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter und Ethylenglykol.
- Während die Dosierung der Verbindung [I] abhängig vom Alter, Verfassung des Patienten, Art der Krankheit und der Art der zu verabreichenden Verbindung [I] variieren kann, werden einem Patienten im allgemeinen Mengen pro Tag zwischen 1 mg und ca. 4000 mg oder sogar mehr verabreicht. Eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der Zielverbindungen [I] der vorliegenden Erfindung kann bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, verwendet werden.
- Die folgenden Präparate und Beispiele dienen dem Zweck, die vorliegende Erfindung genauer zu illustrieren.
- (1) Eine Mischung von Essigsäureanhydrid (11,13 ml) und Ameisensäure (5,93 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde unter Eiskühlung 5-Amino-1-(2- hydroxyethyl)pyrazol (5 g) gegeben, und die Mischung wurde für eine Stunde bei 30 - 40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Wasser, Tetrahydrofuran und Ethylacetat gegossen und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 6 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit einer Mischung von Tetrahydrofuran und Ethylacetat drei Mal extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 5-Formamido-1-(2-formyloxyethyl)pyrazol (5,18 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3180, 1705, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.21-4.61 (4H, m), 6.11 und 6.34 (1H, je d, J=3Hz), 7.47 (1H, d, J=3Hz), 8.00 (1H, s), 8.33 (1H, s)
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 1 (1) erhalten.
- (2) 5-Formamido-1-(2-formyloxyethyl)-4-methylpyrazol
- IR (Nujol) : 3180, 1715, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;,δ) : 1.81 und 1.86 (3H, je s), 4.01-4.48 (4H, m), 7.25 und 7.40 (1H, je s), 8.06 (1H, s), 8.22 und 9.13 (1H, je s)
- 5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol (10 g) wurde zu einer Mischung aus Essigsäure (50 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Eine Lösung von Kaliumcyanat (25,5 g) in Wasser (80 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei 34ºC hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
- Die Reaktionsmischung wurde zu Ethylacetat (200 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8,0 eingestellt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, um ein öliges Produkt zu ergeben. Zu dem öligen Produkt wurde Aceton gegeben, um 5-Carbamoylamino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol (3,76 g) als amorphen Feststoff zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3400, 3200, 1670, 1570 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 3.64 (2H, t, J=6Hz), 3.97 (2H, t, J=6Hz), 6.02 und 6.13 (1H, je d, J=2Hz), 7.20 und 7.27 (1H, je d, J=2Hz)
- Ameisensäure (2,09 ml) wurde zu Essigsäureanhydrid (4,17 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. 5-Carbamoylamino-1- (2-hydroxyethyl)pyrazol (3,76 g) wurde unter Rühren und Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, und Diisopropylether wurde hinzugefügt, um 5-Carbamoylamino-1-(2-formyloxyethyl)pyrazol (4,15 g) zu ergeben. Smp.: 102-104ºC
- IR (Nujol) : 3400, 3200, 1710, 1660, 1560, 1170 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 4.20 (2H, t, J=5Hz), 4.36 (2H, t, J=5Hz), 5.96 (1H, s), 6.02 und 6.13 (1H, je d, J=2Hz), 7.24 und 7.32 (1H, je d, J=2Hz) 8.06 und 8.24 (1H, je s)
- 1-(2-Hydroxyethyl)-5-aminopyrazol (5 g) wurde unter Rühren und Eiskühlung zu Essigsäureanhydrid (14,7 ml) gegeben, und Pyridin (6,3 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 25ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gegeben. Dann wurde die Mischung mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um 1-(2-Acetoxyethyl)-5- acetylaminopyrazol (5,98 g) zu erhalten.
- Smp.: 83-84ºC
- IR (Nujol) : 3270, 1750, 1670, 1565 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.93 (3H, s), 2.03 (3H, s), 4.22 (4H, br s), 6.13 (1H, c, J=2Hz), 7.32 (1H, d, J=2Hz), 9.76 (1H, s)
- Eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (44,5 ml) und Ameisensäure (22,3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde ge-
- rührt. Zu dieser Mischung wurde 1-(2-Hydroxyethyl)-5-aminopyrazol (30 g) bei 0-10ºC gegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 40%igem wässrigem Kaliumcarbonat auf pH 10,5 eingestellt und unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat sechsmal extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1-(2-Hydroxyethyl)-5-formamidopyrazol (30,8 g) zu erhalten.
