DE3843238C1 - - Google Patents

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DE3843238C1
DE3843238C1 DE3843238A DE3843238A DE3843238C1 DE 3843238 C1 DE3843238 C1 DE 3843238C1 DE 3843238 A DE3843238 A DE 3843238A DE 3843238 A DE3843238 A DE 3843238A DE 3843238 C1 DE3843238 C1 DE 3843238C1
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acid
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Thomas Dr. Hille
Hans-Rainer Dr. 5450 Neuwied De Hoffmann
Hans-Joachim Dipl.-Biol. Dr. Huber
Axel Dr. 8000 Muenchen De Knoch
Gerhard Dr. 8011 Baldham De Schneider
Fritz Dr. 8000 Muenchen De Stanislaus
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Astellas Deutschland GmbH
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Klinge Pharma GmbH and Co
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System, das Physostigmin als wirksamen Bestandteil enthält und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Die Applikation von Physostigmin zur Behandlung der Alzheimer Krankheit ist in der Literatur beschrieben, wobei die Wirksamkeit der Substanz von verschiedenen Autoren unterschiedlich beurteilt wird. Da das Alkaloid einen hohen first pass effect besitzt - die Bioverfügbarkeit des Physostigmins nach oraler Gabe liegt bei 5% - müssen die abweichenden Ergebnisse auf Varianten der Applikation zurückgeführt werden.
In der DE-OS 35 28 979 wird eine Zusammensetzung beschrieben, die neben Physostigmin eine Carbonsäure mittlerer Kettenlänge ent­ hält; diese Zusammensetzung kann auf einer Bandage, Einlage oder Kompresse getragen werden, die mittels Verband aufgebracht wird. Diese Applikationsart stellt an sich kein therapeutisches System dar, weshalb vorgesehen ist, die Bandage, Kompresse oder Einlage mit einer Reservoir-Innenschicht, einer undurchlässigen Schutz­ sperrfolie oder einem undurchlässigen Schutzfilm zu versehen und zwischen Reservoir und der Haut eine nicht näher beschriebene Diffusionssteuermembran anzubringen. Weder die Diffusionssteuer­ membran, noch die Schutzfolien sind näher beschrieben. Die Carbon­ säuren werden ausdrücklich als ein wirksames Transportvehikel für die Verabreichung des Arzneimittels durch die Haut bezeichnet, das sonst nicht durch die Hautbarriere hindurchtreten könnte. Diese Aussage ist jedoch wissenschhaftlich nicht haltbar.
In der DE-PS 36 06 892 wird eine retardierte Applikation von Phy­ sostigmin und anderen Wirkstoffen beschrieben, die transdermal er­ folgen kann. Eine spezielle Formulierung wird nicht offenbart, vielmehr wird auf eine bereits beschriebene Formulierung (US-PS 39 21 363) verwiesen.
Neben den nur vagen Ausführungen der transdermalen therapeuti­ schen Systeme wird in keiner der beiden vorstehend erwähnten Offenlegungsschriften auf die Instabilität von Physostigmin ein­ gegangen, die schon früh erkannt wurde (Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1888), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem 18, 379 (1897); Herzig J., Lieb, H., ebenda 39, 285 (1918); Solvay, A. A., J. chem. Soc. (London) 101, 978 (1912); Instabilität aufgrund einer raschen Zersetzung setzt dem Einsatz des Physostigmins in der Pharmazie enge Grenzen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von Physo­ stigmin oder eins seiner pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines transdermalen therapeutischen Systems, das Physostig­ min oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz über einen Zeitraum von 24 Stunden kontrolliert abgibt und gewährleistet, daß das Physostigmin sich während der Lagerung des vorgefertigten transdermalen therapeutischen Systems nicht merklich zersetzt.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt dadurch, daß Physostigmin minde­ stens 25%ig in einem Lösemittel bzw. Lösemittelgemisch gelöst wird, das physiologisch vertretbar sein muß, da damit zu rechnen ist, daß nicht nur Physostigmin, sondern auch das Lösungsmittel durch die Matrix migriert. Diese Lösung kann mittels eines Druck­ verfahrens, wie z. B. in der DE-OS 36 29 304 beschrieben, auf ein vorher auf eine mit einer wirkstoffundurchlässigen, gegebenenfalls wieder ablösbaren Schutzschicht versehenen Matrix aufgebrachten textilen Flächengebilde aufgedruckt werden. Anschließend werden das bedruckte textile Flächengebilde und die Matrix mit einer vor­ gefertigten ebenfalls wirkstoffundurchlässigen Deckschicht abge­ deckt. Mit einem geeigneten Stanzwerkzeug, dessen Fläche rund und deutlich größer ist als die des Vlieses, wird zentrisch ausgestanzt. Anschließend wird der wirkstofffreie Kleberand abgegittert.
