DE3836676A1 - Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3836676A1 DE3836676A1 DE3836676A DE3836676A DE3836676A1 DE 3836676 A1 DE3836676 A1 DE 3836676A1 DE 3836676 A DE3836676 A DE 3836676A DE 3836676 A DE3836676 A DE 3836676A DE 3836676 A1 DE3836676 A1 DE 3836676A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- aryl
- compound
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims description 3
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- -1 aromatic heterocyclic radicals Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 108010082683 kemptide Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WIGDGIGALMYEBW-LLINQDLYSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIGDGIGALMYEBW-LLINQDLYSA-N 0.000 description 1
- WIGDGIGALMYEBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[2-[[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoylamino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIGDGIGALMYEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- UCXIIXXDVMCTNQ-MAUKXSAKSA-N [(3S,4R)-4-(3-acetyl-4,6-dimethoxy-2-thiophen-2-yloxyphenyl)-1-methylpiperidin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1C1=C(C(=C(C=C1OC)OC)C(C)=O)OC=1SC=CC1)C UCXIIXXDVMCTNQ-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-
Derivate und diese enthaltende Arzneimittel.
Benzopyranderivate sind bereits aus der europäischen
Patentschrift mit der Nr. 01 37 193 und der deutschen
Offenlegungsschrift 36 12 337 bekannt. In letzterer werden
Verbindungen der Formel a) offenbart,
in der die Substituenten R¹ bis R⁵ und m sowie n die
genannten Bedeutungen haben; die Verbindungen haben eine
entzündungshemmende analgetische und immunmodulierende
Wirkung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte
4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate Onkogen-kodierte Kinasen
inhibieren und sich somit zur Bekämpfung von
Tumorerkrankungen eignen.
Die Expression von Onkogenen in einer Säuretierzelle
geht mit dem Übergang vom normalen zum transformierten
Zelltypus, welcher dann zu einer Krebszelle wird, einher.
Die Transformation wurde durch Infektion einer Zelle mit
einem Retrovirus hervorgerufen. Ein gut bekanntes Beispiel
war die Infektion von Hühnern mit Rous-Sarkom-Virus, welche
anschließend Krebs entwickelten. Das entsprechende Onkogen,
das für die bösartige Transformation verantwortlich war,
wurde mit "SRC"-(Sarcoma) Gen bezeichnet (J. S. Brugge,
R. L. Erikson; Nature 269, 346-348 (1977)). Viele bis dato
bekannte Onkogene sind durch die Expression eines Proteins
mit Kinaseaktivität gekennzeichnet. Die Enzyme katalysieren
die Übertragung der endständigen Phosphatgruppe des ATP
auf eine Aminosäure. Im Gegensatz zu vielen anderen
Proteinkinasen, die die Phosphatgruppe auf einen Seryl-
oder Threonylrest übertragen, phosphorylieren die meisten
Onkogen-kodierten Kinasen einen Tyrosylrest der
Proteinkette. Abgesehen davon ist es bekannt, daß Produkte
von Onkogenen, nämlich die des v-mos-, v-mil- und v-raf-
Onkogens, Serin/Threonin-spezifische Proteinkinaseaktivität
besitzen. (K. Mölling et al., Nature (London) 312, 558-561
(1984); B. Singh et al., Journal of Virology 60, 1149-1152
(1986)).
Tyrosinkinaseaktivität wird auch in
Wachstumsfaktorrezeptoren exprimiert; neue Erkenntnisse
zeigen nun, daß das Wachstum vieler Tumoren von der
Gegenwart von Wachstumsfaktoren abhängt, wie Epidermal
Growth Factor (EGF), Transforming Growth Factor α (TGFα) oder
Platelet Derived Growth Factor (POGF) (A. S. Goustin,
G. D. Shipley, H. L. Moses, Cancer Research 46, 1015-1029
(1986)). Im Anschluß an die Bindung des Wachstumsfaktors
an seinen Rezeptor wird die Tyrosinkinase, welche eine
Eigenkomponente des Wachstumsfaktorrezeptors ist, stimuliert.