- IR (Nujol) : 3230, 1695, 1570, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.62-3.95 (2H, m), 3.98-4.32 (2H, m), 6.22 und 6.36 (1H, je d, J=3Hz), 7.42 (1H, d, J=3Hz), 8.32 und 8.36 (1H, je d)
- Zu einer Suspension von 5-Formamido-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol (1 g) in Acetonitril (50 ml) wurde tropfenweise Chlorsulfonylisocyanat (0,77 ml) bei -15ºC -20ºC gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser (1 ml) gegeben und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde mit 5n-Natriumhydroxidlösung auf pH 7,5 eingestellt und dann mit 1n-Natriumhydroxidlösung auf pH 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extraxt und die organische Schicht wurden vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um 5-Amino-1-(2-carbamoyloxyethyl)pyrazol (0,60 g) zu ergeben.
- NMR (DNSO-d&sub6;, δ) : 3.83-4.35 (4H, m), 4.89-5.18 (2H, breit s), 5.32 (1H, d, J=3Hz), 6.3 3-6.87 (2H, breit s) , 7.08 (1H, d, J=3Hz)
- 5-Formamido-1-(2-carbamoyloxyethyl)pyrazol (3,69 g) wurde aus 5-Amino-1-(2-carbamoyloxyethyl )pyrazol (3,3 g) entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Präparat 5 erhalten.
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.22 (4H, s), 6.17-6.40 (1H, m), 6.40-6.63 (2H, m), 7.30-7.53 (1H, m), 8.13-8.47 (1H, m)
- (1) Zu einer Lösung aus 5-Formamido-1-methylpyrazol in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Natriumhydrid (1,6 g) unter Eiskühlung gegeben. Dann wurde Methyljodid (2,5 ml) unter den gleichen Bedingungen zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Mischung aus Ethylacetat (500 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml x 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Ethylacetat und Diisopropylether (3:1) als Eluent unterworfen. Die Fraktionen, die die Zielverbindung enthielten wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um 5-(N-Formyl-N-methylamino)-1-methylpyrazol (2,5 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 1660-1680, 1550, 1320 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.07 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=2Hz), 7.44 (1H, d, J=2Hz), 8.20 (1H, s)
- Die folgende Verbindung wurde entsprechend einer ähnlichen Weise wie Präparat 8 (1) erhalten.
- (2) 5-(N-Formyl-N-methoxycarbonylmethylamino)-1-methylpyrazol
- NMR (CDCl&sub3;, δ) 3.68 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 7.39 (1H, d, J=3Hz), 8.15 (1H, s)
- (1) Zu einer Mischung aus 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (20 g) und Natriumjodid (5,82 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 5-Formamido-1-(2-formyloxyethyl)pyrazol (21,34 g) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 24 Stunden bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung in eine Mischung aus Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-[2-formamido-2-(2-formyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester- Iodid (29,6 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 1780, 1720 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.49 (9H, s), 3.43 (2H, br s), 4.14-4.38 (2H, m), 4.52-4.73 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.40 (2H, br s), 5.67 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.88 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=3Hz), 7.18-7.52 (10H, m), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=3Hz), 8.51 (1H, br s)
- Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Präparat 9 (1) erhalten.
- (2) 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3-formamido-2-(2formyloxyethyl)-4-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4- carbonsäurebenzhydrylester-Iodid
- IR (Nujol) : 3250, 1780, 1710, 1680 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.53 (9H, s), 1.97 (3H, s), 3.51 (2H, br s), 4.04-4.42 (2H, m), 4.52-4.78 (2H, m), 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.39 (2H, br s), 5.61 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.86 (1H, s), 7.08-7.52 (10H, m), 7.93 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.34 (1H, s), 9.12 (1H, s)
- (3) 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3-carbamoylarnino-2-(2- formyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester-Iodid
- IR (Nujol) : 3300, 17B0, 1710 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.43 (9H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 4.1-4.6 (4H, m), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.33 (2H, 5), 5.60 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.66 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=3Hz), 7.1-7.5 (10H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, 5), 8.08 (1H, d, J=3Hz)
- (4) 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3-acetamido-2-(2-acetoxyethyl)-1-pyrazolio]-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester-Iodid
- IR (Nujol) : 1780, 1720, 1230 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.41 (9H, s), 1.86 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.40 (2H, br s), 4-4.4 (4H, m), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.37 (2H, s), 5.60 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.85 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=3Hz), 7.1-7.6 (10H, m), 7.90 (1H, d, J=8Hz), 8.21 (1H, d, J=3Hz), 11.17 (1H, s)
- (5) 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-[2-(2-carbamoyloxyethyl)-3-formamido-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester-Iodid
- (6) 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3- [3-(N-formyl-N-methylamino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester-Iodid
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.38 (9H, s), 3.29 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.07-3.77 (2H, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.35-5.75 (3H, m), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=2Hz), 7.08-7.60 (10H, m), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=2Hz)
- (7) 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3-(N-formyl-N-methoxycarbonylmethylamino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4- carbonsäurebenzhydrylester-Iodid
- IR (Nujol) : 3300, 1780, 1620 cm&supmin;¹
- (1) Zu einer Lösung von 7ß-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3-formamido-2-(2-formyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester-Iodid (29,5 g) und Anisol (30 ml) in Methylenchlorid (90 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (60 ml) gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung in eine Mischung aus Diisopropylether (600 ml) und Ethylacetat (600 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um das Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[3- formamido-2-(2-formyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4- carboxylats (22,7 g) zu erhalten.
