DE3881686T2 - Wundverband. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Packung, die einen Wundverband, der in einem sterilen Behältnis verpackt ist, umfaßt, und ein Verfahren zur Herstellung steriler Packungen dieser Art.
• In Us 3,428,043 ist ein Verband aus in Wasser quellbarem, hydrophilem Polymer mit einer sich über die ganze Größe erstreckende Gewebeverstärkung beschrieben worden, welcher trocken geliefert wird und therapeutische aktive Bestandteile enthält. Es liegt keine Angabe eines Sterilisationsverfahrens des Verbandes vor. Ein Problem mit dem beschriebenen Produkt besteht darin, daß es in trockenem Zustand brüchig ist, so daß die Polymerfolie trotz der Verstärkung rissig werden und zerbrechen kann. Die Verstärkung, die notwendig ist, weil das Gel in gequollenem Zustand nicht ausreichend fest ist, macht den Verband undurchsichtig, was das Beobachten der darunterliegenden Wunde verhindert. Weiterhin besteht das bedeutendste Problem darin, daß der Verband, wenn er naß verwendet werden soll, vor dem Aufbringen auf die Wunde gequollen werden muß, was für die Schwester oder den Arzt unbequem ist. Das Einbringen der Gewebeverstärkung während der Herstellung ist unzweckmäßig.
• In US 3,520,949 ist eine wasserfreie Polymerisation zur Herstellung von in Wasser quellbaren, hydrophilen Gegenständen für verschiedene Zwecke beschrieben worden. Es wird beschrieben, daß die Gegenstände als solche durch Kochen sterilisiert werden können. Einer der Verwendungszwecke ist derjenige als Verband, der mit Dacrongewebe verstärkt ist und ein Medikament zur langsamen Abgabe an die Wunde enthält. Der Verband liegt in trockener Form vor und muß vor dem Gebrauch vorgequollen werden. Dieser Verband besitzt alle die Nachteile, wie der in US 3,428,403 beschriebene Verband. Obwohl die Sterilisation durch Kochen für kleine Gegenstände, die entsprechend robust sind, möglich ist, kann dünnem Folienmaterial dadurch leicht Schaden zugefügt werden. Folien sind besonders schwer zu handhaben, wenn sie groß sind.
• In US 3,419,006 werden vernetzte Poly(alkylenglykol)-Gels als Wundverband verwendet. Das Polymer ist stark quellbar, und ein Gel, das mit reinem Wasser aufgequollen wurde, kann etwa 1 bis 20% Polymer enthalten. Die Gele können in einer Petrischale, die offensichtlich Wasser enthält, sterilisiert werden, wobei die Schale in eine Kunststof ftasche eingeschweißt ist. Entsprechend der Beschreibung soll das Gel mit dem Wasser in einem Mixer zerkleinert und die Dispersion nach Durchblasen mit Stickstoff sterilisiert werden. Die Gel-Folien sind für die Verwendung ohne Träger nicht ausreichend stark, und sie müssen in der Praxis immer durch eingelagertes Gewebe oder Gaze, und oftmals auch durch eine polymere Folienunterlage verstärkt werden.
• In DE-A-2,725,261 wird eine transparente Folie eines hydrophilen Polymergels mit Wasser und gewöhnlich mit therapeutisch aktiven Substanzen gequollen. Alle die beispielhaft genannten Produkte werden durch Polymerisation eines wasserlöslichen, ethylenisch ungesättigten Monomers in Anwesenheit einer gelierbaren Substanz mit großem Molekulargewicht, z.B. ein Kohlehydrat oder ein Protein, hergestellt. Die gequollenen Verbandstof fe können verpackt in Taschen, z.B. aus Metall- oder Kunststoff-Folie, in gequollenem Zustand vorliegen. Es wird beschrieben, daß die verpackten Bandagen steril sein sollten, es gibt jedoch keine Offenbarung darüber, wie dies erreicht werden soll.
• In dem Zusatzpatent DE-A-2,849,570 und in US 4,556,056 werden die Gele vor der Lagerung getrocknet. Wird das Material in dieser Form präsentiert, weist es die oben beschriebenen Probleme auf.