Dieses Verfahren ist im Prinzip bekannt und in der DE-OS 36 29 304 beschrieben. Jedoch dient der obengenannten Offenlegungs­ schrift Nicotinbase als Beispielsubstanz; da Nicotinbase bei Raumtemperatur flüssig ist, konnte das Verfahren nicht einfach adaptiert werden. Vielmehr mußte Physostigminbase hochprozentig, d. h. mindestens 25%ig in Lösung gebracht werden, da die Einzel­ dosierung von pulverförmigen Bestandteilen zwar in der Technolo­ gie der festen Arzneiformen gängig ist, in der Technologie der halbfesten Arzneiformen aber gänzlich unbekannt ist, da sich diese Frage bislang nicht stellte. Gleichzeitig muß das Lösemittel noch drei wichtigen Anforderungen genügen:
  • - Es darf das höchst instabile Physostigmin nicht zersetzen.
  • - Es muß physiologisch unbedenklich sein.
  • - Es muß ermöglichen, daß das Physostigmin zwar während der Fertigung des Systems ausgesprochen gut, während der Lagerung aber nur wenig löslich ist.
Carbonsäure, die mehr als zehn Kohlenstoffatome besitzen, erfüllen die genannten Forderungen. Beim Mischen von Physostigmin mit diesen Verbindungen kommt es sowohl zur Solubilisierung als auch zur Salzbildung. Grundsätzlich sind solche Zubereitungen bei Raumtemperatur aber flüssig.
Die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Matrix wird dadurch verringert (wodurch eine ausreichende Freisetzung erzielt wird), daß in die Matrix ein hoher Anteil eines basischen Polymers, beispielsweise ein Copolymerisat mit kationischem Charakter auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und anderen neutra­ len Methacrylsäureestern, eingearbeitet wird. Dadurch kommt es nach Aufbringen der Matrix zwischen der Carbonsäure und dem basi­ schen Polymer zu einer Säure-Base-Reaktion, wodurch die Löslich­ keit des Wirkstoffes deutlich verringert wird. Anhand der Frei­ setzungen der Rezepturbeispiele kann gezeigt werden, daß die Frei­ setzungsrate mit zunehmendem Anteil von basischem Polymer in der Matrix ansteigt.
Nachfolgend soll der schematische Aufbau des Systems erläutert werden.
Die Deckschicht (4) kann aus flexiblem oder nichtflexiblem Mate­ rial bestehen und ein oder mehrschichtig ausgestaltet sein. Sub­ stanzen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind polymere Substanzen, wie beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polyamid. Als weitere Materialien können auch Metallfolien, wie Aluminiumfolie, allein oder mit einem poly­ meren Substrat beschichtet (im letzteren Falle (5)), angewandt werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer physikali­ schen Beschaffenheit durch das Textilmaterial nicht hindurch­ treten können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Deckschicht (4) ein Verbundstoff, der dem Laminat Festigkeit verleiht und als Barriere gegen den Verlust von Laminatbestand­ teilen dient. Daneben sind auch mit Aluminium bedampfte Folien oder Verbundstoffe geeignet.