Von einem Inhibitor der Tyrosinkinase und vielleicht der
Serin/Threoninkinase könnte deshalb die Inhibierung von
Tumorwachstum und Tumorausbreitung erwartet werden, und
er könnte in der Tumortherapie eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Verwendung
von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten der Formel I zur
Inhibition von Onkogen-kodierten Kinasen und
Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinasen und zur Bekämpfung
von Tumorerkrankungen. Die Formel I lautet,
in der
R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- C₁-C₄-alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Aryl, polycyclische Ringe einbegriffen, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder COO-C₁-C₄-Alkylgruppe, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Nitro, Amino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder ein Halogen, Hydroxy, Alkoxy, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -CHO, -CH₂OH oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, substituiertes C₁-C₄-Alkyl, Hydroxyl, Carboxyl, C₁-C₄-Alkyl, Nitro, Amino, eine C₁-C₄- Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe oder Halogen, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl
R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- C₁-C₄-alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Aryl, polycyclische Ringe einbegriffen, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder COO-C₁-C₄-Alkylgruppe, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Nitro, Amino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder ein Halogen, Hydroxy, Alkoxy, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -CHO, -CH₂OH oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, substituiertes C₁-C₄-Alkyl, Hydroxyl, Carboxyl, C₁-C₄-Alkyl, Nitro, Amino, eine C₁-C₄- Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe oder Halogen, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl
wobei
R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl und Aryl steht, bedeutet;
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino oder eine C₁-C₄-Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino oder eine C₁-C₄-Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe,
wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht,
bedeutet;
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆- Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, Alkylamino-, C₁-C₄-Alkanoyl oder Aroyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiertes oder mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, bedeutet;
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
und deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆- Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, Alkylamino-, C₁-C₄-Alkanoyl oder Aroyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiertes oder mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, bedeutet;
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
und deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben zwei asymmetrische
Zentren, eines an der Verbindungsstelle des Stickstoff-heterocyclischen
Ringes mit dem Benzopyranteil (C-4′),
das andere beim durch R₄ substituierten Kohlenstoffatom
(C-3′), wodurch zwei optische Isomerenpaare möglich sind.
Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen
beeinhaltet alle möglichen Stereoisomere und deren
Mischungen. Ganz besonders beeinhaltet sie die racemischen
Formen und die isolierten optischen Isomeren mit der
angegebenen Aktivität. Die zwei Racemate können durch
physikalische Methoden, wie z. B. fraktionierte Kristallisation,
getrennt werden. Die einzelnen optischen Isomere können von
den Racematen durch Standardmethoden, wie z. B. Salzbildung
mit einer optisch aktiven Säure und anschließende
Kristallisation, erhalten werden.
Geeignete Alkylgruppen für R₁ bis R₅ sind z. B. geradkettige
oder verzweigte Radikale mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu
5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppen.
Geeignete substituierte Alkylgruppen für R₁ bis R₅ sind
z. B. Halogenalkyl, wie Trifluormethyl, Hydroxyalkyl, wie
Hydroxyäthyl, oder Carboxyalkyl, wie Carboxyäthyl.
Geeignete Beispiele für eine Cycloalkylgruppe als R₁ und R₅
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Cyclopropylmethyl ist ein
Beispiel für Cycloalkylalkyl.
Ein Beispiel für eine Aralkylgruppe als R₁ und R₅ ist eine
Phenylalkylgruppe, in der die Phenylgruppe unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach durch Substituenten wie
Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro oder eine
Trifluormethylgruppe, Aminogruppe und substituierte
Aminogruppe substituiert ist.
Ein Beispiel für eine Arylgruppe als R₁ und R₅ ist eine
Phenylgruppe, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach
durch Substituenten wie Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy,
Hydroxy, Carboxy, Nitro oder Trifluormethyl, Amino, C₁-C₄-
Alkylamino, Di-C₁-C₄-alkylamino, aromatische Heterocyclen
wie Pyridylgruppen und polycyclische aromatische Reste wie
Naphthylgruppen substituiert ist.
Ein geeignetes Beispiel für eine Alkylaminogruppe als R₁
und R₅ ist (CH₂) n -NR₆R₇, wobei n 1 bis 3 ist und R₆ und
R₇ Alkyl sind und dieselbe Bedeutung haben wie oben für
Alkyl R₁ bis R₅ angegeben; außerdem können R₆ und R₇
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
ein heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren
Heteroatomen sein. Geeignete Beispiele für heterocyclische
Ringe, die von R₆ und R₇, gemeinsam mit dem Stickstoff,
an den sie gebunden sind, gebildet werden, sind Piperidin,
Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin oder Imidazol, die
unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen
durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Aryl oder eine Hydroxyl-
oder Aminogruppe substituiert sein können.
Geeignete Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren
sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat,
Acetat, Oxalat, Tartat, Citrat, Maleat oder Fumarat.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel Ia
in der
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl, Naphthyl, Aryl, substituiertes Aryl oder einen C₃-C₉-Heterocyclus bedeutet;
R₂ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet;
R₅ C₁-C₃-Alkyl oder C₃-C₅-Cycloalkyl, oder C₃-C₅-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet
oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl, Naphthyl, Aryl, substituiertes Aryl oder einen C₃-C₉-Heterocyclus bedeutet;
R₂ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet;
R₅ C₁-C₃-Alkyl oder C₃-C₅-Cycloalkyl, oder C₃-C₅-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet
oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von
Verbindungen der Formel Ia gemäß Anspruch 2, die dadurch
gekennzeichnet sind, daß R¹ Phenyl, Thienyl, Pyridyl,
Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Methylphenyl, Aminophenyl,
Bromphenyl, Hydroxyphenyl oder Naphthyl bedeutet,
R₂ Wasserstoff bedeutet, und
R₅ Methyl bedeutet oder deren pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalzen.