- IR (Nujol) : 1780, 1715, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.53 (2H, br s), 4.28-4.56 (2H, m), 4.78-4.99 (2H, m), 5.29 (2H, br s), 5.53 (2H, br s), 7.14 (1H, a, J=3Hz), 8.22 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=3Hz) , 8.63 (1H, s)
- Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Präparat 10 (1) erhalten.
- (2) Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[3-formamido-2- (2-formyloxyethyl)-4-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylats
- IR (Nujol) : 1780, 1710, 1670 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.98 (3H, s), 3.49 (2H, br s), 4.22-4.48 (2H, m), 4.61-4.87 (2H, m), 5.18 (2H, br s), 5.46 (2H, br s), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.35 (1H, s)
- (3) Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[3-carbamoylamino-2-(2-formyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylats
- IR (Nujol) : 3400, 1780, 1700, 1560 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.46 (2H, br s), 4.2-4.6 (4H, m), 5.22 (2H, m), 5.40 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=3Hz), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3Hz)
- (4) Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[3-acetamido-2- (2-acetoxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylats
- IR (Nujol) : 1780, 1660, 1190 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.95 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.46 (2H, br s), 4.1-4.4 (4H, m), 5.20 (2H, m), 5.46 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=3Hz), 8.27 (1H, d, J=3Hz), 11.17 (1H, s)
- (5) Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[2-(2-carbamoyloxyethyl)-3-formamido-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylats
- (6) Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[3-(N-formyl-N- methylamino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylats
- NMR (D&sub2;O, δ) : 3.46 (3H, s), 3.87, 4.00 (total 3H, je s), 3.13-3.77 (2H, m), 5.05-5.47 (4H, m), 6.89 (1H, d, J=2Hz), 8.32 (1H, d, J=2Hz), 8.36 (1H, s)
- (7) Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[3-(N-formyl-N- methoxycarbonylmethylamino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylats
- IR (Nujol) : 3300, 1780, 1610 cm&supmin;¹
- (1) Konzentrierte Salzsäure (5,67 ml) wurde zu einer Mischung aus Di(trifluoressigsäure)-Salz des 7ß-Amino-3-[3-formamido-2- (2-formyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylats (10 g) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur für 3 Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung tropfenweise zu Ethylacetat (500 ml) gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um 7ß-Amino-3-[3-amino-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Trihydrochlorid (6,1 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3250, 1770, 1700, 1625 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.43 (2H, br s), 3.52-3.88 (2H, m), 4.18-4.48 (2H, m), 5.28 (2H, br s), 5.37 (2H, br s), 5.97 (1H, d, J=3Hz), 8.18 (1H, d, J=3Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Präparat 11 (1) erhalten.
- (2) 7ß-Amino-3-[3-amino-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Trihydrochlorid
- NMR (DMSO-d&sub6;, 6) : 1.94 (3H, s), 3.39 (2H, br s), 3.47-3.78 (2H, m), 4.06-4.42 (2H, m), 5.21 (4H, br s), 7.87 (1H, s)
- (3) 7ß-Amino-3-[3-carbamoylamino-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Dihydrochlorid
- IR (Nujol) : 3300, 1770, 1700, 1560 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.41 (2H, br s), 3.6-3.8 (4H, m), 5.20 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=3Hz), 8.20 (1H, d, J=3Hz)
- (4) 7ß-Amino-3-[3-amino-2-(2-carbamoyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Trihydrochlorid
- (5) 7ß-Amino-3-[2-methyl-3-methylamino-1-pyrazolio]methyl-3- cephem-4-carboxylat-Trihydrochlorid
- NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 2.93 (3H, s), 3.25-3.38 (2H, m), 3.63 (3H, s), 5.07-5.33 (4H, m), 5.97 (1H, d, J=2Hz), 7.89 (1H, d, J=2Hz)
- (6) 7ß-Amino-3-[2-methyl-3-methoxycarbonylmethylamino-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Trihydrochlorid
- IR (Nujol) 3200-3350, 1780, 1610 cm&supmin;¹
- Zu einer Lösung von 7ß-Amino-3-[3-amino-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Trihydrochlorid (2 g) und N-(Trimethylsilyl)acetamid (5,85 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde (Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- allyloxyiminoacetylchlorid-Hydrochlorid (1,26 g) unter Eiskühlung gegeben. Nachdem für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in Diisopropylether (200 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, in Wasser (100 ml) gelöst und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung auf pH 2,0 eingestellt. Diese Lösung wurde der Säulenchromatographie auf makroporösem Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen: Hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries). Die gewünschte Verbindung wurde mit 10%igem .Isopropylalkohol eluiert und gefriergetrocknet, um 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (1,07 g) zu erhalten.
