DE3852873T2 - Imidazol-Derivat. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Imidazol-Derivate und insbesondere neue Imidazol-Derivate mit antimikrobiellen Wirkungen gegen grampositive Bakterien, Pilze und dergleichen.
- Eine Anzahl von Imidazol-Derivaten mit antimikrobiellen Wirkungen ist herkömmlicherweise bekannt. Ihre antimikrobiellen Wirkungen, insbesondere fungiziden Wirkungen, sind nicht notwendigerweise zufriedenstellend. Eine Entwicklung von Verbindungen mit effizienteren Wirkungen ist deshalb erforderlich.
- In Hinblick auf diese Situation haben die gegenwärtigen Erfinder ausgedehnte Untersuchungen zur Synthese verschiedener Imidazol-Derivate und zum Nachweis ihrer pharmakologischen Wirkungen unternommen. Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden, daß neue, durch die folgende Formel (I) dargestellte Verbindungen starke antimikrobielle Wirkungen, insbesondere gegen grampositive Bakterien und Pilze, zeigten. Dieser Befund hat zur Entwicklung und zur Vervollständigung dieser Erfindung geführt.
- Demgemäß ist es ein Gegenstand dieser Erfindung, ein Imidazol- Derivat bereitzustellen, das durch die Formel (I) dargestellt wird: K
- in der R&sub1; eine Alkylgruppe darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die einen aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkanoylgruppe und einer Cyanogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder eine Aralkylgruppe darstellt, in der die Aryleinheit durch ein aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkanoylgruppe und einer Cyanogruppe ausgewähltes Mitglied substituiert sein kann, vorausgesetzt, daß R&sub1; und R&sub2; nicht beide gleichzeitig Methylgruppen sind; oder ein Säureaddukt desselben.
- Beispiele für Alkylgruppen, die durch R&sub1; in Formel (I) dargestellt sind, sind lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit einem C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Kohlenstoffatomgehalt. Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- und Cyclopropylgruppen.
- Alkylgruppen für R&sub2; der Formel (I) umschließen z.B. lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit einem C&sub1;&submin;&sub1;&sub6; - Kohlenstoffatomgehalt. Als Beispiele für Aralkylgruppen für R&sub2; der Formel (I) werden Phenylalkylgruppen und Naphthylalkylgruppen gegeben. Die substituierten Gruppen für die Alkylgruppe sind aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkanoylgruppe, einer Cyanogruppe ausgewählt. Wenn R&sub2; eine Aralkylgruppe darstellt, können die substituierten Gruppen für die Arylgruppe des Aralkyteils ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkanoylgruppe, eine Cyanogruppe sein.
- Unter den Verbindungen der Formel (I) können diejenigen, die ein Wasserstoffatom für R&sub2; aufweisen, d.h. Verbindung (Ia), gemäß der folgenden Reaktionsformel hergestellt werden, d.h. durch Umsetzen eines 1-(2-Hydroxyphenacyl)imidazols (II) und eines Grignard-Reagens (III). Verbindungen der Formel (I), in denen das R&sub2; eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, die einen Substituenten aufweisen kann, d.h. Verbindung (Ib), können durch Umsetzen einer Verbindung (Ia) mit einem Alkylierungs- oder Aralkylierungsreagens (IV) gemäß der folgenden Reaktionsformel hergestellt werden:
- in der R&sub1; die vorstehend definierte Bedeutung aufweist, X&sub1; und X&sub2; Halogenatome darstellen und R&sub2;, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, die einen Substituenten aufweisen kann.
- Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung (Ia) wird unter Verwendung von 1 bis 5 Mol Verbindung (III) für 1 Mol Verbindung (II) in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. Ether, Tetrahydrofuran oder dergleichen. Die Reaktion wird 1 bis einige Stunden bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion werden die Überschußmenge der Verbindung (III) und in der Reaktion erzeugtes Additionssalz unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid oder dergleichen zersetzt. Die Mischung wird mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder dergleichen, extrahiert, und nach Verdampfung des Lösungsmittels kann eine reine Verbindung (Ia) durch Kieselgelchromatographie oder dergleichen erhalten werden.
- Die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (Ib) kann 1 Stunde bis 50 Stunden unter Verwendung von 1 bis 2 Mol Verbindung (IV) pro ein Mol Verbindung (Ia) in Gegenwart eines Alkalis von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Lösungsmittel, die verwendet werden können, umschließen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Ethanol, Methanol, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen. Als Beispiele für Alkali, das in der Reaktion verwendet werden kann, werden Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Wasser eingebracht, und diese Mischung wird mit einem Lösungsmittel wie z.B. Ether oder dergleichen extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels kann reine Verbindung (Ib) durch Kieselgelchromatographie oder dergleichen erhalten werden.
- Die Verbindung der Formel (I) dieser Erfindung kann durch irgendein herkömmliches Verfahren in ein Säureaddukt überführt werden. Als Beispiele für solche Säureaddukte werden diejenigen von pharmazeutisch oder medizinisch erlaubten Säuren angegeben, die anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; und organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure und dergleichen, umfassen.
- Im folgenden werden experimentelle Beispiele gegeben, um die Wirksamkeit der Erfindung weiter zu veranschaulichen. Diese Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben und sollen dieselbe nicht begrenzen.
- Antimikrobielle Wirkungen gewisser repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung, die auf die oben beschriebene Weise erhalten wurden, wurden untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, in der die Verbindungsnummern denen entsprechen, die in den Beispielen gegeben werden, die hierin beschrieben werden. Tabelle 1 Untersuchter Mikroorganismus Untersuchte Verbindung MIC(ug/ml) Verbindung 8 Verbindung 59 Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus FDA 209P Staphylococcus aureus Terajima Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Sarcina lutea ATCC 9341 Streptococcus faecalis IFO 12964 Micrococcus lysodeikticus IFO Candida albicans NHL 4019 Candida albicans Yu-1200 Saccharomyces cerevisiae ATCC 9763 Saccharomyces ruxii 6507 Aspergillus niger ATCC 9642 Penicillium chrysogenum ATCC 6010 Trichophyton mentagrophytes QM 248 Trichophyton mentagrophytes IFO 5812 Trichophyton tonsurans IFO 5928 Trichophyton rubrum NHL J Microsporum gypseum IFO 8231 Microsporum audounii IFO 6074 Microsporum cookei IFO 8303 Epidermophyton floccosum IFO 9045 Aspergillus oryzae IMF 4014 Cladosporium tulvum IAM 5006 Fusarium moniliforme IAM 5062 Helminthosporium sesamum IAM 5012 Pyricularia oryzae IAM 5016 Debaryomyces kloeckeri IFO 0015 Gibberella fujikuroi IAM 8046
- Die wie vollständig oben beschrieben hergestellte Verbindung (I) weist starke antimikrobielle Wirkungen besonders gegen diejenigen Pilze, die zu den Gattungen Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermorphyton und dergleichen gehören, sowie gegen grampositive Bakterien auf und ist folglich als antimikrobielles Mittel nützlich.
- Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen ersichtlich, die zur Erläuterung der Erfindung gegeben werden und dieselbe nicht begrenzen sollen.
- Zu einer Tetrahydrofuran-Lösung eines Grignard-Reagens, das aus 73 mg Magnesium und 369 mg n-Propylbromid hergestellt wurde, wurden tropfenweise 202 mg 1-(2-Hydroxyphenacyl)imidazol (II) unter eisgekühlten Bedingungen unter Rühren gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden refluxiert. Nach Kühlung mit Eis wurde eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu der Mischung gegeben, um die Überschußmenge des Grignard-Reagens und bei der Reaktion erzeugte Additionssalze zu zersetzen. Eine Extraktion mit Chloroform wurde mit dieser Mischung durchgeführt, und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der auf diese Weise erhaltene Extrakt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluens: Chloroform) gereinigt, so daß 70 mg der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 29% hergestellt wurden.
- 34 mg 1-[2-Hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)pentyl]imidazol (Verbindung 18) wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, und 33 mg Ethyliodid und 10 mg Natriumhydroxid wurden zu dieser Lösung gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde, nachdem sie in Eiswasser eingebracht worden war, einer Extraktion mit Ether unterworfen. Die Etherschicht wurde dann mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der auf diese Weise erhaltene Extrakt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluens: Methylenchlorid) gereinigt, so daß 22 mg der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 58% hergestellt wurden.
- Es wurden Reaktionen auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1 und 2 durchgeführt, um die Verbindungen, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, zu synthetisieren. Die in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt. Tabelle 2 Verbindung Nr. Aussehen Weiße Kristalle Ölige Substanz Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Weiße Kristalle Ölige Substanz Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Ölige Substanz Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Ölige Substanz Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Ölige Substanz Weiße Kristalle Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Ölige Substanz Weiße Kristalle Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Ölige Substanz Weiße Kristalle Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Weiße Kristalle Ölige Substanz Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Ölige Substanz Weiße Kristalle Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Aussehen Weiße Kristalle
Claims (2)
1. Imidazol-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel
(I):
in der R&sub1; eine Alkylgruppe darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe, die einen aus einem Halogenatom, einer
Niederalkoxygruppe, einer Niederalkanoylgruppe und einer
Cyanogruppe ausgewählten Substituenten aufweisen kann, oder
eine Aralkylgruppe darstellt, in der die Aryleinheit durch ein
aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer
Niederalkoxygruppe, einer Niederalkanoylgruppe und einer
Cyanogruppe ausgewähltes Mitglied substituiert sein kann,
vorausgesetzt, daß R&sub1; und R&sub2; nicht beide gleichzeitig
Methylgruppen sind; oder ein Säureaddukt desselben.
2. Verfahren zur Herstellung eines Imidazol-Derivats nach
Anspruch 1 oder eines Säureaddukts desselben, dadurch
gekennzeichnet, daß zum Herstellen einer Verbindung (Ia) ein
1-(2-Hydroxyphenacyl)imidazol (II) und ein Grignard-Reagens
(III) eine bis einige Stunden bei einer Temperatur zwischen 0ºC
und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung gemäß der folgenden
Reaktionsformel in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht
werden:
und zur Herstellung einer Verbindung (Ib) die Verbindung (Ia)
mit einem Alkylierungs- oder Aralkylierungsreagens (IV) gemäß
der folgenden Reaktionsformel:
in der-R&sub1; die vorstehend definierte Bedeutung aufweist, X&sub1; und
X&sub2; Halogenatome darstellen und R&sub2;, eine Alkyl- oder
Aralkylgruppe darstellt, die einen wie in Anspruch 1
definierten Substituenten aufweisen kann, eine Stunde bis
fünfzig Stunden in Gegenwart eines Alkalis von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zur Reaktion
gebracht wird.
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