Weiterhin gehören zum Erfindungsgegenstand die neuen
Verbindungen der Formel Ib
in der mindestens einer der Substituenten eine der
folgenden Bedeutungen hat, während die jeweils weiteren
Substituenten eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen
haben können;
R₁ bedeutet C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆- Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, polycyclische Ringe, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl;
R₁ bedeutet C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆- Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, polycyclische Ringe, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl;
R₂ bedeutet Aryl, Hydroxy, Alkoxy, COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl,
-CHO, -CH₂OH oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl;
R₃ bedeutet Carboxyl, eine Halogen-, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄- Alkyl,
R₃ bedeutet Carboxyl, eine Halogen-, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄- Alkyl,
wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl,
Cycloalkyl und Aryl steht;
R₄ bedeutet
R₄ bedeutet
wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl,
Cycloalkyl oder Aryl steht;
R₅ bedeutet Aroyl, wobei die Arylgruppe mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, und
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
R₅ bedeutet Aroyl, wobei die Arylgruppe mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, und
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, bzw. Verbindungen,
die sich für die erfindungsgemäße Verwendung besonders
eignen, sind z. B.:
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-thienyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl)
piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on,
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(+)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl)- piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-5-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(+)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2,5-dichlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy- 1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy- 1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-methylphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-methylphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-aminophenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-bromphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-naphthyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid und
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-8-[4-(3-hydroxy- 1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on.
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(+)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl)- piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-5-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(+)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2,5-dichlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy- 1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy- 1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-methylphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-methylphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-aminophenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-bromphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid,
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-naphthyl)-8-[4-(3-hydroxy-1- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid und
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-8-[4-(3-hydroxy- 1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on.
Weitere erfindungsgemäße 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate bzw.
Verbindungen, die sich besonders für die erfindungsgemäße
Verwendung eignen, sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und
2 mit zugehörigen physikalischen Daten aufgeführt. Die
Tabelle 1 bezieht sich auf die Formel Ic
und die Tabelle 2 bezieht sich auf die Formel Id
Die Herstellung einiger der erfindungsgemäß verwendbaren
Verbindungen, sowie die Herstellung der notwendigen
Ausgangsstoffe sind in der deutschen Offenlegungsschrift
36 12 337 auf die an dieser Stelle Bezug genommen wird,
ausführlich beschrieben. Ein Verfahren zur Herstellung der
neuen Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 4 ist
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Das
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel II
worin R₄ Hydroxy oder Acetoxy und R₃, R₅, n und m die
genannten Bedeutungen haben, z. B. mit einem Alkalimetall und
dem Alkylester einer Säure der Formel R₁-COOAlkyl, wobei
R₁ die zur Formel I genannten Bedeutungen hat, umsetzt
zu einem Diketon der Formel III
und die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer
Mineralsäure zyklisiert zu einer Verbindung der Formel Ib,
worin R₁, R₃, R₅, m und n die angegebenen Bedeutungen
haben, R₄ die Hydroxy- oder Acetoxygruppe und R₂
der Formel Ib, worin R₅ CH₃ bedeutet, nach Schutz der
Hydroxylgruppen mit Bromcyan umsetzt und die erhaltene
Verbindung sauer oder alkalisch umgesetzt wird zu einer
Verbindung der Formel Ib, worin R₅ Wasserstoff bedeutet,
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel Ib, worin
R₅ Wasserstoff bedeutet, mit geeigneten elektrophilen
Reagenzien wie Halogeniden, Säurechloriden, Tosylaten
oder Enonen zu Verbindungen der Formel Ib umsetzt, worin
R₅ unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C-Alkyl,
Aryl-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl-
C₁-C₄-alkyl bedeutet,
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel Ib, worin R₂
Wasserstoff bedeutet, mit einem sekundären Aminhydrochlorid
und Paraformaldehyd umsetzt zu einer Verbindung der
Formel Ib, worin R₂ Dialkylaminomethyl bedeutet, oder
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel Ib, worin R₂
Wasserstoff bedeutet, nitriert zu einer Verbindung der
Formel Ib, worin R₂-NO₂ bedeutet, und gegebenenfalls eine
Verbindung der Formel Ib, worin R₂-NO₂ darstellt, hydriert
zu einer Verbindung der Formel Ib, worin R₂ die Aminogruppe
darstellt.
Die Bedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind
die gleichen wie in der deutschen Offenlegungsschrift
36 12 337 beschrieben. Eine besonders bevorzugte Methode
zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen ist die
Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
in der R gleich -COCH₃ oder H ist,
mit einer Verbindung der Formel
R₁-COO X
in der X = Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise
Wasserstoff oder Chlor ist. Diese Veresterung findet
unter allgemein bekannten Bedingungen statt, wie z. B.
im Organikum, VEB, Deutscher Verlag der Wissenschaften,
15. Auflage, Berlin 1977, Kapitel D7 beschrieben.
Die so gebildeten Ester werden mit Basen, z. B.