- IR (Igujol) : 3150, 1760, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.90 and 3.23 (2H, ABq, J=18Hz), 3.68 (2H, br s), 4.38 (2H, m), 4.63 (2H, d, J=5Hz), 5.02 (1H, d, J=5Hz), 5.09-5.47 (2H, m), 5.04 and 5.33 (2H, ABq, J=15Hz), 5.64 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5.78-6.16 (1H, m), 5.81 (1H, d, J=3Hz), 7.26 (2H, br s), 8.08 (1H, d, J=3Hz), 8.10 (2H, br s), 9.50 (1H, d, J=8Hz)
- Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
- (1) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-3-amino-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3580, 3310, 3200, 1760, 1670, 1615, 1580 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;-D&sub2;O, δ) : 2.97, 3.23 (2H, ABq, J=18Hz), 3.68 (3H, s), 5.01 (1H, d, J=5Hz), 4.98, 5.28 (2H, ABq, J=15Hz), 5.66 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=3Hz), 8.01 (1H, d, J=3Hz)
- (2) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(2-hydroxyethyl)-3-amino-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) 3150-3300, 1760, 1580-1660 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.92, 3.25 (2H, ABq, J=I8Hz), 3.40-3.77 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.14-4.70 (2H, m), 4.90-5.-42 (2H, m), 5.63 (1H, dd, J=5Rz, 8Hz), 5.83 (1H, d, J=3Hz> , 7.17-7.57 (2H, br s), 8.08 (1H, d, J=3Hz), 7.93-8.30 (2H, br s), 9.49 (1H, d, J=8Hz)
- (3) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-amino-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1-pyrazolio]methyl3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3250, 1760, 1640, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 1.96 (3H, s), 3.03 und 3.33 (2H, ABq, J=l8Hz), 3.69-3.33 (2H, In), 4.17-4.41 (2H, m), 4.78 (2H, d, J=5Hz), 5.03 (1H, d, J=5Hz), 5.04-5.48 (4H, m), 5.72-6.21 (1H, m), 5.81 (1H, d, J=5Hz), 7.68 (1H, s)
- (4) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-carbamoylamino-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3300, 1770, 1700, 1560 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 3.07 (1H, d, J=18Hz), 3.40 (1H, d, J=18Hz), 3.84 (4H, m), 4.74 (2H, d, J=5Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.25 (2H, s), 5.1-5.5 (2H, m), 5.79 (1H, d, J=5Hz), 5.9-6.4 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=3Hz), 8.04 (1H, d, J=3Hz)
- (5) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-carbamoyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3300, 1760, 1710, 1590, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 3.07 (1H, d, J=18Hz), 3.42 (1H, d, J=18Hz), 4.06 (3H, s), 4.17-4.60 (4H, m), 4.70-5.43 (3H, m), 5.83 (1H, d, J=5Hz), 5.94 (1H, d, J=3Hz), 7.87 (1H, d, J=3Hz)
- (6) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-carbamoyloxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3300, 1770, 1710, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 3.00-3.77 (2H, m), 4.27-4.67 (4H, m), 4.67-5.63 (7H, m), 5.96 (1H, d, J=5Hz), 6.06 (1H, d, J=3Hz), 7.99 (1H, d, J=3Hz)
- (7) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[2-methyl-3-methylamino-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3200-3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 2.88 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.03-3.33 (2H, m), 4.50-4.87 (2H, m), 4.93-5.48 (3H, m), 5.70-5.97 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=3Hz)
- (8) 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-3-methylamino-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3200-3300, 1760, 1660, 1610, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 2.89 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.04 (3H, s), 3.03-3.30 (2H, m), 4.93-5.25 (2H, m), 5.77-5.97 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=3Hz)
- Zu einer Lösung des Di(trifluoressigsäure)-Salzes von 7ß- Amino-3-[3-acetamido-2-(2-acetoxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (1 g) und N-(Trimethylsilyl)acetamid (2,01 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde (Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetylchiorid-Hydrochlorid (0,520 g) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren und Eiskühlung zu Ether gegeben. Der entstandene amorphe Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit In wässrigem Natriumhydroxid unter Rühren bei -3ºC 0ºC auf pH 13 eingestellt und bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die wässrige Lösung wurde mit In Salzsäure auf pH 2 eingestellt, der Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 unterworfen, und die Elution wurde mit 10%igem wässrigem Isopropylalkohol durchgeführt. Die die Zielverbindung enthaltenen Fraktionen wurden vereint, zur Entfernung des Isopropylalkohols konzentriert und gefriergetrocknet, um 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-acetamido-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (222 mg) zu erhalten. Smp.: 150ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3200, 1770, 1660, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O; δ) : 2.22 (3H, s), 3.08 (1H,d, J=18Hz), 3.42 (1H, d, J=18Hz), 3.7-4.0 (4H, m), 4.74 (2H, d, J=6Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.30 (2H, s), 5.1-5.5 (2H, m), 5.81 (1H, d, J=5Hz), 5.8-6.4 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=3Hz), 8.11 (1H, d, J=3Hz)