An die Deckschicht schließt sich die Matrix (1) an. Während der vierzehntägigen Lagerung tritt Physostigmin aus dem Wirkstoff­ depot (2) in die Matrix (1) über und sättigt diese, so daß die Matrix zur Reservoirschicht wird. Die Matrix besitzt die Eigen­ schaft, den Zusammenhalt des Systems zu gewährleisten. Sie besteht aus einem Grundpolymer und gegebenenfalls den üblichen Zusätzen. Die Auswahl des Grundpolymers richtet sich nach den chemischen und physikalischen Eigenschaften des Physostigmins. Beispielhafte Polymere sind Kautschuk, kautschukähnliche, syn­ thetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsäureester und deren Copolymere. Grundsätzlich kommen alle Polymere in Frage, die bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden, phy­ siologisch unbedenklich sind und Physostigmin nicht zersetzen. Besonders bevorzugt sind solche, die aus Blockcopolymeren auf Ba­ sis von Styrol und 1,3-Dienen, Polyisobtuylenen oder Polymeren aus Acrylat- und/oder Methacrylat bestehen. Von den Blockcopoly­ meren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen werden ganz besonders lineare Styrol-Isopren-Blockcopolymere eingesetzt.
Als Polymere auf Acrylat-Basis werden Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure mit bzw. ohne Titanchelatester bevorzugt. Als Methacrylate werden Copolymere auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylate und neutralen Methacrylsäure­ estern bevorzugt. Als Ester von hydriertem Kolophonium werden vorzugsweise insbesondere dessen Methyl- und Glycerinester ver­ wendet.
Die Art der möglichen Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer und dem Wirkstoff ab: Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in Weichmacher, Klebrigmacher, Stabilisatoren, Trägerstoffe, diffusions- und penetrationsregulierende Zusätze oder Füllstoffe. Die hierfür in Frage kommenden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt. Die Reservoirschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit, daß ein dauernder Kontakt zur Haut sichergestellt ist.
Beispiele für geeignete Weichmacher sind Diester von Dicarbon­ säuren, z. B. Di-n-butyladipat sowie Triglyceride, insbesondere mittelkettige Triglyceride der Capryl/Caprinsäure des Kokosöls zu nennen.
Zwischen der Matrix (1) und der Deckschicht (4) ruht das Wirk­ stoffdepot (2). Es besteht aus einem textilen Flächengebilde und der Physostigmin-Lösung. Das textile Flächengebilde kann eine Ronde aus einem Vlies-Stoff (Fasergemisch Zellwolle/Baumwolle 50 : 50 mit einem Flächengewicht von 40 g/m² bzw. 80 g/m²) mit einem Durchmesser von 20-50 mm sein. Andere Textilien und andere Durchmesser sind möglich.
Als Verbindung mit mindestens einer sauren Gruppe werden höhere Fettsäuren bevorzugt, da das Ausmaß möglicher Hautreizungen, hervorgerufen durch migrierende Säuren, abhängig ist von der Kettenlänge der Säuren. Beispiele für geeignete Säuren sind Ölsäure, Isostearinsäure, Undecensäure und Versaticsäure.
Die ablösbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Deckschicht (4) benutzt werden, vorausgesetzt, daß sie ablös­ bar gemacht werden, wie z. B. durch eine Siliconbehandlung. Ande­ re ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ä. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in the­ rapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschichtformate ein überstehendes Ende auf­ weisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
Im folgenden soll die Fertigung erläutert werden:
Zunächst wird die Matrix (1) hergestellt, deren Zusmmensetzung bei den einzelnen Rezepturbeispielen angegeben ist. Nach Entfernen einer Abdeckfolie wird ein rundes Vlies aufgelegt dessen Fläche 13,72 cm² beträgt. Als Vlies wird ein Vliesstoff-Fasergemisch Zellwolle/Baumwolle 70 : 30, Flächengewicht 40 g/m² benutzt. Anschließend schneidet man aus der mit dem Vlies belegten Matrix eine Fläche von 56 cm² rechteckig aus. Vlies und Matrix sind in Fig. 1 und Fig. 2 dargestellt. Mit einer geeigneten Vorrichung, z. B. einer Tropfpipette, wird Physostigmin, 25%ig in Ölsäure oder 35%ig in Undecensäure gelöst, auf das Vlies aufgebracht. Die genauen Mengen sind in den einzelnen Rezepturbeispielen angegeben.
Nach dem Auftragen werden Wirkstoffdepot (2) und Matrix (1) mit einer Deckschicht (4) abgedeckt. Die Deckschicht ist ein Klebstrich, der aus einem Multiacrylcopolymer besteht, der auf eine Polyester-Folie 15 µm aufgestrichen wurde. Nach Entfernen des Lösemittels beträgt das Flächengewicht 30 g/m². Nach dem Abdecken wird eine runde Fläche von 21,23 cm² ausgestanzt, so daß das wirkstofflösunggetränkte Vlies in der Mitte ruht (Fig. 3 und 4). Anschließend werden die Ränder abgegittert und das transdermale therapeutische System 14 Tage lang bei 40°C gelagert.