Natriumhydrid, vorzugsweise in aprotischen Lösungsmitteln,
z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, in
einer Inertatmosphäre behandelt, wobei Diketone entstehen,
die üblicherweise nicht isoliert werden. Beim Rühren mit
einer Mineralsäure, z. B. HCl, cyclisieren die Ketone und
es entstehen Benzopyran-4-on-Derivate der Formel Ib. Das
Verfahren hat eine breite Anwendbarkeit und ist besonders
brauchbar für die Herstellung von Verbindungen wie
Formel Ib, wobei R₁ für Aryl- und Heteroarylgruppen steht.
Die beschriebene Umsetzung wird in den Beispielen näher
erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere inhibieren sie Onkogen-kodierte
Kinasen, wie Tyrosinkinase, Serin/Threoninkinase
und Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinase und es kann
deshalb erwartet werden, daß sie Wachstum und Ausbreitung
von Tumoren inhibieren und in der Tumortherapie angewendet
werden können.
Erfindungsgegenstand sind demzufolge auch Arzneimittel,
die durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung
der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens einem ihrer
pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
gekennzeichnet sind und die Verwendung einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit
einer Wirkung gegen Tumoren. Die Herstellung der
Arzneimittel erfolgt, indem man die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen
in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der genannten
Verbindungen werden durch die folgenden pharmakologischen
Tests belegt, welche mit erfindungsgemäßen Verbindungen und
ihrer Salze ausgeführt wurden; die erhaltenen Ergebnisse
sind in der Tabelle III angeführt.
Ausgangsmaterial für die Tyrosinkinase-Aktivität war die
Ratten-Tumorzellinie RR 1022 (ATCC CCL47), die in RPMI 1640-
Medium + 10% FCS kultiviert wurde. Diese Zellinie
ist mit RSV (Rous-Sarkom-Virus) transformiert und enthält
das Onkogenprodukt PP60v-src, welches Tyrosinkinase-
Aktivität besitzt.
Die Zellen wurden bis fast zur Konfluenz kultiviert, mit
PBS (Phosphate Buffered Saline) gewaschen, von der
Kulturflasche abgeschabt und zweimal wiederholt gewaschen
(0,85% NaCl) und zentrifugiert (200 × g).
Schließlich wurden 100 µm Puffer (10% Glyzerin, 25 mM
Tris-HCl pH 7,4, 10 mM KCl, 1 mM EDTA, 1% ®Triton X-100,
Tensid der Fa. Rohm & Haas, Philadelphia, USA, 2 mM PMSF
(Phenylmethyl sulfonyl fluorid), 100 Kallikrein
inaktivierende Einheiten Aprotinin/ml, 2 mM Dithiotreitol)
pro 1 × 10⁶ Zellen zugegeben, um die Zellen zu lysieren.
Nach 5′ bei 4°C wurde das Lysat 10′ bei 10 000 × g
zentrifugiert, und der Überstand wurde als Ausgangsmaterial
für Tyrosinkinase-Aktivität verwendet.
Die Tyrosinkinase-Aktivität des Lysats wurde mit
Poly (Glu, Tyr), 4 : 1, als Substrat gemessen. Der Inhibitor
wurde mit Zellysat, Substrat (2 mg/ml) und Mg2+ (10 mM) in
100 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N′-2-ethansulfonsäure),
pH 7,2, vorinkubiert und die Reaktion durch Zugabe von
γ-³²P ATP (40 µM) begonnen. Nach 15′ bei 30°C wurde das
Substrat mit 10% TCA (Trichloressigsäure) gefällt, auf
eine Millititer Filtration Plate (Millipore Corporation,
Mass., USA) filtriert, gewaschen und getrocknet. Der Einbau
von ³²P wurde mittels eines Flüssigkeitsszintillationszählers
ermittelt.
Die Substanzen wurden bei einer Maximalkonzentration von
45 µg/ml geprüft und schrittweise 1 : 10 verdünnt. IC₅₀
bezeichnete die Konzentration, bei der 50% der
Ausgangsenzymaktivität gehemmt wurde (s. Tab. III).
Die katalytische Untereinheit der cAMP-abhängigen
Proteinkinase (Sigma) wurde, wie von Sigma (Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO, USA) beschrieben, rekonstruiert. Die
Enzymaktivität wurde mit Kemptid (Sigma) (Leu-Arg-Arg-Ala-
Ser-Leu-Gly) als Substrat gemessen. Der Inhibitor
wurde mit Enzym, Substrat (190 µM), Mg2+ (5 mM),
0,25 mg/ml BSA und 3,75 mM Mercaptoäthanol in 50 mM MOPS
(4-Morpholinpropansulfonsäure) pH 6,9, vorinkubiert. Die
Reaktion wurde durch Zugabe von γ-³²P ATP (40 µM) begonnen.
Nach 15′ bei 30°C wurde ein aliquoter Teil auf
p81-Ionenaustauschpapier (2 × 2 cm; Whatman Paper Ltd.
Großbritannien) gegeben, in 75 mM H₃PO₄ getaucht,
gewaschen, getrocknet, und der Einbau von ³²P wurde mittels
eines Flüssigkeitsszintillationszählers ermittelt.
Ergebnisse sind als %-Hemmung der Ausgangsenzymaktivität
bei einer Inhibitorkonzentration von 45 µg/ml ausgedrückt
(s. Tab. III).