• Bei einer weiteren Verbesserung des Produktes, wie es in DE 2,849,570 beschrieben worden ist, liegt das Polymer als trockenes Pulver vor, wie es auch in US 4,554,156 beschrieben worden ist. Das Pulver kann entweder direkt auf die Wunde aufgebracht werden oder wird in Mischung mit etwas Wasser zur Bildung einer Paste verwendet. Es wird beschrieben, daß die Paste in einer sterilen Spritze geliefert werden kann, es gibt jedoch keine Offenbarung darüber, wie die Sterilität erreicht wird. Entsprechend der Beschreibung verbinden sich die Teilchen bei Gebrauch und bilden einen kohärenten Film. Einer der Gründe für das Bereitstellen des Polymers in Teilchenform ist, daß dies das Entfernen des Überschußmonomers aus dem Polymerprodukt erleichtert. Die Verwendung dieses Produktes ist sehr unzweckmäßig, die Anwendung als ein Pulver ist unzweckmäßig, Vormischen des Pulvers mit Wasser ist ebenfalls ein unerwünschter Extraschritt für eine Schwester oder einen Arzt, und das Aufbringen einer Paste aus einer Spritze kann unsauber sein. Alle diese Verfahren machen es schwierig oder unmöglich, einen glatten Film oder gleichförmige Dicke für optimales Heilen bereitzustellen. Darüberhinaus bilden teilchenförmige Mischungen nicht immer einen kohärenten Film, und jegliche Unregelmäßigkeit kann das Eindringen von Verunreinigungen durch Bakterien, Viren oder Pilze ermöglichen. Selbst wenn die Teilchen einen kohärenten Film bilden, kann sich dieser leicht beim Entfernen auflösen, so daß das Ablösen des Verbandes erschwert wird.
• In US 3,963,685 sind auch Wundverbände beschrieben worden, die pulverförmiges, quellbares, hydrophiles Polymer umfassen. Das Polmer wurde in einem Mischer zerkleinert, danach mit Wasser bei mehrmaligem Wasserwechsel gereinigt, dann getrocknet und gemahlen. Der Verband wird aufgebracht, indem Polyethylenglykol auf die Wunde aufgebracht und dann das Pulver mit einem Salzstreuer daraufgestreut wird. Andere Bandagen nach Pulverart sind in US 3,577,516 und US 4,303,066 beschrieben worden. In jeder dieser Beschreibungen wird die Bandage unter Verwendung von wenigstens zwei separaten Komponenten aufgebracht, von denen eine Teilchen eines hydrophilen Polymers, gegebenenfalls mit therapeutisch aktive Bestandteilen umfaßt, und von denen die andere einen flüssigen Weichmacher für das Polymer umfaßt. Bei Kontakt mit dem Weichmacher bildet das Polymer einen kohärenten Film. Es ist im allgemeinen unzweckmäßig, zwei separate Komponenten aufbringen zu müssen, und das Besprühen von Wunden kann für den Patienten unangenehm sein. Darüberhinaus ist es schwierig oder unmöglich, einen ebenen Film von angemessener Dicke für optimale Heilung zu erhalten.
• Erfindungsgemäß wird eine sterile, dicht verschlossene, flexible Packung geschaffen, die einen transparenten, folienförmigen Wundverband enthält, der ein vollständig synthetisches, hydrophiles, wasserunlösliches, vernetztes Polvmer umfaßt, gequollen mit einer wäßrigen Flüssigkeit, wobei das Polymer 0,9 Gew.-% Salzlösung absorbieren kann, um ein Gel zu bilden, das mindestens 50 Gew.-% Salzlösung enthält.
• Das Polymer, aus dem der Wundverband gebildet wird, kann oft zwischen dem 1- bis 100-fachen seines Trockengewichtes oder mehr an Wasser absorbieren. Da die wäßrige Flüssigkeit in dem Wundverband gelöste Substanzen enthalten kann, z.B. anorganische Salze und/oder organische Verbindungen (wie nachfolgend ausführlicher beschrieben), ist die Quellfähigkeit des Polymers in dieser Flüssigkeit wahrscheinlich niedriger als in reinem Wasser. Das Polymer kann vorzugsweise die wäßrige Flüssigkeit in einer Menge im Bereich des 0,5- bis 50-fachen seines eigenen Trockengewichtes absorbieren, insbesondere mehr als das 1- oder 1,5-fache, mehr bevorzugt das 2- oder 3- bis 20-fache des Eigengewichtes, z.B. bis zu etwa dem 10- fachen des Eigengewichtes. Die Quellfähigkeit des Polymers ist so groß wie möglich, um die Sauerstoff- und Wasser-Dampf- Durchlässigkeit des Wundverbandes zu verbessern, so daß der Durchlaß des Sauerstoffs zu der Wunde bei angelegtem Wundverband maximal ist, um den Heilungsprozeß zu fördern. Der DK- Wert (Standardmaß für Gas-Durchlässigkeit) der Auflage ist bei vollständiger Quellung in 0,9 Gew.-% Salzlösung vorzugsweise wenigstens 20, insbesondere im Bereich von 20 bis 35.