- Zu einer Lösung von 7ß-Amino-3-[2-methyl-3-methoxycarbonylmethylamino-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Trihydrochlorid (0,7 g) ünd N-(Trimethylsilyl)acetamid (1,87 g) in Tetrahydrofuran (14 ml) wurde (Z)-2-(5-Amino-1,2 ,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-Hydrochlorid (0,37 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (140 ml) gegossen, und das resultierende Pulver wurde durch Filtration gesammelt. Das Pulver wurde in Eiswasser gelöst und mit In wässrigem Natriumhydroxid auf pH 13 eingestellt. Nach 20-minütigem Rühren unter Eiskühlung wurde die Lösung mit 3n Salzsäure auf pH 2 eingestellt und der Säulenchromatographie auf "Diaion HP-20" unter Verwendung von 5%igem wassrigen Isopropylalkohol als Eluent unterworfen. Die die Zielverbindung enthaltenen Fraktionen wurden vereint, im Vakuum zur Entfernung des Isopropylalkohols eingedampft und gefriergetrocknet, um 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-carboxymethylamino-2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (0,24 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3250, 1760, 1670, 1610, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O, δ) : 3.10 und 3.38 (2H, ABq, J=18Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.97 and 5.28 (2H, ABq, J=14Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=3Hz), 7.85 (1H, d, J=3Hz)
- Die folgende Verbindung wurde entsprechend einer ähnlichen Weise wie Beispiel 4 erhalten.
- 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-(3-carboxymethylamino-2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
- IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 3.10 and 3.38 (2H, ABq, J=18Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.67-4.93 (2H, m), 4.83-5.53 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 5.70-6.23 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=3Hz)
Claims (10)
1. Verbindung der Formel:
worin R¹ Amino oder geschütztes Amino ist, R² (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder
(C&sub1;-C&sub6;)Alkenyl ist, R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder
geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4; Amino, geschütztes
Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino,
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, N-[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino ist
und R&sup7; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, und ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl,
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist und R&sup4; Amino,
Acylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder
verestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl,
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder
(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4; Amino, Carbamoylamino,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder
(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub6;)alkylamino ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Amino ist, R² (C&sub1;-
C&sub6;)Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkenyl ist, R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-
C&sub6;)alkyl oder Carbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4; Amino,
Carbamoylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino oder
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino ist und R&sup7; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-
thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-methyl-
1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R¹ Amino oder geschütztes Amino ist, R² (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder
(C&sub1;-C&sub6;)Alkenyl ist, R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder
geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4; Amino, geschütztes
Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino,
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, N-[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyllamino ist
und R&sup7; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist oder ein Salz davon,
welches umfaßt:
(1) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R³, R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres
reaktiven Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon
mit einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem
reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon,
um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind,
oder ein Salz davon zu erhalten oder
(2) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³ und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R&sup4;c N-
[geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]amino ist, oder eines Salzes
davon der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe, um
eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³ und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R&sup4;d
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino ist, oder ein Salz davon zu erhalten
oder
(3) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R³a
geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, oder eines Salzes davon
der Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe, um eine
Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R&sup4; und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, R³b
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist oder ein Salz davon zu erhalten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven
Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Zusammenmischung mit
pharmazeutisch verträglichen Trägern umfaßt.
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon zur Verwendung als Medikament.
9. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon zur Verwendung als antimikrobielles
Mittel.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung infektiöser Krankheiten.
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Legal Events
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