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne deren
Umfang einzuschränken.
Zu der Lösung von (±)-cis-3-Acetoxy-1-methyl-4-(3-acetyl-
4,6-dimethoxy-2-hydroxy)phenylpiperidin der Formel IV,
R = COCH₃, (3,0 g) in trockenem Pyridin (30 ml)
wurde 2-Thiophencarbonsäure (2,73 g) bei 0°C gegeben,
anschließend POCl₃ (2,2 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei
Zimmertemperatur zwei Stunden lang gerührt. Wasser (50 ml)
wurde langsam zu der Reaktionsmischung dazugegeben, und
später wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von
Natriumcarbonat alkalisch gemacht (pH 8). Die
Reaktionsmischung wurde mit Essigester extrahiert
(40 ml × 3). Die vereinigten organischen Extrakte wurde
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (4%
MeOH in CHCl₃), Ausbeute 2,7 g (±)-cis-3-Acetoxy-1-methyl-
4-(3-acetyl-4,6-dimethoxy-2-(2-thienyloxy)phenyl)piperidin;
Schmelzpunkt 153-154°C.
Schmelzpunkt 153-154°C.
Diese Verbindung wurde in trockenem Dioxan (50 ml)
aufgenommen, Natriumhydrid (5 Äquivalente) wurde zugegeben,
und die Mischung wurde vier Stunden lang bei 40°C gerührt.
MeOH (10 ml) wurde zugegeben, um überschüssiges
Natriumhydrid zu zerstören, und trockenes HCl-Gas wurde
eingeleitet, bis der pH der Lösung deutlich sauer war.
Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von eiskalter
Natriumcarbonat-Lösung aufgearbeitet, und das erhaltene
Festprodukt wurde durch Filtration abgetrennt. Die weitere
Reinigung wurde mittels Säulenchromatographie durchgeführt
(Silicagel, 2% MeOH, 1% NH₄OH in CHCl₃), und (+)-cis-5,7-
Dimethoxy-2-(2-thienyl)-8-[4-(3-acetoxy-1-methyl)-
piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on wurde erhalten;
Ausbeute 2,50 g, S. P. 207-208°C.
Ausbeute 2,50 g, S. P. 207-208°C.
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(phenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl)
piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(+)-cis-5,7-Dihydroxy-2-phenyl-8-[4-(3-hydroxy-1-methyl)
piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-pyridyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(-)-cis-5,7-Dihydroxy-5-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(+)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2,5-dichlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2,4-chlorphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-methylphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-methylphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-aminophenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(3-bromphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(2-naphthyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid.
(±)-cis-5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-8-[4-(3-hydroxy-1-
methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on.
Claims (8)
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
in der
R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- C₁-C₄-alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Aryl, polycyclische Ringe einbegriffen, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder COO-C₁-C₄-Alkylgruppe, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Nitro, Amino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder ein Halogen, Hydroxy, Alkoxy, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -CHO, -CH₂OH oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, substituiertes C₁-C₄-Alkyl, Hydroxyl, Carboxyl, C₁-C₄-Alkyl, Nitro, Amino, eine C₁-C₄- Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe oder Halogen, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl, wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl und Aryl steht, bedeutet;
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino oder eine C₁-C₄- Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, bedeutet;
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆- Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, Alkylamino-, C₁-C₄-Alkanoyl oder Aroyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiertes oder mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, bedeutet;
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen zur Inhibition von Onkogen-kodierten Kinasen und/oder Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinasen.
R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- C₁-C₄-alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Aryl, polycyclische Ringe einbegriffen, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder COO-C₁-C₄-Alkylgruppe, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Nitro, Amino, Di-C₁-C₄-alkylamino oder ein Halogen, Hydroxy, Alkoxy, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -CHO, -CH₂OH oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, substituiertes C₁-C₄-Alkyl, Hydroxyl, Carboxyl, C₁-C₄-Alkyl, Nitro, Amino, eine C₁-C₄- Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe oder Halogen, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl, wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl und Aryl steht, bedeutet;
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino oder eine C₁-C₄- Alkylamino- oder Di-C₁-C₄-alkylaminogruppe wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, bedeutet;
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆- Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, Alkylamino-, C₁-C₄-Alkanoyl oder Aroyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiertes oder mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, bedeutet;
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen zur Inhibition von Onkogen-kodierten Kinasen und/oder Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinasen.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der
Formel Ia
in der
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl, Naphthyl, Aryl, substituiertes Aryl oder einen C₃-C₉-Heterocyclus bedeutet;
R₂ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet und
R₅ C₁-C₃-Alkyl oder C₃-C₅-Cycloalkyl, oder C₃-C₅-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet,
oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl, Naphthyl, Aryl, substituiertes Aryl oder einen C₃-C₉-Heterocyclus bedeutet;
R₂ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet und
R₅ C₁-C₃-Alkyl oder C₃-C₅-Cycloalkyl, oder C₃-C₅-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet,
oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel Ia gemäß
Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Phenyl, Thienyl,
Pyridyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Methylphenyl,
Aminophenyl, Bromphenyl, Hydroxyphenyl oder Naphthyl bedeutet,
R² Wasserstoff bedeutet, und
R⁵ Methyl bedeutet oder deren pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalzen.