Die Entstehung des erfindungsgemäßen Systems ist in den Abbil­ dungen Fig. 1-4 dargestellt. Fig. 1 zeigt in Aussicht das Vlies (2), das auf die Matrix (1) aufgelegt wurde. Nach dem Auflegen des Vlieses (2) auf die Matrix (1) wird die flüssige Wirkstoffzubereitung aufgebracht, wodurch das Wirkstoffdepot (2) entsteht. Anschließend wird die Deckschicht (4) über Matrix (1) und über Wirkstoffdepot (2) kaschiert. Dann wird ausgestanzt. Die Ränder werden durch Abgittern entfernt. Die Fig. 2 und 3 zeigen schematisch in Aufsicht (Fig. 2) und im Querschnitt (Fig. 3), wie das Wirkstoffdepot (2) nach dem Abgittern auf der Matrix (1) und der Endabdeckung (3) ruht.
Vollständig ist das System in Fig. 4 im Querschnitt dargestellt. In den Fig. 1-4 bedeuten:
1 Matrix
2 Wirkstoffdepot bzw. Vlies
3 Schutzschicht
4 Deckschicht
5 Metallfolie
Rezepturbeispiele Beispiel I
Fertigen der Matrix: 10,91 kg einer 40%igen Lösung eines selbst­ vernetzendes Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinyl­ acetat und Acrylsäure mit Titanchelatester, Lösungsmittelgemisch: Ethylacetat, Ethanol, Heptan, Methanol 64 : 25 : 9 : 2 und 2,4 kg einer 50%igen Lösung eines kationischen Copolymerisats auf Basis von Dimethyl­ aminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern in Ethyl­ acetat, werden mit 360 g Triglyceriden der Capryl/Caprinsäuren unter Rühren bei Raumtemperatur ge­ mischt. Mit einer geeigneten Rakel streicht man auf eine alubedampfte Polyester-Folie auf und deckt mit einer LDPE-Folie ab. Das Flächengewicht soll zwischen 260,0 g und 275 g/m² liegen.
Zusammensetzung von Matrix 1:
selbstvernetzendes Acrylatcopolymer ACP₁|74%
Methacrylatcopolymer MCP 20%
Triglyceride der Capryl/Caprinsäuren (Tri 6) 6%
100%
Die LDPE-Folie wird abgezogen und das Vlies wird aufgelegt. Auf das Vlies wird eine Mischung von 12 mg Physostigmin und 36 mg Ölsäure mit einer Tropfpipette aufgetragen.
Alle weiteren Beispiele und Beispiel I sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. Die in vitro-Freisetzung wurde in einem Schüttelwasserbad bei 37°C bestimmt. Das Akzeptormedium waren 100 ml physiologische Kochsalz-Lösung, die nach 2, 4 und 8 Stunden komplett ausgewechselt wurden. Die Konzentrationen wurden nach 2, 4, 8 und 24 Stunden per UV-Spektroskopie bestimmt.
Die in den Tabellen aufgeführten Freisetzungswerte sind jeweils die Summen der gemessenen Konzentrationen.
Die Tabelle 1 zeigt den Aufbau und die in vitro-Freisetzung der Beispiele I-IV. Bei diesen Beispielen wurde jeweils die gleiche Matrix benutzt, die Auftragsmenge aber variiert; aufgetragen wurde Physostigmin, 25%ig in Ölsäure gelöst.
Tabelle 1
Man erkennt, daß mit erhöhtem Physostigmin-Anteil nicht nur die absolute, sondern auch die relative Freisetzung ansteigt.
Bei den Beispielen IV-XXIII wurden jeweils 20 mg Physostigmin - in 60 mg Ölsäure gelöst - zudosiert. Variiert wurden die pro­ zentualen Zusammensetzungen der Matrices und die Flächengewichte (FG). Die Angaben zu den Matrices sind in der Tabelle 2 wiederge­ geben.