• Der Wundverband kann in der Packung weniger gequollen sein als es die mögliche Gesamtmenge erlaubt, er ist jedoch vorzugsweise vollständig mit der wäßrigen Flüssigkeit gequollen und die Packung kann einen Überschuß an Imprägnierflüssigkeit enthalten.
• Das Polymer wird vorzugsweise aus ethylenisch ungesättigtem Monomer gebildet, das vorzugsweise Acrylmonomer einschließt. Mehr bevorzugt umfaßt das Monomer Hydroxyalkyl(meth)acrylat, wobei z.B. die Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele solcher Monomere sind Hydroxyethylacrylat (HEA), Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat und Hydroxytrimethylenacrylat. Die Monomere umfasen vorzugsweise HEA und/oder HEMA. Solche Hydroxylalkyl(meth)acrylate sind im allgemeinen mit einem oder mehreren Co-Monomeren co-polymerisierbar, die hydrophil oder hydrophob sein können und so ausgewählt werden, daß sie dem entstehenden Co-Polymer spezifische chemische oder physikalische Eigenschaften verleihen. Beispiele von Co-Monomeren sind Alkyl(meth)acrylate, Alkoxyalkyl(meth)acrylate, Polyalkylenglykol(meth)acrylate, (Meth)acrylsäure, (Meth)acrylamid, Styrol, N-Vinyllactam, z.B. N-Vinylpyrrolidon.
• Die bevorzugten Polymere werden aus einer größeren Menge, z.B. 50 bis 100%, Hydroxyalkyl(meth)acrylat, und einer kleineren Menge, z.B. 50 bis 0%, eines Co-Monomers gebildet. Die am meisten bevorzugte Mischung umfaßt 50 bis 100%, insbesondere 75 bis 99%, am meisten bevorzugt 90 bis 98% HEMA und/oder HEA mit kleineren Mengen Co-Monomer, vorzugsweise einem hydrophilen Co-Monomer.
• Das Polymer ist vorzugsweise vernetzt, was ihm Unlöslichkeit und physikalische Festigkeit verleiht. Die Vernetzung ist vorzugsweise kovalent und wird im allgemeinen durch Einbringen einer di- oder polyfunktionellen, ethylenisch ungesättigten Verbindung in die Polymerisationsmischung in einer geeigneten Menge erreicht, im allgemeinen weniger als 2 Gew.- % der Monomermischung, z.B. in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 2%, vorzugsweise 0,05 bis 1,5%, im allgemeinen im Bereich von 0,05 bis l%. Beispiele von Vernetzungsmitteln dieser Art sind wohlbekannt und können Di- oder Triester von (Meth)acrylsäure umfassen, z.B. Alkylen-di(meth)acrylate, bei denen im allgemeinen das Alkylen 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder Di- oder Poly-Alkylenglykol(meth)acrylate, bei denen im allgemeinen die Alkylengruppen 2 bis 4 Kohlenstoffatome haben, und ebenso Alkylenbis(meth)acrylamide, gewöhnlich Methylenbis (meth) acrylamid.
• Die Verwendung von Polymeren, die aus ethylenisch ungesättigten Monomeren gebildet wurden, wird gegenüber Polymeren von Alkylenglykolen stark bevorzugt, da die Polymerisation in einem einzigen Schritt erfolgen kann, wohingegen in US 3,419,006 das Polymer in einem Schritt gebildet und dann in einem anderen Schritt vernetzt wird. Auch ist das Polymerisationsverfahren und das Ausmaß der Vernetzung weit leichter zu regeln und die Ausgangsmaterialien sind leichter zu handhaben. Das entstehende Gel ist fest, und auch große Folien gequollenen Gels können ohne Schaden oder ohne erforderliche Unterlage oder Einbetten von Gaze gehandhabt werden.
• Die Polymerisation kann ohne flüssige Verdünnungsmittel erfolgen oder sie kann in Anwesenheit von Wasser oder anderen geeigneten Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Die Polymerisation wäßriger Lösungen von Monomeren ist in US 2,976,576 beschrieben worden. Die Polymerisation im wesentlichen in Abwesenheit von flüssigen Verdünnungsmitteln ist in US 3,520,949 beschrieben worden. Die Polymerisation in Anwesenheit nicht-wäßriger Verdünnungsmittel wurde in GB-A- 2,097,805 beschrieben, und zwar in Anwesenheit eines Esters der Borsäure und einer Verbindung mit 3 oder mehreren Hydroxylgruppen. In EP-A-0 182 659 erfolgt die Polymerisation in Anwesenheit von Wasser-ersetzbaren Lösungsmitteln, einschließlich Ester-Reaktionsprodukten von Carbonsäuren oder Anhydriden und Polyolen, oftmals di-funktionellen Carbonsäuren, und Polyolen selbst sowie Mischungen. Alle Verfahren, die in den angegebenen Literaturstellen beschrieben worden sind, können zur Bildung des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymers angewendet werden.
• Die Polymerisation wird mit bekannten Mitteln eingeleitet, z.B. unter Verwendung thermischer Initiierungsmittel und/oder Redox-Initiatoren und/oder unter Verwendung von Bestrahlung, gegebenenfalls mit einem strahlungsempfindlichen Katalysator. Die Bestrahlung kann umfassen: UV-Bestrahlung, Elektronenstrahl-Bestrahlung oder Bestrahlung aus einer radioaktiven Quelle. Härtungsmittel, die zur Verwendung bei dieser Form von Bestrahlung geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt.
• Obwohl das Polymer nach der Polymerisation in die gewünschte Form gebracht werden kann, wird es doch im allgemeinen unter Erhalt der gewünschten Form polymerisiert, d.h. zu einer Folie. Die Polymerisationsmischung wird daher in einer Form polymerisiert oder die Polymerisationsmischung wird gewöhnlich auf eine flache Oberfläche gegossen, gewöhnlich mit einem Schutzfolienmaterial abgedeckt und dann polymerisiert. Die Schicht der Polymerisationsmischung kann eine Dicke von 0,1 bis 2 mm, vorzugsweise 0,2 bis 1 mm, insbesondere etwa 0,5 mm, haben.
• Nach vollständig erfolgter Polymerisation muß das Polymer gewaschen werden, um Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen, wobei diese z.B. nicht polymerisiertes Überschuß-Monomer umfassen können. Da das Polymer in direktem Körperkontakt verwendet werden soll, ist es sehr wichtig, das Überschuß-Monomer aus dem Polymer auszuwaschen. Das Waschen kann mit bekannten Verfahren erfolgen, die für diesen Zweck geeignet sind. Der Waschvorgang kann verschiedene, aufeinanderfolgende Wäschen unter Verwendung von entmineralisiertem Wasser oder unter Verwendung von Wasser verschiedener Leitfähigkeit in aufeinanderfolgenden Schritten umfassen. Ein geeignetes Verfahren umf aßt das Durchtränken der Wundauflage in jeweils leitfähigerem Wasser.
• Die Wundauflage kann eine oder mehrere geeignete therapeutisch aktive Substanzen umfassen. Beispiele geeigneter aktiver Substanzen sind antibakterielle Substanzen, antiseptische Substanzen, Antibiotika, Nährstoffe, Anästhetika, Analgetika, entzündungshemmende Substanzen und dergleichen. Solche Substanzen können in die Wundauflage eingebracht werden, indem sie in der wäßrigen Imprägnierflüssigkeit gelöst werden. Das polymer des Wundverbands ist für diese Arten von Substanzen durchlässig, so daß diese durch den Wundverband diffundieren können. Der Verbandstoff fungiert dementsprechend als eine Depotpräparation für diese Substanz. Die Imprägnierflüssigkeit basiert vorzugsweise auf physiologischer Kochsalzlösung, manchmal auf gepufferter Salzlösung.
• Eine besonders bevorzugte Art der aktiven Substanz, für die die erfindungsgemäßen Wundverbände als Träger geeignet sind, sind Hormone, die die Geschwindigkeit der Wundheilung verbessern. Diese Hormone sind Polypeptide und werden -im allgemeinen als Wachstumsfaktoren klassifiziert. Beispiele geeigneter Hormone sind Wachstumsfaktoren ("transforming growth factor" - TGF), von denen viele identifiziert werden konnten, z.B. α- "TGF", epidermischer Wachstumsfaktor ("EGF") und Vaccine- Wachstumsfaktor ("VGF"), obwohl auch andere Wachstumsfaktoren zweckmäßig eingebracht werden können, z.B. Insulin. Ein anderes Polypeptide, das sich bei der Geschwindigkeit der Wundheilung als zweckmäßig erwiesen hat, ist Fibronectin.
• Es ist beschrieben worden, daß die topische Applikation bestimmter Wachstumsfaktoren die Wundheilung verbessert, insbesondere, wenn ein Wachstumsfaktor kontinuierlich auf eine Wunde aufgebracht wird. In "Science", 18. März 1983, S. 1329 bis 1331, ist beschrieben worden, daß Speicheldrüsen-"TGF" und Nieren-"TGF", manchmal in Anwesenheit von "EGF", die Wundheilung beschleunigt. In "Science", 16. Jan. 1987, sind "TGF"-α und "VGF" sowie auch "EGF" als die Wundheilung beschleunigend beschrieben worden. In "Proc. Nat. Acad. Sci (USA) 1985, 82, S. 7340 bis 7344 wurde gefunden, daß langsame Abgabe von "EGF" den Prozeß der Wundheilung beschleunigt.
• Die Packung, in der das gequollene Polymer enthalten ist, muß wasserdicht sein. Eine geeignete Packung wird aus einer dünnen Folie wie einer Metall- oder Kunststoff-Folie, z.B. aus Alkylen-, gewöhnlich Ethylen- und/oder Propylen-, Vinyl- oder Vinylidenpolymeren oder Polyestern gebildet. Eine geeignete Folie besteht aus Polypropylen. Die Folie kann mit bekannten Verfahren zu einem taschenähnlichen Behältnis geformt werden, z.B. indem die Ränder eines Paares einer aufeinandergelegten Folie zusammengeklebt oder verschweißt werden, oder eine Tasche kann durch Falten einer Folie hergestellt werden. Der gequollene Polymer-Wundverband wird in die Packung eingebracht, ehe die Ränder verschweißt werden. Verfahren zum Formen feuchter Folienmaterialien zu Taschen solcher Art sind bekannt. Nach dem Verschweißen der Verpackungen werden diese sterilisiert, und dieses Verfahren bildet einen weiteren Aspekt dieser Erfindung.
• Erfindungsgemäß wird dementsprechend auch ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verpackung geschaffen, die einen Wundverband enthält, wobei ein vollständig synthetisches, hydrophiles, wasserunlösliches, transparentes Polymer, das 0,9 Gew.-% Salzlösung absorbieren kann, um ein Gel zu bilden, das mindestens 50 Gew.-% Salzlösung enthält, das mit einer wäßrigen Flüssigkeit gequollen ist, in eine flexible Packung eingeführt, die Packung dicht verschlossen und die verschlossene Packung durch Erhitzen sterilisiert wird, während externer Druck auf die Packung einwirkt. Das Einwirken von Druck auf die Außenseite der Packung verhindert das Platzen während des Erhitzens aufgrund erhöhtem internen Drucks, der entsteht, wenn die eine Flüssigkeit enthaltende Packung erhitzt wird. Die Sterilisation ist im allgemeinen eine Dampfsterilisation, obwohl Luft oder eine Mischung aus Luft und einem anderen Gas und Dampf verwendet werden können, um die Packung zu erhitzen. Es werden die herkömmlichen Temperaturen und Zeiten angewendet, d.h. ein zweckmäßiges Dampf-Sterilisationsverfahren wird bei einer Temperatur von etwa 121ºC für einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten durchgeführt. Der externe Druck kann angewendet werden, indem die verschlossene Packung innerhalb einer Form gehalten wird, vorzugsweise wird jedoch der Gasdruck in der Umgebung der Packung während des Erhitzens erhöht. Die Sterilisation erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der Packung in einem Autoklaven, vorzugsweise einem Autoclaven, wo Temperatur und Druck innerhalb der Kammer unabhängig voneinander geregelt werden können. Autoklaven von diesem Typ sind bekannt, einer davon ist in EP-A-0067420 beschrieben worden.
• Bei dem Verfahren wird das Polymer wie oben beschrieben hergestellt und gewaschen, um Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen, bevor es in der Packung eingesiegelt wird. Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens wird eine therapeutisch aktive Substanz, z.B. von der Art, wie sie oben beschrieben wurden, in die Imprägnierflüssigkeit eines Wundverbandes eingebracht. Sofern die aktive Substanz den Temperaturen, die während der Dampfsterilisation erzeugt werden, widerstehen kann, kann diese in die wäßrige Imprägnierflüssigkeit vor der Sterilisation der Packung eingebracht werden. In einigen Fällen, wo z.B. die aktive Substanz hohen Temperaturen gegenüber empfindlich ist, kann diese nach der Sterilisation in die Imprägnierflüssigkeit eingebracht werden. In solchen Fällen kann die Packung mit Vorrichtungen ausgestattet werden, die eine Injektion der aktiven Substanz nach der Sterilisation ermöglichen, so daß die aktive Substanz an den Wundverband abgegeben werden kann. Dadurch wird vermieden, daß der Benutzer dem Patienten Zusammensetzungen getrennt verabreichen muß. Da jedoch das Polymer für die aktive Substanz durchlässig ist, ist es möglich, die aktive Substanz auf die äußere Oberfläche des Wundverbandes, der bereits auf die Wunde aufgebracht wurde, aufzubringen.
• Zur Verwendung des Wundverbandes muß die Packung lediglich geöffnet und das gequollene Polymergel direkt auf den Wundbereich aufgebracht werden. Die Wundauf iage sollte im allgemeinen die Wunde vollständig bedecken, und daher werden die Wundverbände in verschiedenen Größen geliefert. Die Folie besitzt im allgemeinen eine Dicke von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,5 bis 2 mm, wenn sie mit der physiologischen Salzlösung vollständig gequollen ist. Das Gel ist bei der Handhabung selbst dann fest genug, wenn es relativ dünn, z.B. weniger als 2 oder 1 mm dick ist. Die Packung kann mit einem Schlitz, einem Aufreißband oder -Faden oder anderen Vorrichtungen zur Erleichterung des Öffnens ausgerüstet sein.
• Der Wundverband wird vorzugsweise in einem gequollenen Zustand gehalten, vorzugsweise im Zustand der vollständigen Quellung, während er in Kontakt mit der Wunde verbleibt. Es ist daher manchmal erforderlich, über dem Wundverband eine Abdeckung anzubringen, die feucht gehalten wird. Diese dient auch dazu, den Wundverband in der richtigen Position zu halten. Die Durchsichtigkeit der Wundverbände erlaubt es, den Heilungsvorgang ohne Entfernen des Wundverbandes zu beobachten, wobei die Wundauflage als Schutz gegen Kontakt von Mikroben mit der Wunde dient und gleichzeitig das Austrocknen der Wunde verhindert, während das Diffundieren von Sauerstoff 2,5 zu der Wunde ermöglicht wird. Man nimmt an, daß unter diesen Bedingungen eine optimale Wundheilung erfolgt. Das Gel haftet nicht an den Wunden und kann daher während oder nach dem Heilen leicht entfernt werden, ohne daß das darunterliegende Gewebe beeinträchtigt wird.
• Die erfindungsgemäßen Wundverbände sind den bekannten Wundverbänden vorzuziehen, insbesondere jenen nach DE-A-2725261. Die Verwendung von vollständig synthetischen Monomeren ermöglicht eine genauere Produktpräzision als dies bei Polymeren mit natürlichen Substanzen möglich ist. Darüberhinaus wäre es unmöglich, die Polymermischungen entsprechend DE-A- 2725261 zu dampfsterilisieren, da im Falle eines Proteins als natürliche Substanz dieses bei den Temperaturen, die man bei der Dampfsterilisation erreicht, denaturiert würde; im Falle eines Kohlehydrates als natürliche Substanz würde diese hydrolysiert und sogar während der Sterilisation löslich gemacht werden. Weiterhin sind diese natürlichen Produkte nicht gut definiert und können stark variieren, was das Herstellungsverfahren schwieriger macht und zu Abweichungen der Eigenschaften des Polymerproduktes führt. Dieses ist, insbesondere bei klinischem Gebrauch, höchst unzweckmäßig. Die Gele nach DE-A-272526l, die natürliche Substanzen enthalten, können auf der Wunde auch durch vorhandene Enzyme beim Gebrauch zersetzt werden und würden dann als eine gute Grundlage für baktierelles Wachstum fungieren, was unvorteilhaft ist. Die Gele der vorliegenden Erfindung weisen derartige Probleme nicht auf.
• Es folgen erfindungsgemäße Beispiele.
Beispiel 1
• 97,5 Teile HEMA (die 200 TpM Hydrochinon-monomethylether HQME enthalten), 1 Teil HEA (der 200 TpM HQME enthält) und 0,75 Teile Methacrylsäure (MAA) mit 0,5 Teilen eines vernetzenden Monomers, das Ethylenglykol-dimethacrylat (EGDMA) umfaßt, wurden vermischt. 0,25 Teile eines Härtungsmittels (Darocur 1172) wurden zu der Polymerisationsmischung zugegeben, die dann auf eine flache Oberfläche zu einer Dicke von 0,5 mm gegossen wurde. Die Mischung wurde durch Bestrahlen mit UV mit einer Wellenlänge von 365 nm mit einer Intensität von 200mW/cm² für eine Dauer von 60 Minuten gehärtet.
• Nach der Polymerisation wurde das Polyrner von der Oberfläche entfernt und gewaschen, und zwar durch Eintauchen in Wasser mit einer Leitfähigkeit von 750 Mikrosiemens/cm² für etwa 12 Stunden, gefolgt vom Eintauchen in Wasser mit einer Leitfähigkeit von 1550 Microsiemens/cm² für einen weiteren Zeitraum von etwa 12 Stunden. Das Polyiner wurde dann mehrere Stunden in eine 0,9% Natriumchloridlösung mit redestilliertem Wasser als Zusatzwasser getaucht. Stücke der Gelfolie wurden dann in einen Polypropylenfolienbehälter verpackt, der überschüssige imprägnierende Natriumchloridlösung enthielt. Die Taschen wurden hitzeversiegelt und dann in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 121ºC für einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten sterilisiert. Das mit diesem Verfahren hergestellte Polymer war in der Lage, Salzlösung zu absorbieren, um ein Gel mit 70 Gew.-% Imprägnierflüssigkeit zu bilden.
• Das gequollene Gel kann durch direkte Applikation auf eine Wunde verwendet werden.
• Um zu untersuchen, ob der Wundverband als ein Träger zur Verabreichung von Wachstumshormonen an eine Wunde verwendet werden kann, um dabei die Wundheilung zu stimulieren, wurde das Wachstum von Gefäßen, die in Kontakt mit den epidermischen Wachstumsfaktor-enthaltenden Wundauflagen standen, untersucht.
• 10 Stücke von 10 x 10 mm Gelfolie wurden in eine Lösung getaucht, die epidermischen Wachstumsfaktor in Phosphat-gepufferter Salzlösung (pH-Wert 7,2) in einer Konzentration von 1 ug/5 ml Puffer enthielt. Einen Tag später wurde die Gelfolie, auf subkutane Stellen am Rücken nackter Mäuse aufgebracht. Fünf Tage nach der Transplantation wurden die Mäuse getötet und die Menge der gewachsenen Zellen im Verhältnis zu dem Bindegewebe unter dem Gelverband in einem Stereomikroskop bestimmt. Stücke des Gelverbandes, die in physiologische Salzlösung getaucht worden waren, dienten als Vergleich.
• In allen zehn untersuchten Fällen wurde Gefäßwachstum in Verbindung mit dem Gelverband festgestellt, der EGF enthielt.
• Das Wachstum wurde unter dem Gelverband beobachtet, was die Abgabe von der Oberfläche des Verbandes und von den Schnitträndern wahrscheinlich macht. Kein Zellwachstum und keine Gewebereaktion wurde in Verbindung mit den Vergleichsstücken festgestellt. Histologische Proben zeigten multiple Gefäße unter dem Gelverband, der in den epidermischen Wachstumsfaktor getaucht worden war, jedoch keine histologischen Reaktionen, weder Gefäßwachstum noch Entzündungsreaktionen, in dem Vergleichsgewebe.