4. Verbindungen der Formel Ib
in der mindestens einer der Substituenten eine der
folgenden Bedeutungen hat, während die jeweils weiteren
Substituenten eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen
haben können;
R₁ bedeutet C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆- Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, polycyclische Ringe, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl;
R₂ bedeutet Aryl, Hydroxy, Alkoxy, COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, -CHO, -CH₂OH oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl;
R₃ bedeutet Carboxyl, eine Halogen-, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄- Alkyl, wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht;
R₃ bedeutet wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht;
R₅ bedeutet Aroyl, wobei die Arylgruppe mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, und
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
R₁ bedeutet C₃-C₆-Cycloalkyl, einen C₃-C₉-Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie N, S, O oder deren beliebige Kombinationen, C₃-C₆- Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, polycyclische Ringe, aromatische heterocyclische Reste, substituiertes Aryl, eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylaminogruppe oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl;
R₂ bedeutet Aryl, Hydroxy, Alkoxy, COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, -CHO, -CH₂OH oder -CH₂O-C₁-C₄-Alkyl;
R₃ bedeutet Carboxyl, eine Halogen-, -CHO, -CH₂OH, -CH₂O-C₁-C₄- Alkyl, wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht;
R₃ bedeutet wobei R für H, C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht;
R₅ bedeutet Aroyl, wobei die Arylgruppe mono- oder polysubstituiertes Phenyl ist, und
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel Ib gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel
worin R₄ Hydroxy oder Acetoxy und R₃, R₅, n und m die
genannten Bedeutungen haben, umsetzt zu einem Diketon
der Formel III
und die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer
Mineralsäure zyklisiert zu einer Verbindung der Formel Ib,
worin R₁, R₃, R₅, m und n die angegebenen Bedeutungen
haben, R₄ die Hydroxy- oder Acetoxygruppe und R₂
Wasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung
der Formel Ib, worin R₅ CH₃ bedeutet, nach Schutz der
Hydroxylgruppen mit Bromcyan umsetzt und die erhaltene
Verbindung sauer oder alkalisch umgesetzt wird zu einer
Verbindung der Formel Ib, worin R₅ Wasserstoff bedeutet,
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel Ib, worin
R₅ Wasserstoff bedeutet, mit geeigneten elektrophilen
Reagenzien wie Halogeniden, Säurechloriden, Tosylaten
oder Enonen zu Verbindungen der Formel Ib umsetzt, worin
R₅ unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
Aryl-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl-
C₁-C₄-alkyl bedeutet,
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel Ib, worin R₂
Wasserstoff bedeutet, mit einem sekundären Aminhydrochlorid
und Paraformaldehyd umsetzt zu einer Verbindung der
Formel Ib, worin R₂ Dialkylaminomethyl bedeutet, oder
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel Ib, worin R₂
Wasserstoff bedeutet, nitriert zu einer Verbindung der
Formel Ib, worin R₂-NO₂ bedeutet, und gegebenenfalls eine
Verbindung der Formel Ib, worin R₂-NO₂ darstellt, hydriert
zu einer Verbindung der Formel Ib, worin R₂ die Aminogruppe
darstellt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1
oder mindestens einem pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalz.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels mit einer Wirkung gegen
Tumoren.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels mit einer hemmenden Wirkung
auf Okogen-kodierte Kinasen und/oder
Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinasen.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3836676A DE3836676A1 (de) | 1988-10-28 | 1988-10-28 | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| CA000614537A CA1336715C (en) | 1988-10-28 | 1989-09-29 | 8-(4-piperidinyl)-4h-1-benzopyran-4-one derivatives and their use |
| AT89119710T ATE133170T1 (de) | 1988-10-28 | 1989-10-24 | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on- derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| DE58909573T DE58909573D1 (de) | 1988-10-28 | 1989-10-24 | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| EP89119710A EP0366061B1 (de) | 1988-10-28 | 1989-10-24 | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| ES89119710T ES2084593T3 (es) | 1988-10-28 | 1989-10-24 | La utilizacion de derivados de 4h-1-benzopiran-4-ona, nuevos derivados de 4h-1-benzopiran-4-ona y medicamentos que los contienen. |
| DK198905372A DK175228B1 (da) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | Anvendelse af 4H-1-benzopyran-4-on-derivater til fremstilling af et lægemiddel med en virkning mod tumorer |
| PT92145A PT92145B (pt) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | Processo para a preparacao de novos derivados de 4h-1-benzopirano-4-ona e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| KR1019890015509A KR100194505B1 (ko) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | 4h-1-벤조피란-4-온 유도체의 용도, 4h-1-벤조피란-4-온유도체 및 이를 함유하는 약제 |
| JP1278756A JP2879910B2 (ja) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体 |