In den Tabellen bedeuten die Abkürzungen:
ACP₁
selbstvernetzendes Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure mit Titanchelatester als Vernetzer,
ACP₂: nicht selbstvernetzendes Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure,
MCP: Copolymerisat auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern,
TriG: Triglyceride der Capryl/Caprinsäuren,
K.E: Ester der Harzsäure Kollophonium mit Glycerin.
Tabelle 2
Tabellarische Zusammensetzung der Matrices und in vitro-Freisetzung
Bei den Beispielen XXIV-XXXI wurden jeweils 20 mg Physostigmin - mit 37 mg Undecensäure vermischt - zudosiert. Variiert wurden die prozentualen Zusammensetzungen der Matrices und die Flächen­ gewichte; die Angaben zu den Matrices sind in der Tabelle 3 wie­ dergegeben.
Tabelle 3
Die Fig. 5 und 6 zeigen das in vitro-Freisetzungsverhalten des Beispiels XXX, das wahllos herausgegriffen wurde. Da die freige­ setzte Menge gegen die Wurzel der Zeit aufgetragen - wie bei fast allen Beispielen - eine Gerade ergibt, kann gezeigt werden, daß Systeme entwickelt wurden, die matrixgesteuert den Wirkstoff kon­ trolliert abgeben, da die Forderungen des Modells von Higuchi eindeutig erfüllt werden.
Es zeigt sich, daß die Freisetzung vom molaren Verhältnis der Carbonsäuren zum basischen Polymer bestimmt werden. Es kann gezeigt werden, daß die Freisetzung um so höher ist, je weniger Säure und je mehr basischer Polymer eingearbeitet wurde. Die Freisetzung ist um so höher, je weniger undissoziierte Säure nach der Lagerung im System vorhanden ist; da in molaren Mengen weniger Undecensäure verwendet wurde als Ölsäure, ist auch ver­ ständlich, warum bei gleicher Matrix die Undecensäuremuster mehr Physostigmin freisetzen als die Ölsäuremuster. Durch die Abstu­ fungen des Weichmachers kann demonstriert werden, daß der Weich­ macher keinen Einfluß auf die in vitro-Freisetzung hat.

Claims (16)

1. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut aus einer wirkstoffundurchlässigen Deckschicht, einer haftklebenden Reservoirschicht und gege­ benenfalls einer wieder ablösbaren Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht 10-90 Gew.-% Poly­ mermaterial, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen, Poly­ isobutylenen, Polymeren auf Acrylat- und/oder Methacry­ latbasis und Estern hydrierten Kolophoniums, 0-30 Gew.-% Weichmacher auf Basis von Kohlenwasserstoffen und/oder Estern enthält und daß das Wirkstoffdepot unmittelbar nach der Fertigung 15-85 Gew.-% einer 0,1-70 gew.-%igen Physo­ stigmin-Lösung enthält.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial selbstver­ netzendes Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure und Titanchelatester enthält.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial nicht selbst­ vernetzendes Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure enthält.
4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial als Polymer auf Basis von Methacrylaten ein Copolymer auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäure­ estern enthält.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial als Ester des hydrierten Kolophoniums dessen Methylester enthält.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial als Ester des hydrierten Kolophoniums dessen Glycerinester enthält.
7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch1, da­ durch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht als Weich­ macher Dioctylcyclohexan enthält.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht als Weich­ macher Di-n-butyladipat enthält.
9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht als Weich­ macher Triglyceride enthält.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht als Weich­ macher Isopropylmyristat enthält.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das Lösemittel der Physostigmin- Lösung im Wirkstoffdepot eine Verbindung mit mindestens einer sauren Gruppe ist.
12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit mindestens einer sauren Gruppe eine Carbonsäure ist.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, da­ durch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Ölsäure oder Undecensäure umfaßt.
14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure ein Gemisch aus Octadecansäuren umfaßt.
15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Versatic­ säuren umfaßt.
16. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Physostigmin oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz in Lösung auf ein texti­ les Flächenmaterial, das auf einer vorgefertigten selbst­ klebenden, gegebenenfalls mit einer ablösbaren Schutz­ schicht versehenen Matrix ruht, aufgebracht wird, wonach Matrix und Wirkstoffdepot mit einer Deckschicht versehen werden.
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