• Der Gelverband selbst scheint daher keine nachteiligen physiologischen Auswirkungen bei Wundkontakt zu haben und fungiert als ein geeignetes Verabreichungssystem für therapeutisch aktive Substanzen an eine Wunde, in diesem Falle für die Verabreichung von EGF, um die Geschwindigkeit der Wundheilung zu fördern.
Beispiel 2
• 30 Teile HEMA (die 200 TpM HQME enthielten), 68 Teile HEA (die 200 TpM HQME enthielten), 0,5 Teile EGDMA, 0,5 Teile MAA und 0,5 Teile Darocur 1173 wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie nach Beispiel 1 polymerisiert. Das Polymer war fähig, Salzlösung zu absorbieren, um ein Gel mit 65 Gew.-% Imprägnierflüssigkeit zu bilden.

Claims (13)

1. Sterile, dicht verschlossene, flexible Packung, die einen transparenten, folienförmigen Wundverband enthält, der ein vollständig synthetisches, hydrophiles, wasserunlösliches, vernetztes Polymer umfaßt, gequollen mit einer wässrigen Flüssigkeit, wobei das Polymer 0,9 Gew.- % Salzlösung absorbieren kann, um ein Gel zu bilden, das mindestens 50 Gew.-% Salzlösung enthält.

2. Packung nach Anspruch 1, wobei das Polymer aus einem ethylenisch ungesättigten Monomer gebildet wird.

3. Packung nach Anspruch 2, wobei das Polymer aus einem Acrylmonomer, vorzugsweise aus Monomeren, die 50 bis 100% Hydroxyalkyl(meth)alcrylat umfassen, worin die Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und 50 bis 0% Co-Monomer gebildet wird.

4. Packung nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Polymer durch die Einbringung eines di- oder poly-funktionellen, ethylenisch ungesättigten Monomers in die Polymerisationsmischung vernetzt wird.

5. Packung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Imprägnierflüssigkeit eine physiologische Kochsalzlösung, die gegebenenfalls andere Bestandteile enthält, umfaßt.

6. Packung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Imprägnierflüssigkeit mindestens eine gelöste, therapeutisch aktive Substanz enthält.

7. Packung nach Anspruch 6, wobei die therapeutisch aktive Substanz ein Hormon ist, das die Wundheilung beschleunigt.

8. Packung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Packung aus einer Kunststoff- oder Metallfolie gebildet wird.

9. Verfahren zur Herstellung einer Packung, die einen Wundverband enthält, wobei ein vollständig synthetisches, hydrophiles, wasserunlösliches Polymer, das 0,9% Salzlösung absorbieren kann, um ein Gel zu bilden, das mindestens 50 Gew.-% Salzlösung umfaßt,und das mit einer wässrigen Flüssigkeit geguollen ist, in eine flexible Packung eingeführt, die Packung dicht verschlossen und die verschlossene Packung durch Erhitzen sterilisiert wird, während externer Druck auf die Packung einwirkt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin der externe Druck ein Gasdruck ist, und wobei die Steriiisation durch Erhitzen in einem Autoclaven erfolgt, vorzugsweise einem solchen, wo Temperatur und Druck innerhalb der Kammer unabhängig voneinander geregelt werden können.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, worin das Polymer durch Polymerisieren von Monomeren, wie sie in einem der Ansprüche 2 bis 4 definiert wurden, gebildet wird, gegebenenfalls unter Mitverwendung eines Wasser ersetzenden Verdünnungsmittels und/oder Wasser, und worin das erhaltene Polymer nachfolgend gewaschen wird, um wasserlösliche Komponenten mit geringem Molekulargewicht zu entfernen, vorzugsweise indem das Polymer in verschiedenen Schritten in Wasser von verschiedenem Leitvermögen durchtränkt wird, bevor das Verpacken und Sterilisieren erfolgt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin eine therapeutisch aktive Substanz in die Imprägnierungsflüssigkeit eingebracht wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die therapeutisch aktive Substanz in die Imprägnierungsflüssigkeit nach der Sterilisation und vor dem Aufbringen des Verbandes auf eine Wunde eingebracht wird.