| IE348189A IE69982B1 (en) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | Use of 4H-1-benzopyran-4-one derivatives 4H-1-benzopyran-4-one derivatives and medicines containing same |
| AU43841/89A AU628409B2 (en) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | The use of 4h-1-benzopyran-4-one derivatives, novel 4h-1- benzopyran-4-one derivatives, and pharmaceuticals containing them |
| US07/924,595 US5284856A (en) | 1988-10-28 | 1992-07-24 | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| GR960400124T GR3018739T3 (en) | 1988-10-28 | 1996-01-19 | Use of 4H-1-benzopyran-4-one derivatives, 4H-1-benzopyran-4-one derivatives and medicines containing same |
| CY202698A CY2026A (en) | 1988-10-28 | 1998-02-20 | Use of 4H-1-benzopyran-4-one derivatives 4H-1-benzopyran-4-one derivatives and medicines containing same |
| HK98105251A HK1006167A1 (en) | 1988-10-28 | 1998-06-12 | Use of 4h-1-benzopyran-4-one derivatives, 4h-1-benzopyran-4-one derivatives and medicines containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3836676A DE3836676A1 (de) | 1988-10-28 | 1988-10-28 | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3836676A1 true DE3836676A1 (de) | 1990-05-03 |
Family
ID=6366059
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3836676A Withdrawn DE3836676A1 (de) | 1988-10-28 | 1988-10-28 | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| DE58909573T Expired - Lifetime DE58909573D1 (de) | 1988-10-28 | 1989-10-24 | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE58909573T Expired - Lifetime DE58909573D1 (de) | 1988-10-28 | 1989-10-24 | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0366061B1 (de) |
| JP (1) | JP2879910B2 (de) |
| KR (1) | KR100194505B1 (de) |
| AT (1) | ATE133170T1 (de) |
| AU (1) | AU628409B2 (de) |
| CA (1) | CA1336715C (de) |
| CY (1) | CY2026A (de) |
| DE (2) | DE3836676A1 (de) |
| DK (1) | DK175228B1 (de) |
| ES (1) | ES2084593T3 (de) |
| GR (1) | GR3018739T3 (de) |
| HK (1) | HK1006167A1 (de) |
| IE (1) | IE69982B1 (de) |
| PT (1) | PT92145B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011159726A2 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-22 | The Scripps Research Institute | Reprogramming of cells to a new fate |
| WO2013113762A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for predicting the risk of having a cutaneous melanoma in a subject |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| EP0508347A1 (de) * | 1991-04-10 | 1992-10-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 5,7-Dihydroxy-2-Methyl-8-[4-(3-Hydroxy-1-(1-Propyl))Piperidinyl]-4H-1-Benzopyran-4-on, seine Herstellung und Verwendung |
| US5464871A (en) * | 1993-05-12 | 1995-11-07 | Octamer, Inc. | Aromatic nitro and nitroso compounds and their metabolites useful as anti-viral and anti-tumor agents |
| US5733920A (en) * | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
| EP0795334B1 (de) * | 1996-03-12 | 2006-02-01 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen |
| DE19802449A1 (de) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
| DE19959546A1 (de) * | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| US6576647B2 (en) | 2000-01-18 | 2003-06-10 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one |
| US6821990B2 (en) | 2000-01-18 | 2004-11-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8 [4R-(3S-hydroxy-1-M ethyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one |
| JP2003520798A (ja) * | 2000-01-18 | 2003-07-08 | アベンテイス・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | （−）−シス−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８［４ｒ−（３ｓ−ヒドロキシ−１−メチル）ピペリジニル］−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンのエタノール溶媒化合物 |
| FR2805538B1 (fr) * | 2000-02-29 | 2006-08-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
| KR100392468B1 (ko) * | 2000-09-18 | 2003-07-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체 |
| DE10113513A1 (de) * | 2001-03-20 | 2002-10-02 | Medinnova Ges Med Innovationen | Kombinationspräparat zur Prophylaxe und/oder Therapie von Nervenzell- und/oder Gliazellschäden durch ein neues Behandlungsverfahren |
| JP4448902B2 (ja) | 2001-06-08 | 2010-04-14 | 株式会社医薬分子設計研究所 | スルホンアミド誘導体 |
| DE60333094D1 (de) | 2002-04-17 | 2010-08-05 | Cytokinetics Inc | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren |
| TWI331034B (en) * | 2002-07-08 | 2010-10-01 | Piramal Life Sciences Ltd | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use |
| EP1539727B1 (de) | 2002-07-17 | 2009-02-18 | Cytokinetics, Inc. | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen |
| CN102438452B (zh) * | 2009-05-08 | 2015-02-25 | 乔治亚州大学研究基金会 | 包含cdk抑制剂的化合物和组合物以及用于癌症治疗的方法 |
| WO2012007327A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum | Wogonin for the prevention and therapy of cardiac hypertrophy |
| EP3611506B1 (de) | 2015-04-20 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Vorhersage der therapeutischen reaktion auf alvocidib durch mitochondriales profilieren |
| PL3298021T3 (pl) | 2015-05-18 | 2019-11-29 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
| JP2022511029A (ja) | 2018-12-04 | 2022-01-28 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形 |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| CN110028475B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-07-01 | 中国药科大学 | 基于苯并吡喃结构的新型cdk9抑制剂、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3329186A1 (de) * | 1983-08-12 | 1985-02-21 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Chromonalkaloid, verfahren zu seiner isolierung aus dysoxylum binectariferum, und seine verwendung als arzneimittel |
| IN164232B (de) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India |
-
1988
- 1988-10-28 DE DE3836676A patent/DE3836676A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614537A patent/CA1336715C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-24 ES ES89119710T patent/ES2084593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-24 DE DE58909573T patent/DE58909573D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-24 AT AT89119710T patent/ATE133170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-24 EP EP89119710A patent/EP0366061B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 JP JP1278756A patent/JP2879910B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 AU AU43841/89A patent/AU628409B2/en not_active Expired
- 1989-10-27 IE IE348189A patent/IE69982B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-27 DK DK198905372A patent/DK175228B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-10-27 KR KR1019890015509A patent/KR100194505B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 PT PT92145A patent/PT92145B/pt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-19 GR GR960400124T patent/GR3018739T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202698A patent/CY2026A/xx unknown
- 1998-06-12 HK HK98105251A patent/HK1006167A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011159726A2 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-22 | The Scripps Research Institute | Reprogramming of cells to a new fate |
| EP3399026A1 (de) | 2010-06-14 | 2018-11-07 | The Scripps Research Institute | Neuprogrammierung von zellen für ein neues zellschicksal |
| EP4438734A2 (de) | 2010-06-14 | 2024-10-02 | The Scripps Research Institute | Neuprogrammierung von zellen in ein neues fett |
| WO2013113762A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for predicting the risk of having a cutaneous melanoma in a subject |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02178225A (ja) | 1990-07-11 |
| AU628409B2 (en) | 1992-09-17 |
| AU4384189A (en) | 1990-05-03 |
| HK1006167A1 (en) | 1999-02-12 |
| PT92145B (pt) | 1995-06-30 |
| GR3018739T3 (en) | 1996-04-30 |
| IE893481L (en) | 1990-04-28 |
| DE58909573D1 (de) | 1996-02-29 |
| ATE133170T1 (de) | 1996-02-15 |
| KR900006325A (ko) | 1990-05-07 |
| DK537289D0 (da) | 1989-10-27 |
| EP0366061A1 (de) | 1990-05-02 |
| ES2084593T3 (es) | 1996-05-16 |
| EP0366061B1 (de) | 1996-01-17 |
| DK175228B1 (da) | 2004-07-19 |
| JP2879910B2 (ja) | 1999-04-05 |
| PT92145A (pt) | 1990-04-30 |
| DK537289A (da) | 1990-04-29 |
| KR100194505B1 (ko) | 1999-06-15 |
| IE69982B1 (en) | 1996-10-16 |
| CA1336715C (en) | 1995-08-15 |
| CY2026A (en) | 1998-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0366061B1 (de) | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US5284856A (en) | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives | |
| DE69634254T2 (de) | Verwendung von oxidosqualencyclasehemmer zur senkung des cholesterinblutspiegels | |
| DE60026509T2 (de) | Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren | |
| EP1040101B1 (de) | Substituierte 2-aryl-4-amino-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE60005504T2 (de) | Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren | |
| DE69010232T2 (de) | 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| DE60006823T2 (de) | Quinolin-derivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe | |
| DE69132961T2 (de) | Styrylsubstituierte heteroarylverbindungen, welche egf-rezeptor-tyrosinkinase inhibieren | |
| DE69006799T2 (de) | Spirocyclische antipsychotische Mittel. | |
| DE60203263T2 (de) | Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung | |
| HK1006167B (en) | Use of 4h-1-benzopyran-4-one derivatives, 4h-1-benzopyran-4-one derivatives and medicines containing same | |
| EP1131302B1 (de) | Substituierte 4-amino-2-aryl-cyclopenta [d]pyrimidine, ihre herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate | |
| WO2002096888A1 (de) | Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| DE60006099T2 (de) | Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren | |
| DE19519245A1 (de) | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE69533194T2 (de) | PYRAZOLO(3,4-g)CHINOXALINE ALS PDGF-REZEPTOR PROTEIN TYROSIN-KINASE INHIBITOREN | |
| DE4430639A1 (de) | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten | |
| DE69733427T2 (de) | Tetrahydrobezindol derivate | |
| DE60006936T2 (de) | Substituierte 4-amino-2-aryltetrahydrochinazoline, deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| DE69127976T2 (de) | Tropolonderivate und pharmazeutische zubereitungen davon zur vorbeugung und behandlung von ischämischen krankheiten | |
| DE69521037T2 (de) | Chinazolinylamino derivate mit alfa-antagonist wirkung | |
| DE102004047272A1 (de) | Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase | |
| DE69902851T2 (de) | Nitronderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP1202966B1 (de) | Piperidinalkohole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |